专利名称：：装有瑞拉格脲固体制剂和二甲双胍固体制剂的组合胶囊的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种口服硬胶囊，特别涉及一种胶囊内充填有瑞拉格脲固体制剂和二甲双胍固体制剂的组合胶囊。技术背景复方瑞拉格脲盐酸二甲双胍片是诺和诺德公司的产品，其商品名为PrandiMet，用于治疗2型糖尿病，包括瑞拉格脲/盐酸二甲双胍lmg/500mg和2mg/500mg两种规格。本品已被证明可降低不能采用美格利脲和(或)二甲双胍很好地控制高血糖的2型糖尿病成人患者的血糖。美国FDA批准PrandiMet上市是基于瑞拉格脲/盐酸二甲双胍lmg/500mg，2mg/500mg与相应剂量的瑞拉格脲和盐酸二甲双胍单一药物制剂合用呈相近的生物等效性数据，临床研究证明，PrandiMet可安全有效地降低血红蛋白Alc浓度，本品提供了两药在1片中方便服药的制剂，瑞拉格脲剌激餐后胰腺分泌胰岛素，从而降低餐后2小时血糖(PPG)，二甲双胍减少由肝产生的血糖量，从而降低空腹血糖(FPG)，改善人体对胰岛素的自然反应。上述剂型中二甲双胍和瑞拉格脲二种活性成分存在接触的可能。而且多种活性成分均在同一个最小制剂单位中。活性成分如果互相接触，存在以下的缺点1、由于多成分混合均匀度程度影响，各成分难于准确定量；2、产品检测时，由于相互干扰不易测定各成分含量，影响定性定量分析结果；3、长期保存时，由于各成分间可能发生化学配伍变化，容易产生副产物，降低效果或增加副作用，产品稳定性不够理想。由于上述缺陷存在，尽管含有瑞拉格脲现有复方剂型存在许多优点，但仍可能对产品质量和人类身体健康造成不良影响。虽然制药工业中可以通过GMP标准来严格控制药品的质量，但是找到简单易行的生产工艺来保证药品的质量仍然是药品研发的方向之一，也符合药品GMP的宗旨。
发明内容本发明提供一种装有二甲双胍固体制剂和瑞拉格脲固体制剂的组合胶囊，胶囊内的各种活性成分之间互不接触，从而得到稳定性更好、加工方便的组合胶囊。本发明的组合胶囊，由第一胶囊和第一胶囊内的固体制剂组成，第一胶囊包括的组合胶囊，其特征在于，所述的固体制剂为片剂或第二胶囊剂。优选的本发明的组合胶囊，其中片剂是包衣的。本发明的组合胶囊，其中片剂的包衣为不同颜色的，所述片剂均为形状相同的圆柱体。的组合胶囊，其特征在于，所述第一胶囊为0号或1号胶囊，并且第一胶囊的上囊体和下囊体均为无色的。本发明的组合胶囊，其中第一胶囊为0号或1号胶囊，为了第一胶囊的美观从而增加患者的依从性，第一胶囊的上囊体和下囊体均为无色的。为了适合机械化生产的和便于被识别，第一胶囊内的各种片剂或第二胶囊的形状相同但是颜色不同。特别是为了适应已经上市应用的胶囊填充机，所述的各种片剂的形状被制成圆柱3型的。比如韩国INNOTECHSYSTEMSLTD.公司的自动胶囊填充机(KF-S50)。同时也为了适应不同含量活性成分的片子，也可以选择其他型号的胶囊。上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有如下优点1.由于第一胶囊内的活性成分是彼此不相接触的，因此各成分间不会发生化学伍变和产生副产物，尤其是对于二甲双胍的酯键和N上有取代的酰胺键有很好的保护，使产品的稳定性提高。2.由于采用了圆柱型片子和不同颜色的设计，以及透明囊壳的应用，使得本发明的产品非常适合工业化生产，增强了患者的依从性。3.由于本发明采用的是活性成分分别制片，在药品的检验和质量控制上更加容易。附图1为本发明的实施例1的组合胶囊的立体图。其中，1、下胶囊体；2、上胶囊体；3、第一二甲双胍片；4、瑞拉格脲片；5、第二二甲双胍片。附图2为实施例1的组合胶囊的分解立体图。1、下胶囊体；2、上胶囊体；3、二甲双胍片；4、瑞拉格脲片；5、氨氯地平片。附图3为实施例1的组合胶囊的A-A剖视图。其中，1、下胶囊体；2、上胶囊体；3、第一二甲双胍片；4、瑞拉格脲片；5、第二二甲双胍片。附图4为本发明的实施例2的剖视图。其中，1、下胶囊体；2、上胶囊体；3、二甲双胍片；4、瑞拉格脲片。具体实施例方式下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述实施例1:参见附图1-3所示，一种囊内充填一个第一二甲双胍片、一个瑞拉格脲片和一个第二二甲双胍片的组合胶囊。第一胶囊规格为0号。第一胶囊壳体由下胶囊体l与上胶囊体2套装构成，装有上述3个不同颜色包衣的圆柱片，分别为第一二甲双胍片(含二甲双胍250mg)、瑞拉格脲(含瑞拉格脲lmg)和第二二甲双胍片(含二甲双胍250mg)。第一二甲双胍为黄色胃溶型薄膜衣、瑞拉格脲片为红的薄膜衣、第二二甲双胍为黑色胃溶型薄膜衣或均采用相同的颜色。实施例2:参见附图4所示，一种囊内充填一个二甲双胍片和一个瑞拉格脲片的组合胶囊。第一胶囊规格为0号。第一胶囊壳体由下胶囊体1与上胶囊体2套装构成，装有上述2个不同颜色包衣的圆柱片，分别为二甲双胍片(含二甲双胍250mg)、瑞拉格脲片(瑞拉格脲lmg)。瑞拉格脲片为黄色胃溶型薄膜衣、二甲双胍片为红的薄膜衣。下面结合试验例来说明本发明的组合胶囊的稳定性情况试验例1将实施例1、2所制得的组合胶囊分别进行高温试验(60°C)、高湿试验(RH75%)、光照试验(3000LX)进行10天试验，结果见表1-3:表1、高温试验<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>注表中含量均为标示含量表2、高湿试验<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>注表中含量均为标示含量表3、光照试验<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>注表中含量均为标示含量稳定性试验结果表明，本发明的实施例得到产品有关物质的产生量相对较少，含量没有降低。由于是分别测定，检测方法容易，不必考虑复方药物的之间的相互干扰。权利要求一种组合胶囊，由第一胶囊和第一胶囊内的固体制剂组成，第一胶囊包括上囊体和下囊体，其特征在于，所述第一胶囊内至少充填一个活性成分为二甲双胍的固体制剂，和至少充填一个活性成分为瑞拉格脲的固体制剂。2.如权利要求1所述的组合胶囊，其特征在于，所述第一胶囊内充填一个活性成分为二甲双胍的固体制剂，和一个瑞拉格脲为活性成分的固体制剂。3.如权利要求1所述的组合胶囊，其特征在于，所述第一胶囊内充填一个活性成分为二甲双胍的固体制剂，和一个瑞拉格脲为活性成分的固体制剂。4.如权利要求l-3所述的组合胶囊，其特征在于，所述的固体制剂为片剂或第二胶囊剂。5.如权利要求4所述的组合胶囊，其特征在于，所述片剂是包衣的。6.如权利要求4所述的组合胶囊，其特征在于，所述片剂的包衣为不同颜色的，所述片剂均为形状相同的圆柱体。7.如权利要求1所述的组合胶囊，其特征在于，所述第一胶囊为0号或1号胶囊，并且第一胶囊的上囊体和下囊体均为无色的。全文摘要本发明涉及一种胶囊内充填有瑞拉格脲固体制剂和二甲双胍固体制剂的组合胶囊。本发明的组合胶囊，由第一胶囊和第一胶囊内的固体制剂组成，第一胶囊包括上囊体和下囊体，其中第一胶囊内至少充填一个活性成分为瑞拉格脲的固体制剂，和至少充填一个活性成分为二甲双胍的固体制剂。与现有技术相比具有如下优点各成分间不会发生化学伍变和产生副产物，使产品的稳定性提高；本发明的产品非常适合工业化生产，患者的依从性也很好。文档编号A61K31/451GK101756937SQ20091030778公开日2010年6月30日申请日期2009年9月26日优先权日2009年9月26日发明者吴光彦申请人:吴光彦