制备高纯度瑞格列奈的方法
【专利摘要】本发明涉及制备下式(I)所示的瑞格列奈的新的制备方法。本发明提供了一种更加经济的制备高纯度的式(I)所示的瑞格列奈的新方法，根据本发明方法得到的式(I)化合物的粗品纯度可达到99.5％，精制后得到单一杂质小于0.1％的高纯度的瑞格列奈。
【专利说明】制备高纯度瑞格列奈的方法
发明领域
[0001]本发明涉及一种制备高纯度的瑞格列奈的简便且经济的方法，根据本发明方法得到的瑞格列奈的粗品纯度可达到99.5%，精制后得到单一杂质小于0.1%的高纯度的瑞格列奈。
[0002]发明背景
[0003]糖尿病是一种由于体内胰岛素绝对或相对不足而导致的葡萄糖、蛋白质、脂质代谢紊乱的综合征。以血糖升高为基本特征，常伴有血脂、心血管、神经、皮肤及眼睛等多系统的慢性病变。目前，糖尿病已经成为全球性流行病。根据世界卫生组织(WHO)统计，糖尿病的发病率每年都以一定的幅度在递增。在我国，随着生活水平的提高，糖尿病发病率也在急剧上升。
[0004]瑞格列奈作为第一个上市的格列奈类药物，是甲基苯甲胺苯甲酸家族的一种新型口服降糖药物，能促进胰岛素分泌，与β -细胞的结合位点和磺脲类药物不同，具有吸收快、起效快、作用时间短的特点，可在2型糖尿病患者中模拟生理性胰岛素分泌，有效控制餐后高血糖，主要在肝中代谢，绝大部分由粪便排泄，有较高的蛋白结合率，不会在组织中蓄积，具较好的安全性，且与双胍类药物有协同作用。因此，在饮食治疗失效的2型糖尿病患者中，既可作为一线抗糖尿病药物单独应用，也可与其它降糖药联合应用增加疗效，有可能为2型糖尿病的治疗提供一种新的手段。瑞格列奈现已在80多个国家广泛使用。
[0005]糖尿病是常见慢性、进行性疾病，也是一种不可治愈性，需要终生治疗的疾病。其并发症为冠心病、脑血管病、肾病、失眠、下肢坏死等，是严重威胁人类健康的一种多发病。据报道，目前全世界糖尿病患者达1.3亿人，其中我国占2000多万人，且以每年75万新增患者的速度增加，仅次于美国， 居全球第二。早期合理用药，严格控制血糖接近于正常水平可减少和延缓并发症的发生，降低病死率和致残率。口服降糖药因其方便、快捷、无痛苦和持续长期使用，受到广大糖尿病患者的青睐。瑞格列奈是一种新型胰岛素促分泌类口服降糖药，其与胰岛β细胞的结合位点和磺脲类药物不同，具有吸收快、起效快、作用时间短的特点，可在2型糖尿病患者中模拟生理性胰岛素分泌，有效控制餐后高血糖，主要在肝中代谢，绝大部分由粪便排泄，有较高的蛋白结合率，不会在组织中蓄积，具较好的安全性，且与双胍类药物有协同作用。因此，在饮食治疗失效的2型糖尿病患者中，既可作为一线抗糖尿病药物单独应用，也可与其它降糖药联合应用增加疗效，有可能为2型糖尿病的治疗提供一种新的手段。
[0006]发明目的
[0007]本发明的目的是为了提供一种简单、稳定、经济的制备出高纯度的瑞格列奈产品的方法。
【发明内容】
[0008]木发明提供了一种简单、经济的制备出高纯度瑞格列奈产品的方法，通过该方法，能够制备并精制出纯度在99.5%以上，单一杂质在0.1 %以下的瑞格列奈终产物，反应路线如下所示:
[0009]
【权利要求】
1.一种制备高纯度的式(I)所示的瑞格列奈或其盐的方法，
2.如权利要求1所述的方法，其中所述的+代表钠离子、钾离子、锂离子、镁离子、钙离子、银尚子。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述的碱为无机碱。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化锶、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸锂、碳酸氢锂。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述的有机溶剂A为醇、醚、酮、烃及取代烃、甲酰胺、乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述的有机溶剂B为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲苯、苯、乙酸乙酯、醚。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述的有机溶剂C为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、丙酮、丁酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环。
【文档编号】C07D295/135GK103664828SQ201210335043
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年9月12日 优先权日:2012年9月12日
【发明者】张晟源 申请人:高瑞耀业(北京)科技有限公司, 高拓耀业(北京)科技有限公司