专利名称：：装有氢氯噻嗪固体制剂和贝那普利固体制剂的组合胶囊的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种口服硬胶囊，特别涉及一种胶囊内充填有氢氯噻嗪固体制剂和贝那普利固体制剂的组合胶囊。技术背景血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和利尿剂是目前临床广泛应用的两类高血压药物。中国和欧洲高血压学会(ESH)/欧洲心脏病学会(ESC)高血压指南均推荐ACEI和利尿剂联合应用治疗高血压。大量循证医学证据表明，ACEI联合利尿剂的降压效果显著，具有全面的心肾保护作用，可显著改善患者预后。2008年，国际权威医学杂志《新英格兰医学杂志》发表了ACCOMPLISH研究(前瞻性、随机、双盲、多中心设计)结果。研究结果显示，接受贝那普利联合氢氯噻嗪治疗患者的血压控制率高达72.4%。迄今，在高血压领域的主要临床研究中，ACCOMPLISH研究的血压控制率最高。ACEI联合利尿剂治疗是符合中国国情的一项联合降压治疗策略。据卫生部2002年全国营养与健康状况调查结果显示，我国大部分为高盐饮食地区，在我国一般人群中，15%42%为盐敏感者，而28%_74%的高血压患者为盐敏感者。盐摄入量与收縮压升高幅度呈明显正相关，盐敏感性高血压患者存在胰岛素抵抗表现，耙器官损害出现较早。对于调节型盐敏感性高血压患者首选利尿剂；对于非调节型盐敏感高血压患者应首选RAAS抑制剂如ACEI。利尿剂可以减少血容量、促进钠排泄，从而起到降低血压的作用，但因此引起的肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)激活，可能会部分抵消利尿剂的降压作用。ACEI则抑制RAAS，从而与利尿剂产生协同的降血压作用。ACEI与利尿剂这两种经典降压药物的降压机制互补，作用于导致血压升高的不同环节，实现了高血压压力机制与容量机制的双重阻断，协同降压。联合肾素血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和利尿剂两类经典降压药物的最早由美国诺华公司以商品名为LotensinHCT上市了单片复方制剂贝那普利氢氯噻嗪片，后来印度南新公司也有同类产品上市。相似的治疗原理，也有采用贝那普利、氢氯噻嗪、氨氯地平三种成分在一起的治疗方案。上述剂型中贝那普利和氢氯噻嗪二种活性成分，以及贝那普利和氢氯噻嗪和氨氯地平三种活性成分存在接触的可能。而且多种活性成分均在同一个最小制剂单位中。活性成分如果互相接触，存在以下的缺点1、由于多成分混合均匀度程度影响，各成分难于准确定量；2、产品检测时，由于相互干扰不易测定各成分含量，影响定性定量分析结果；3、长期保存时，由于各成分间可能发生化学配伍变化，容易产生副产物，降低效果或增加副作用，产品稳定性不够理想。由于上述缺陷存在，尽管含有氢氯噻嗪现有复方剂型存在许多优点，但仍可能对产品质量和人类身体健康造成不良影响。在生产过程中，贝那普利化学结构中含有酯键和N上有取代的酰胺键，结构上不太稳定，制剂上应有保护措施。虽然制药工业中可以通过GMP标准来严格控制药品的质量，但是找到简单易行的生产工艺来保证药品的质量仍然是药品研发的方向之一，也符合药品GMP的宗旨。
发明内容本发明提供一种装有贝那普利固体制剂和氢氯噻嗪固体制剂的组合胶囊，胶囊内的各种活性成分之间互不接触，从而得到稳定性更好、加工方便的组合胶囊。本发明的组合胶囊，由第一胶囊和第一胶囊内的固体制剂组成，第一胶囊包括上囊体和下囊体，其中第一胶囊内至少充填一个活性成分为贝那普利的固体制剂，和至少充填一个活性成分为氢氯噻嗪的固体制剂。本发明的贝那普利也可被其他的ACE抑制剂代替，比如福辛普利、赖诺普利、培哚普利、雷米普利、群多普利。本发明的组合胶囊，第一胶囊内还充填有至少一个氨氯地平为活性成分的固体制剂。本发明的组合胶囊的优选的方案是，第一胶囊内充填一个活性成分为贝那普利的固体制剂，和一个氢氯噻嗪为活性成分的固体制剂，和一个氨氯地平为活性成分的固体制剂。本发明的组合胶囊，其中的固体制剂为片剂或第二胶囊剂。本发明的组合胶囊，其中片剂是包衣的。上述氨氯地平，也可以是其他钙离子拮抗剂。本发明的组合胶囊，其中第一胶囊为0号或1号胶囊，为了第一胶囊的美观从而增加患者的依从性，第一胶囊的上囊体和下囊体均为无色的。为了适合机械化生产的和便于被识别，第一胶囊内的各种片剂或第二胶囊的形状相同但是颜色不同。特别是为了适应已经上市应用的胶囊填充机，所述的各种片剂的形状被制成圆柱型的。比如韩国INN0TECHSYSTEMSLTD.公司的自动胶囊填充机(KF-S50)。同时也为了适应不同含量活性成分的片子，也可以选择其他型号的胶囊。上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有如下优点1.由于第一胶囊内的活性成分是彼此不相接触的，因此各成分间不会发生化学伍变和产生副产物，尤其是对于贝那普利的酯键和N上有取代的酰胺键有很好的保护，使产品的稳定性提高。2.由于采用了圆柱型片子和不同颜色的设计，以及透明囊壳的应用，使得本发明的产品非常适合工业化生产，增强了患者的依从性。3.由于本发明采用的是活性成分分别制片，在药品的检验和质量控制上更加容易。附图1为本发明的实施例1的组合胶囊的立体图。其中，1、下胶囊体；2、上胶囊体；3、贝那普利片；4、氢氯噻嗪片；5、氨氯地平片。附图2为实施例1的组合胶囊的分解立体图。1、下胶囊体；2、上胶囊体；3、贝那普利片；4、氢氯噻嗪片；5、氨氯地平片。附图3为实施例1的组合胶囊的A-A剖视图。其中，1、下胶囊体；2、上胶囊体；3、贝那普利片；4、氢氯噻嗪片；5、氨氯地平片。附图4为本发明的实施例2的剖视图。其中1、下胶囊体；2、上胶囊体；3、贝那普利片；4、氢氯噻嗪片。具体实施例方式下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述实施例1:参见附图1-3所示，一种囊内充填一个贝那普利片、一个氢氯噻嗪片和一个氨氯地平的组合胶囊。第一胶囊规格为0号。第一胶囊壳体由下胶囊体l与上胶囊体2套装构成，装有上述3个不同颜色包衣的圆柱片，分别为贝那普利片(含贝那普利10mg)、氢氯噻嗪(含氢氯噻嗪10mg)和氨氯地平片(含氨氯地平10mg)。贝那普利为黄色胃溶型薄膜衣、氢氯噻嗪片为红的薄膜衣、氨氯地平为黑色胃溶型薄膜衣或均采用相同的颜色。实施例2:参见附图4所示，一种囊内充填一个贝那普利片和一个氢氯噻嗪片的组合胶囊。第一胶囊规格为0号。第一胶囊壳体由下胶囊体1与上胶囊体2套装构成，装有上述2个不同颜色包衣的圆柱片，分别为贝那普利片(含贝那普利10mg)、氢氯噻嗪片(氢氯噻嗪12.5mg)。氢氯噻嗪片为黄色胃溶型薄膜衣、贝那普利片为红的薄膜衣。实施例3-5:所装片子的种类同实施例2，不同的是各个片子的活性成分含量<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>下面结合试验例来说明本发明的组合胶囊的稳定性情况试验例1将实施例1、2所制得的组合胶囊分别进行高温试验(60°C)、高湿试验(RH75%)、光照试验(3000LX)进行10天试验，结果见表1-3:表1、高温试验<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>注表中含量均为标示含量表3、光照试验<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注表中含量均为标示含量稳定性试验结果表明，本发明的实施例得到产品有关物质的产生量相对较少，含量没有降低。由于是分别测定，检测方法容易，不必考虑复方药物的之间的相互干扰。权利要求一种组合胶囊，由第一胶囊和第一胶囊内的固体制剂组成，第一胶囊包括上囊体和下囊体，其特征在于，所述第一胶囊内至少充填一个活性成分为贝那普利的固体制剂，和至少充填一个活性成分为氢氯噻嗪的固体制剂。2.如权利要求1所述的组合胶囊，其特征在于，所述第一胶囊内还充填有至少一个氨氯地平为活性成分的固体制剂。3.如权利要求2所述的组合胶囊，其特征在于，所述第一胶囊内充填一个活性成分为贝那普利的固体制剂，和一个氢氯噻嗪为活性成分的固体制剂，和一个氨氯地平为活性成分的固体制剂。4.如权利要求l-3所述的组合胶囊，其特征在于，所述的固体制剂为片剂或第二胶囊剂。5.如权利要求4所述的组合胶囊，其特征在于，所述片剂是包衣的。6.如权利要求4所述的组合胶囊，其特征在于，所述片剂的包衣为不同颜色的，所述片剂均为形状相同的圆柱体。7.如权利要求1所述的组合胶囊，其特征在于，所述第一胶囊为0号或1号胶囊，并且第一胶囊的上囊体和下囊体均为无色的。全文摘要装有氢氯噻嗪固体制剂和贝那普利固体制剂的组合胶囊本发明涉及一种胶囊内充填有氢氯噻嗪固体制剂和贝那普利固体制剂的组合胶囊。本发明的组合胶囊，由第一胶囊和第一胶囊内的固体制剂组成，第一胶囊包括上囊体和下囊体，其中第一胶囊内至少充填一个活性成分为氢氯噻嗪的固体制剂，和至少充填一个活性成分为贝那普利的固体制剂。与现有技术相比具有如下优点各成分间不会发生化学伍变和产生副产物，使产品的稳定性提高；本发明的产品非常适合工业化生产，患者的依从性也很好。文档编号A61K31/549GK101700238SQ20091030778公开日2010年5月5日申请日期2009年9月26日优先权日2009年9月26日发明者吴光彦申请人:吴光彦