专利名称：：治疗炎性疼痛的方法
技术领域：
：本发明涉及用于预防和/或治疗炎性疼痛和/或炎性疼痛的症状的抗CGRP抗体，且涉及使用抗CGRP抗体治疗和/或预防炎性疼痛和/或炎性疼痛的症状的方法。
背景技术：
：炎性过程是响应组织损伤或外来物质的存在而被激活的一系列复杂的生物化学和细胞事件，其导致肿胀和疼痛(Levine和Taiwo，1994，TextbookofPain,45-56)关节炎疼痛是最常见的炎性疼痛。类风湿性疾病是发达国家中最常见的慢性炎性病症之一并且类风湿性关节炎是失能(disability)的常见病因。类风湿性关节炎的确切病因还不清楚，但目前的假设表明，遗传和微生物因素都可能是重要的(Grerman&Jayson,1994,TextbookofPain，397-407)。据估计大概1600万美国人患有有症状的骨关节炎(OA)或退行性关节病，他们中的大多数年龄在60岁以上，并且随着群体年龄的增加，这一数值预期增加至4千万，从而使得这成为巨大的公共卫生问题(Houge&MerSfelder，2002，AnnPharmacother.，36，679-686；McCarthy等人，1994，TextbookofPain，387-395)。大多数患有骨关节炎的患者由于伴随的疼痛而寻求医疗照顾。关节炎对社会心理的和身体的机能具有重大影响并且已知为晚年失能的首要原因。强直性脊柱炎也是风湿性疾病，其引起脊柱和骶髂关节的关节炎。其从终生发生的间歇性发作的背痛变化至攻击脊柱、周围关节和其他身体器官的严重慢性疾病。另一种类型的炎性疼痛是包括与炎性肠病(IBD)相关的疼痛的内脏疼痛。内脏疼痛是与内脏(其包括腹腔的器官)相关的疼痛。这些器官包括性器官、脾和消化系统的部分。与内脏相关的疼痛可分成消化内脏疼痛和非消化内脏疼痛。通常遇到的引起疼痛的胃肠(GI)病症包括功能性肠紊乱(FBD)和炎性肠病(IBD)。此类GI病症包括目前只能适度控制的广泛疾病状态，对于FBD，其包括胃食管反流、消化不良、肠易激综合征(irritablebowelsyndrome,IBS)和功能性腹痛综合征(FAPS)以及，对于IBD，其包括克罗恩病(Crohn'sdisease)、回肠炎和溃疡性结肠炎，其全都经常地产生内脏疼痛。其他类型的内脏疼痛包括与痛经、膀胱炎和胰腺炎相关的疼痛和骨盆疼痛。存在对鉴定干扰炎性疼痛过程的关键步骤和特别地用于治疗和/或预防关节炎疼痛和/或关节炎疼痛的症状的新型药物活性化合物的急切医学需要。令人惊讶地，我们已发现，抗CGRP抗体的施用在炎性疼痛、关节炎疼痛，特别地骨关节炎疼痛的预防和/或治疗中是有效的。CGRP(降钙素基因相关肽)是在中枢神经系统中用作神经递质的37个氨基酸的神经肽。其以高亲和力结合CGRP受体，降钙素受体样受体(CRLR)，从而激活腺苷酸环化酶和蛋白激酶A产生。已显示通过中央穿透脊柱施用的小分子选择性CGRP拮抗剂在神经病性和伤害性疼痛病况的治疗中是有用的(Adwanikar等人，Pain2007)，这表明脊髓中内源性CGRP的去除具有镇痛效应。此外，已显示抗CGRP抗血清的鞘内施用在关节炎的啮齿类动物模型中减少伤害性行为(Kuraishi，Y.，等人Neurosci.Iett(1998)92，325-329)。6令人惊讶地，我们已发现，当外周施用时，抗CGRP抗体的施用，对于外周作用部位，在炎性疼痛，特别地骨关节炎疼痛的预防和/或治疗中是有效的。该外周施用途径提供了优于对鞘内或通过脊柱施用抗体(更高危险和不方便的过程)的需要的显著有利方面。发明概述本发明提供了抗CGRP拮抗剂抗体用于制造药剂的用途，所述药剂用于预防和/或治疗炎性疼痛和/或炎性疼痛的症状，其中药剂经制备用于外周施用。本发明还提供了预防和/或治疗个体中的炎性疼痛和/或炎性疼痛的症状的方法，该方法包括给所述个体外周施用治疗有效量的抗CGRP拮抗剂抗体。在一个实施方案中，抗CGRP拮抗剂抗体在施用后在外周起作用。附图概述图1骨关节炎疼痛模型。以1和10mg/kg静脉内(lml/kg，IV)施用抗体G2以及，以10mg/kg，IV施用无效抗体(nullantibody)(不结合CGRP)作为阴性对照。两种抗体都溶解在含有PBS+0.01%Tween20的媒介物溶液中。塞来考昔(Celecoxib)在本研究中用作阳性对照。将其悬浮于0.5%甲基纤维素和0.025%Tween-20中，以30mg/kg通过经口喂食(lml/kg)进行施用，在整个研究期间每天施用2次。在药理学研究开始(第0天)后第2、3、7和10天评估疼痛应答，以全盲方式进行评估。数据是每组6只大鼠的平均值士SEM。*p<0.05和ρ<0.01，与基线值相比较(GraphPadPrism中的Dunnett's检验)。在图中，从左至右，条块1=基线，条块2-5=无效抗体，条块6-9=lmg/mlG2，条块10-13=10mg/mlG2，条块14-17=塞来考昔30mg/ml。图2证明抗体Gl抑制α-CGRP与CGRPl受体结合的结合测定数据。图3a在IV施用10mg/kg后，通过抗IgGELISA测量的抗CGRP浓度的血清水平(ug/ml)对时间。图3b在IV施用10、30、100mg/kg后，通过抗IgGELISA测量的抗CGRP浓度的血清水平(ug/ml)对时间。图4使用C末端CGRP片段(CGRP25-37)进行的丙氨酸扫描。亲和力的变化以亲和力的损失倍数表示，并且其显示抗CGRP抗体Gl结合人α-CGRP的C末端区域。图5利用Biacore进行的溶液竞争CGRP，CGRP片段或在序列上与CGRP相关的肽用于确定Gl的特异性。图6来自人、食蟹猴、大鼠、小鼠、狗和兔子的CGRP序列。物种之间的非保守残基以下划线标示，Gl的表位以粗体标示。图7显示Gl抑制皮肤中的神经源性潮红(neurogenicflare)(始于处理后90分钟)的数据。通过静脉内施用来施用Gl(lml/kg)。数据来自每组6-8或13只大鼠。*p=0.05，=0.01，与各时间点上的媒介物(磷酸缓冲盐溶液)处理组相比较(AVOVA)。表1在25°C下测量的抗人α-CGRP的抗CGRP抗体的Kd和IC50[muMab7E9=Gl的鼠前体。其对于大鼠β-CGRP的Kd=InM。RN4901=鼠类工具(murinetool)，其识别与Gl相同的表位但在大鼠中显示相同的亲和力和选择性(β-CGRPKd=17ηΜ)；Gl=从muMab7E9人源化的抗体(对于大鼠βCGRP的Kd=0.InM)]。表2利用Biacore测量的Gl结合亲和力。发明描述一般技术除非另外指出，否则本发明的实施将使用分子生物学(包括重组技术)、微生物学、细胞生物学、生物化学和免疫学的常规技术，所述技术在本领域技术人员的能力之内。此类技术在文献中得到了详尽的解释，所述文献例如，MolecularCloningALaboratoryManual,第2版(Sambrook等人，1989)ColdSpringHarborPress；OligonucleotideSynthesis(Μ.J.Gait,ed.,1984)；MethodsinMolecularBiology,HumanaPress；CellBiology:ALaboratoryNotebook(J.E.Cellis,ed.,1998)AcademicPress；AnimalCellCulture(R.I.Freshney,ed.,1987)；IntroductiontoCellandTissueCulture(J.P.Mather禾口P.Ε·Roberts,1998)PlenumPress；CellandTissueCulture!LaboratoryProcedures(A.Doyle,J.B.Griffiths,禾口D.G.Newell,eds.,1993-1998)J.Wiley禾口Sons;MethodsinEnzymology(AcademicPress,Inc.)；HandbookofExperimentalImmunology(D.M.Weir禾口C.C.Blackwel1,eds.)；GeneTransferVectorsforMammalianCells(J.M.Miller禾口Μ·P.Calos,eds.,1987)；CurrentProtocolsinMolecularBiology(F.Μ.Ausubel等人’eds.,1987)；PCR:ThePolymeraseChainReaction,(Mullis等人’eds.,1994)；CurrentProtocoIsinImmunology(J.E.Coligan等人’eds.,1991)；ShortProtocolsinMolecularBiology(Wiley禾口Sons,1999)；Immunobiology(C.A.Janeway禾口P.Travers，1997)；Antibodies(P.Finch,1997)；Antibodies:apracticalapproach(D.Catty.,ed.,IRLPress,1988-1989)；Monoclonalantibodies-.apracticalapproach(P.Shepherd禾口C·Dean，eds.,OxfordUniversityPress,2000)；Usingantibodies:alaboratorymanual(E.Harlow禾口D.Lane(ColdSpringHarborLaboratoryPress,1999)；TheAntibodies(M.Zanetti禾口J.D.Capra,eds.,HarwoodAcademicPublishers,1995)；以及CancerPrinciplesandPracticeofOncology(V.T.DeVita等人，eds.,J.B.LippincottCompany,1993)。定义“抗体”是能够通过位于免疫球蛋白分子的可变区中的至少一个抗原识别部位特异性结合靶例如碳水化合物、多核苷酸、脂质、多肽等的免疫球蛋白分子。如本文中所使用的，该术语不仅包括完整的多克隆或单克隆抗体，而且还包括其片段(例如Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、dAb)、单链抗体(ScFv)、其突变体、嵌合抗体、双价抗体(diabody)、包含抗体部分的融合蛋白以及包含抗原识别部位的免疫球蛋白分子的任何其他修饰构型。抗体包括任何类型的抗体，例如IgG、IgA或IgM(或其亚类)，并且抗体不必是任何特定类型。取决于其重链的恒定区的抗体氨基酸序列，免疫球蛋白可被分配至不同类型。存在5个主要类型的免疫球蛋白IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，并且这些类型中的数个可进一步细分为亚类(同种型)，例如，IgGUIgG2、IgG3、IgG4、IgAl和IgA2。相应于不同类型的免疫球蛋白的重链恒定结构域分别称为α、δ、ε、Y和μ。不同类型的免疫球蛋白的亚基结构和三维构型是熟知的。“Fv"是包含完整抗原识别和结合部位的抗体片段。在双链Fv类别中，该区域由紧密、非共价结合的一个重链可变结构域和一个轻链可变结构域的二聚体组成。在单链Fv类别中，一个重链可变结构域与一个轻链可变结构域可通过柔性的肽连接体共价连接，以便轻链和重链可以以类似于双链Fv类别中的二聚体结构的二聚体结构结合。正是通过8该构型，各可变结构域的3个CDR相互作用，从而确定VH-VL二聚体的表面上的抗原结合特异性。然而，甚至单个可变结构域(或只包含特异于抗原的3个⑶R的Fv的一半)也具有识别和结合抗原的能力，虽然通常以比完整结合部位更低的亲和力结合。Fab片段还包含轻链的恒定结构域和重链的第一恒定结构域(CHl)。Fab'片段与Fab片段相异在于重链CHl结构域的羧基末端上少数残基(包括来自抗体铰链区的一个或多个半胱氨酸)的添加。F(ab)2片段是包含通过铰链区的二硫键连接的2个Fab片段的二价片段。抗体可具有一个或多个结合部位(以与抗原结合)。如果存在多于一个的结合部位，则结合部位可以彼此相同或可以不同。例如，天然发生的免疫球蛋白具有两个相同的结合部位，单链抗体或Fab片段具有一个结合部位，而就序列和/或抗原/表位识别而言，“双特异性”或“双功能”抗体(双价抗体)具有两个不同的结合部位。“分离的抗体”是(1)不与在其天然状态中与其相伴的天然结合成分(包括其他天然结合的抗体)结合的抗体，⑵不含来自相同物种的其他蛋白质的抗体，⑶由来自不同物种的细胞表达的抗体，或(4)非天然发生的抗体。“单克隆抗体”是指均质性抗体群体，其中单克隆抗体由参与抗原的选择性结合的氨基酸(天然发生的和非天然发生的)组成。单克隆抗体的群体是高度特异性的，其抗单个抗原部位(antigenicsite)。术语“单克隆抗体”不仅包括完整的单克隆抗体和全长单克隆抗体，而且还包括其片段(例如Fab、Fab'、F(ab')2、Fv)、单链(ScFv)、其突变体、包含抗体部分的融合蛋白、以及包含结合抗原所需的特异性和能力的抗原识别部位的免疫球蛋白分子的任何其他修饰构型。关于抗体的来源或其产生的方式(例如，通过杂交瘤、噬菌体选择、重组表达、转基因动物等)，不希望受到限制。如本文中所使用的，“人源化的"抗体是指非人(例如鼠)抗体的形式，其为包含来源于非人免疫球蛋白的最小序列的特定嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白链或其片段(例如Fv、Fab、Fab'、F(ab')2或抗体的其他抗原结合子序列)。在极大程度上，人源化的抗体是其中来自受者的互补决定区(CDR)的残基被来自非人物种(供者抗体)例如小鼠、大鼠或兔子的具有期望的特异性、亲和力和生物学活性的CDR的残基置换的人免疫球蛋白(受者抗体)。在一些情况下，人免疫球蛋白的Fv构架区(FR)残基被相应的非人残基置换。此外，人源化的抗体可包含在受者抗体和引入的CDR或构架序列中都未发现但被包括以进一步改进和最优化抗体性能的残基。一般地，人源化的抗体将包含基本上所有的至少一个，通常二个可变结构域，其中所有或基本上所有的CDR区相应于非人免疫球蛋白的CDR区并且所有或基本上所有的FR区是人免疫球蛋白共有序列的FR区。人源化抗体最佳地还将包括免疫球蛋白恒定区或结构域(Fe)(通常人免疫球蛋白的恒定区或结构域)的至少一部分。抗体可具有如W099/58572中所描述的修饰的Fc区域。人源化抗体的其他形式具有相对于原始抗体进行了改变的一个或多个⑶R(l、2、3、4、5、6个)，其也称为“衍生自，，原始抗体的一个或多个⑶R的一个或多个⑶R。如本文中所使用的，“人抗体”是指具有相应于由人产生的抗体的氨基酸序列的氨基酸序列的抗体，和/或已使用本领域内已知的或本文中公开的用于制备人抗体的任何技术进行制备。人抗体的该定义包括包含至少一个人重链多肽或至少一个人轻链多肽的抗体。一个这样的实例是包含鼠轻链和人重链多肽的抗体。人抗体可使用本领域内已知的9各种技术来产生。在一个实施方案中，人抗体选自噬菌体文库，其中该噬菌体文库表达人抗体(Vaughan等人，1996，NatureBiotechnology,14:309_314；Sheets等人，1998，PNAS,(USA)956157-6162；Hoogenboom和Winter,1991,J.Mol.Biol.，227381；Marks等人，1991,J.Mol.Biol.，222:581)。还可通过将人免疫球蛋白基因座导入其中内源免疫球蛋白基因已部分或完全被灭活的转基因动物例如小鼠来制备人抗体。该方法描述于美国专利5，545，807；5，545，806；5，569，825；5，625，126；5，633，425和5，661，016中。备选地，还可通过永生化产生抗靶抗原的抗体的人B淋巴细胞(此类B淋巴细胞可从个体回收或可已在体外进行了免疫)来制备人抗体。参见，例如，Cole等人，MonoclonalAntibodiesandCancerTherapy,AlanR.Liss,p.77(1985)；Boerner等人，1991,J.Immunol.,147(1)86-95；和美国专利5，750，373。单链抗体(scFc)是其中VL和VH区域经由使它们能够制备为单个蛋白质链的合成的连接体配对形成单价分子的抗体(Bird等人Science，242=423-426(1988)和Huston等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,85:5879_5883(1988))。双价抗体是其中VH和VL结构域表达在单个多肽链上且使用连接体的二价、双特异性抗体，所述连接体太短以至于不允许相同链上的2个结构域之间形成配对，从而迫使结构域与另一条链的互补结构域配对并且产生两个抗原结合部位。“嵌合抗体"是指其中重链和轻链的各氨基酸序列的一部分与来源于特定物种或属于特定类型的抗体中的相应序列同源，然而链的其余区段与另一种抗体中的相应序列同源的抗体。一般地，在此类嵌合抗体中，轻链和重链的可变区模拟来源于一个哺乳动物物种的抗体的可变区，而恒定部分与来源于另一个物种的抗体中的序列同源。此类嵌合形式的一个明显的有利方面是例如，可变区可通过使用可容易获得的杂交瘤或B细胞(其来自非人宿主生物)容易地从目前已知的来源产生，并且恒定区来源于例如人细胞制备物。在可变区具有易于制备的有利方面并且特异性不受其来源影响的同时，来源于人的恒定区，与来自非人来源的恒定区相比，当注射抗体时较不可能引起人受试者的免疫应答。然而，该定义不限于该具体的实例。“功能性Fc区域”具有天然序列Fc区域的至少一个效应子功能。示例性“效应子功能”包括Clq结合；补体依赖性细胞毒性(CDC)；Fc受体结合；抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)；吞噬作用(phagocytosis)；细胞表面受体(例如，B细胞受体；BCR)的下调等。此类效应子功能通常需要Fc区域与结合结构域(例如抗体可变结构域)组合，并且可使用本领域内已知的用于评估此类抗体效应子功能的各种测定来进行评估。“天然序列Fc区域”包括与天然发现的Fc区域的氨基酸序列同一的氨基酸序列。“变异Fc区域”包括与天然序列Fc区域的氨基酸序列相异在于至少一个氨基酸修饰，但仍然保持天然序列Fc区域的至少一个效应子功能的氨基酸序列。优选，变异Fc区域，与天然序列Fc区域或与亲本多肽的Fc区域相比较，在天然序列Fc区域或在亲本多肽的Fc区域中具有至少一个氨基酸置换，例如大约1至大约10个氨基酸置换，优选大约1至大约5个氨基酸置换。在本文中，变异Fc区域优选与天然序列Fc区域和/或与亲本多肽的Fc区域具有至少大约80%的序列同一性，更优选与其具有至少大约90%的序列同一性，更优选与其具有至少大约95%的序列同一性。如本文中所使用的，“抗体依赖性细胞介导的细胞毒性”和“ADCC”是指细胞介导的反应，其中表达Fc受体(FcR)的非特异性细胞毒性细胞(例如天然杀伤(NK)细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞)识别靶细胞上结合的抗体，随后引起靶细胞裂解。目的分子的ADCC活性可使用体外ADCC测定例如美国专利5，500,362或5，821，337中描述的测定来评估。可用于此类测定的效应子细胞包括外周血单核细胞(PBMC)和NK细胞。备选地或另外地，目的分子的ADCC活性可以例如在动物模型例如Clynes等人，1998，PNAS(USA),95:652_656中公开的动物模型中进行体内评估。如本文中所使用的，“Fc受体"和“FcR”描述结合抗体的Fc区域的受体。优选的FcR是天然序列人FcR。此外，优选的FcR是结合IgG抗体的FcR(γ受体)，其包括FcγRI、FcγRII和FcγRIII亚类的受体，包括此类受体的等位基因变体和可变剪接形式。FcyRII受体包括FcγRIIA(〃激活性受体〃)和FcyRIIB("抑制性受体")，其具有相似的氨基酸序列(主要不同在于其细胞质结构域)。FcR综述于Ravetch和Kinet，1991，Ann.Rev.Immunol.，9457-92；Capel等人，1994，Immunomethods，425-34；禾口deHaas等人，1995，J.Lab.Clin.Med.,126:330_41。“FcR，，还包括新生儿受体FcRn，其负责母源IgG至胎儿的转移(Guyer等人，1976，J.Immunol.，117587；禾口Kim等人，1994，J.Immunol.,24249)。“补体依赖性细胞毒性”和“CDC”是指在补体存在的情况下靶的裂解。补体活化途径通过补体系统的第一组分(Clq)与和相关抗原复合的分子(例如抗体)的结合来起始。为了评估补体活化，可进行CDC测定，例如Gazzano-Santoro等人，J.Immunol.Methods,202=163(1996)中描述的测定。如本文中所使用的，术语“G1”和“抗体G1”可互换使用，其是指由具有保藏号ATCC-PTA-6867和ATCC-PTA-6866的表达载体产生的抗体。重链和轻链可变区的氨基酸序列示于SEQIDNo.1和2中。抗体Gl的CDR部分(包括Chothia和KabatCDR)以图表的形式描述于W02007/054809(其内容以其全文通过弓丨用合并入本文)的图5中。编码重链和轻链可变区的多核苷酸示于SEQIDNo.9和10中。抗体Gl的特征描述于W02007/054809的实施例中，其全部内容通过引用合并入本文。Gl是人源化单克隆阻断性抗体(blockingantibody)(IgG2)，其阻断神经肽CGRP(a和b)的结合和活性以及由CGRP释放引起的其神经源性血管舒张作用。Gl是来源于鼠抗CGRP拮抗剂抗体前体(称为muMAb7E9，如在使用从用人和大鼠CGRP免疫的小鼠制备的、与鼠浆细胞瘤细胞融合的脾细胞的筛选中鉴定的)的IgG2Δa单克隆抗CGRP拮抗剂抗体。通过将muMAb7E9来源的轻链和重链的⑶R移植入最接近的人种系序列，然后将至少1个突变导入各CDR和将2个构架突变导入VH中来产生Gl。将两个突变导入Gl的Fc结构域以抑制人Fc受体激活。已显示Gl和muMab7E9识别相同表位。如本文中所使用的，术语“G2”和“抗体G2”可互换使用，其是指抗大鼠CGRP小鼠单克隆抗体，如WongHC等人Hybridoma12:93-106(1993)中所描述的。重链和轻链可变区的氨基酸序列示于SEQIDNo.19和20。编码重链和轻链可变区的多核苷酸示于SEQIDNo.27和28。在SEQIDNo.21至26中提供了抗体G2的CDR部分。已显示G2与Gl识别相同的表位。如本文中所使用的，抗体的"免疫特异性"结合是指在抗体的抗原结合部位与该抗体识别的特定抗原之间发生的抗原特异性结合相互作用(即，抗体在ELISA或其他免疫测定中与蛋白质反应，并且不与不相关的蛋白质发生可检测的反应)。11“特异性结合”或“优先结合”(在本文中可互换使用)抗体或多肽的表位是本领域内熟知的术语，并且测定此类特异性或优先结合的方法在本领域内也是熟知的。如果分子更频繁、更快、以更长的持续时间和/或更大的亲和力与特定的细胞或物质反应或结合(与其和另外的细胞或物质的反应或结合相比)，则该分子被认为展示“特异性结合”或“优先结合”。如果抗体以更大的亲和力、亲合力、更容易地和/或以更长的持续时间结合靶(与其和其他物质的结合相比)，则所述抗体“特异性结合”或“优先结合”靶。通过阅读该定义，还应理解例如，特异性或优先结合第一靶的抗体(或部分或表位)可以或可以不特异性或优先结合第二靶。因此，“特异性结合”或“优先结合”不一定需要(虽然其可包括)专一结合。通常，但非必须地，结合是指优先结合。术语“多肽”、“寡肽”、“肽”和“蛋白质，，在本文中可互换使用，其是指任何长度的氨基酸聚合物。聚合物可以是线性的或分枝的，其可包含修饰的氨基酸，并且其可被非氨基酸中断。该术语还包括已被天然修饰或通过干预(intervention)修饰的氨基酸聚合物；例如，二硫键的形成、糖基化、脂质化、乙酰化、磷酸化或任何其他操作或修饰，例如与标记成分的缀合。还包括在该定义中的是例如包含一个或多个氨基酸类似物(包括例如，非天然氨基酸等)以及本领域内已知的其他修饰的多肽。应理解，因为本发明的多肽基于抗体，因此多肽可以以单链或结合的链的形式存在。“多核苷酸”或“核酸”，如在本文中可互换使用的，是指任何长度的核苷酸聚合物，且包括DNA和RNA。核苷酸可以是脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、修饰的核苷酸或碱基，和/或它们的类似物，或可由DNA或RNA聚合酶整合入聚合物的任何底物。多核苷酸可以包含修饰的核苷酸例如甲基化的核苷酸和它们的类似物。如果存在，可在聚合物组装之前或之后赋予对核苷酸结构的修饰。核苷酸序列可被非核苷酸成分中断。在聚合后，多核苷酸还可被进一步修饰，例如通过与标记成分缀合来修饰。修饰的其他类型包括例如“加帽”，用类似物置换一个或多个天然发生的核苷酸，核苷酸间修饰例如使用不带电荷的连接(例如，甲基膦酸酯、磷酸三酯、磷酸酰胺酯(phosphoamidate)、氨基甲酸酯等)的修饰和使用带电荷的连接(例如，硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯等)的修饰，含有悬垂部分例如蛋白质(例如，核酸酶，毒素，抗体，信号肽，多聚L赖氨酸等)的修饰，使用插入剂(例如，吖啶、补骨脂素等)的修饰，包含螯合剂(例如，金属、放射性金属、硼、氧化金属等)的修饰，含有烷化剂(alkylator)的修饰，具有修饰的连接(例如，α端基异构(anomeric)核酸等)的修饰，以及多核苷酸的未修饰形式。此外，通常存在于糖中的任何羟基可以例如被膦酸基团、磷酸基团置换，由标准保护基团保护，或被活化以产生与另外的核苷酸的另外的连接，或可被缀合至固体支持物。5和3’末端OH可被磷酸化或可用1至20个碳原子的有机加帽基团部分或胺置换。其他羟基还可被衍生至标准保护基团。多核苷酸还可包含本领域内公知的核糖或脱氧核糖的类似物形式，包括例如2'-0-甲基_、2'-0-烯丙基、2'-氟-或2'-叠氮基-核糖、碳环糖类似物、α-端基异构糖、差向异构(epimeric)糖例如阿拉伯糖、木糖或来苏糖、吡喃糖、呋喃糖、景天庚酮糖、无环类似物和无碱基核苷类似物例如甲基核苷。一个或多个磷酸二酯连接可被备选连接基团置换。此类备选连接基团包括但不限于，其中磷酸酯被P(0)S(“硫代(thioate)”)、P(S)S(“二硫代”)、“(0)NR2(“酰胺化”)、P(0)R、P(0)OR'、CO或CH2(“formacetal”)置换的实施方案，其中各R或R'独立地是H或经取代或未经取代的烷基(1-20个C)(任选地包含醚(-0-)连接)、芳基、烯基、环烷基、环烯基或araldyl。多核苷酸中并非所有连接必须是相同的。上述描述适用于本文中提及的所有多核苷酸，包括RNA禾口DNA。抗体的“可变区”是指单独的或组合的抗体轻链可变区或抗体重链可变区。重链和轻链的可变区各自由通过3个互补决定区(CDR)(也称为高变区)连接的4个构架区(FR)组成。各链中的⑶R通过FR紧密地结合在一起并且，与来自另一条链的⑶R—起，促成了抗体的抗原结合部位的形成。存在至少两个用于确定CDR的技术(1)基于跨物种序列变异性的方法(艮口，Kabat等人SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,(第5版，1991，NationalInstitutesofHealth,BethesdaMD))；禾口(2)基于抗原一抗体复合物的晶体学研究的方法(Chothia等人(1989)Nature342877；Al-Iazikani等人(1997)J.Molec.Biol.273:927-948))。如本文中所使用的，CDR可以指通过任一方法或通过两种方法的组合确定的⑶R。抗体的“恒定区”是指单独的或组合的抗体轻链恒定区或抗体重链恒定区。如本文中所使用的，“抗CGRP拮抗剂抗体”(可互换地称为“抗CGRP抗体”)是指能够结合CGRP并且抑制CGRP生物学活性和/或下游途径的抗体。抗CGRP拮抗剂抗体包括阻断、拮抗、抑制或减少(包括显著地)CGRP生物学活性的抗体。为了本发明的目的，应明确地理解，术语“抗CGRP拮抗剂抗体”包括所有之前鉴定的术语、名称以及功能状态和特征，由此CGRP本身，CGRP生物学活性或生物学活性的结果在任何有意义的程度上基本上被消除、减少或中和。本文中提供了抗CGRP拮抗剂抗体的实例。如本文中所使用的，“大体上纯的”是指这样的材料，其为至少50%纯的(即，不含污染物)，更优选至少90%纯的，更优选至少95%纯的，更优选至少98%纯的，更优选至少99%纯的。“宿主细胞”包括个体细胞或细胞培养物，其可以是或已经是用于多核苷酸插入物的整合的载体的受者。宿主细胞包括单个宿主细胞的后代，并且由于天然、意外或故意突变的原因，后代可以不必与原始亲本细胞完全相同(在形态学上或在基因组DNA互补物上)。宿主细胞包括用本发明的多核苷酸体内转染的细胞。如本文中所使用的，“治疗”是用于获得有益或期望的临床结果的方法。为了本发明的目的，有益或期望的临床结果包括但不限于下列中的一个或多个炎性疼痛和/或炎性疼痛的症状的任何方面的改善或减轻。为了本发明的目的，有益或期望的临床结果包括但不限于下列中的一个或多个包括疼痛和/或与炎性疼痛相关的症状的缓解、减轻的严重度。药物、化合物或药物组合物的“有效量”是足以产生有益或期望的结果包括临床结果例如痛觉的减轻或减少的量。可以以一次或多次施用来施用有效量。为了本发明的目的，药物、化合物或药物组合物的有效量是足以治疗、改善、减少炎性疼痛或与炎性疼痛相关的症状的强度和/或预防炎性疼痛或与炎性疼痛相关的症状的量。如在临床背景中所理解的，可以结合或可以不结合另一种药物、化合物或药物组合物来获得药物、化合物或药物组合物的有效量。因此，可在施用一种或多种治疗剂的背景中考虑“有效量”，并且如果与一种或多种其他试剂结合，获得或可获得期望的结果，则单个试剂可被认为是以有效量提供。在一个实施方案中，“经制备用于”在本文中是指药剂以剂量单位等形式存在，其经合适地包装和/或标记用于外周施用。炎性疼痛和/或与炎性疼痛相关的症状的“日益减少的发病率”是指任何不断减轻的严重度(其可包括不断减少的对通常用于此类病症的其他药物和/或治疗的需要和/或不断减少的(暴露至)所述药物和/或治疗的量)、持续时间和/或频率。“改善”炎性疼痛和/或与炎性疼痛相关的症状是指当与不施用抗CGRP拮抗剂抗体相比较时，一种或多种炎性疼痛的症状和/或与炎性疼痛相关的症状的减轻或好转。“改善”还包括症状持续时间的缩短或减少。“缓和”炎性疼痛和/或与炎性疼痛相关的症状是指用根据本发明的抗CGRP拮抗剂抗体治疗的个体或个体的群体中，炎性疼痛的一个或多个不期望的临床表现的程度减轻。如本文中所使用的，“延迟”炎性疼痛的发展意指推迟、阻止、减缓、迟滞、稳定和/或延缓炎性疼痛和/或与炎性疼痛相关的症状的进展。取决于疾病的历史和/或待治疗的个体，该延迟可以是不同的时间长度。如对于本领域技术人员是很明显的，充分或显著的延迟事实上可包括预防，因为个体不发展炎性疼痛。“延迟”症状的发展的方法是这样的方法，当与不使用该方法相比较时，其在给定的时帧内减少发展症状的可能性和/或在给定的时帧内减少症状的程度。此类比较通常基于临床研究(使用统计学上显著的受试者数量)。“生物学样品”包括从个体获得的各种样品类型，并且可用于诊断或监控测定。该定义包括生物来源的血液和其他液体样品、固体组织样品例如活检样本或组织培养物或来源于其的细胞以及其后代。该定义还包括在它们获得后以任何方式进行了操作(例如通过用试剂处理、增溶或就某些成分例如蛋白质或多核苷酸进行富集，或为了切片而包埋在半固体或固体基质中)的样品。术语“生物学样品”包括临床样品，并且还包括培养中的细胞、细胞上清液、细胞裂解物、血清、血浆、生物学液体和组织样品。“个体”或“受试者”是脊椎动物，优选哺乳动物，更优选人。哺乳动物包括但不限于，家畜(例如牛)、运动动物(sportanimal)、宠物(例如猫、狗和马)、灵长类动物、小鼠和大鼠。如本文中所使用的，“载体"是指能够递送并且优选在宿主细胞中表达一个或多个目的基因或序列的构建体。载体的实例包括但不限于病毒载体、裸露的DNA或RNA表达载体、质粒、粘粒或噬菌体载体、与阳离子凝聚剂(condensingagent)结合的DNA或RNA表达载体、封装在脂质体中的DNA或RNA表达载体和某些真核细胞例如生产者细胞(producercell)0如本文中所使用的，“表达控制序列"是指指导核酸的转录的核酸序列。表达控制序列可以是启动子，例如组成型或诱导型启动子，或增强子。表达控制序列有效地连接至待转录的核酸序列。如本文中所使用的，“药学上可接受的载体"包括当与活性成分组合时允许所述成分保持生物学活性，并且不与受试者的免疫系统反应的任何材料。实例包括但不限于，任何标准药物载体例如磷酸缓冲盐溶液、水、乳剂例如油/水乳剂和各种类型的湿润剂。用于气雾剂或胃肠外施用的优选稀释剂是磷酸缓冲盐溶液或生理盐水(0.9%)。通过熟知的常规方法(参见，例如，Remington'sPharmaceuticalSciences，第18片反，A.Gennaro，ed.，MackPublishingCo.，Easton，PA，1990；禾口Remington，TheScienceandPracticeofPharmacy第20版MackPublishing,2000)配制包含此类载体的组合物。14如本文中所使用的，术语“外周施用的”是指籍以递送物质、药剂和/或抗CGRP拮抗剂抗体的途径，特别地其是指不通过中枢、不通过脊柱、非鞘内、非直接地递送入CNS0该术语是指除了刚才描述的施用途径外的施用途径，其包括口服、舌下、口腔、局部(topical)、经直肠、通过吸入、透皮、皮下、静脉内、动脉内、肌内、心脏内、骨内、真皮内、腹膜内、经粘膜、经阴道、玻璃体内、关节内、关节周、局域(local)或经表皮(印icutaneous)的途径。术语“在外周起作用”，如本文中所使用的，是指物质、化合物、药剂和/或抗CGRP拮抗剂抗体的作用部位，相对于中枢神经系统，所述部位在周围神经系统内，当外周施用时，所述化合物、药剂和/或抗CGRP拮抗剂抗体受到不能穿过屏障到达CNS和脑的限制。术语“中央渗透(centrallypenetrating)”是指物质能够穿过屏障到达脑或CNS。术语"K。ff"，如本文中所使用的，意指抗体从抗体/抗原复合物解离的解离速率常数。术语〃Kd"，如本文中所使用的，意指抗体-抗原相互作用的解离常数。本发明涉及用于预防和/或治疗个体中炎性疼痛和/或炎性疼痛的症状的药剂以及用于预防和/或治疗个体中炎性疼痛和/或炎性疼痛的症状的方法。在第一方面，本发明提供了抗CGRP拮抗剂抗体用于制造药剂的用途，所述药剂用于预防和/或治疗炎性疼痛和/或炎性疼痛的症状，其中药剂经制备用于外周施用或其中外周施用药剂。在第二方面，本发明提供了用于预防和/或治疗炎性疼痛和/或炎性疼痛的症状的抗CGRP拮抗剂抗体，其中抗体经制备用于外周施用或其中外周施用抗体。在第三方面，本发明提供了抗CGRP拮抗剂抗体用于制造药剂的用途，所述药剂用于改善、控制炎性疼痛和/或炎性疼痛的症状、减少炎性疼痛和/或炎性疼痛的症状的发病率或延迟炎性疼痛和/或炎性疼痛的症状的发展或进展，其中药剂经制备用于外周施用或其中外周施用药剂。在该方面的可选方案中，本发明提供了抗CGRP拮抗剂抗体，所述抗体用于改善、控制炎性疼痛和/或炎性疼痛的症状、减少其发病率或延迟其发展或进展，其中抗体经制备用于外周施用或其中外周施用抗体。在第四方面，本发明提供了预防和/或治疗个体中炎性疼痛和/或炎性疼痛的症状的方法，该方法包括给个体外周施用有效量的抗CGRP拮抗剂抗体。在第五方面，本发明提供了在个体中改善、控制炎性疼痛和/或炎性疼痛的症状、减少其发病率或延迟其发展或进展的方法，该方法包括给个体外周施用有效量的抗CGRP拮抗剂抗体。根据本发明的优选实施方案，个体优选是哺乳动物，例如伴侣动物例如马、猫或狗或家畜例如绵羊、牛或猪。最优选，哺乳动物是人。根据本发明的优选实施方案，药剂和/或抗CGRP拮抗剂抗体经制备用于口服、舌下、口腔、局部、直肠、吸入、透皮、皮下、静脉内、动脉内、肌内、心脏内、骨内、真皮内、腹膜内、经粘膜、经阴道、玻璃体内、关节内、关节周、局域或经表皮施用。根据其他优选实施方案，药剂经制备用于在炎性疼痛发展之前和/或期间和/或之后外周施用。在一个实施方案中，抗CGRP拮抗剂抗体在施用后在外周起作用。在一个实施方案中，不通过中枢、脊柱或鞘内途径来施用抗CGRP拮抗剂抗体。根据本发明的优选实施方案，炎性疼痛是关节炎疼痛，其可以是类风湿性关节炎疼痛或骨关节炎疼痛。优选，炎性疼痛是骨关节炎疼痛。本发明的用途和方法可用于改善患有骨关节炎的个体的身体机能和/或改善患有骨关节炎的个体的僵硬。类风湿性关节炎疼痛的诊断或评估在本领域中已得到良好建立。可基于本领域内已知的测量方法例如使用各种疼痛量表(painscale)的患者疼痛表征来进行评估。参见，例如，Katz等人，SurgClinNorthAm.(1999)79(2):231_52;Caraceni等人·JPainSymptomManage(2002)23(3):239_55。还存在测量疾病状态的常用量表例如AmericanCollegeofRheumtology(ACR)(FeIson等人，ArthritisandRheumatism(1993)36(6)729-740)、健康评定问卷(HAQ)(Fries等人，(1982)J.Rheumatol.9:789_793)、Paulus量表(Paulus等人，ArthritisandRheumatism(1990)33:477_484)和关节炎影响测量量表(AIMS)(Meenam^A,ArthritisandRheumatology(1982)251048—1053)。在一个实施方案中，利用ACR、HAQ和AIMS中的一个或多个来测量类风湿性关节炎疼痛和/或类风湿性关节炎疼痛的症状的改善、控制、减少的发病率或发展或进展的延迟。也在本领域中良好地建立了骨关节炎疼痛的诊断或评估。可基于本领域内已知的测量方法例如使用各种疼痛量表的患者疼痛表征来进行评估。参见，例如，Katz等人，SurgClinNorthAm.(1999)79(2)231-52；Caraceni等人JPainSymptomManage(2002)23(3):239_55。例如，WOMAC走动疼痛量表(AmbulationPainScale)(包括疼痛、僵硬和身体机能)和IOOmm视觉模拟量表(VisualAnalogueScale,VAS)可用于评估疼痛和估计对治疗的应答。在一个实施方案中，利用WOMAC走动疼痛量表和VAS中的一个或多个来测量骨关节炎疼痛和/或骨关节炎疼痛的症状的改善、控制、减少的发病率或发展或进展的延迟。根据本发明的优选实施方案，抗CGRP拮抗剂抗体结合CGRP，更优选地结合CGRP并且抑制CGRP结合CGRP受体的能力。优选抗CGRP拮抗剂抗体结合人和啮齿类动物的CGRP，优选人和大鼠的CGRP。更优选抗体结合人CGRP，更优选抗CGRP拮抗剂抗体结合人α-CGRP或结合人α-CGRP和/或β-CGRP。最优选抗CGRP拮抗剂抗体是展示任何一种或多种下列功能特征的抗体(a)结合CGRP；(b)阻止CGRP结合其受体；(c)阻断或减少CGRP受体的激活，包括cAMP激活；(d)抑制、阻断、压制或减少CGRP的生物学活性，包括由CGRP信号转导介导的下游途径，例如受体结合和/或细胞对CGRP的应答的诱发；(e)预防、改善或治疗炎性疼痛的任何方面；(f)增加CGRP的清除；和(g)抑制(减少)CGRP的合成、产生或释放。已知本发明的抗体(包括Gl和G2)结合CGRP并且消除其生物利用度，例如在血清中的生物利用度，从而阻止CGRP接触其受体以及CGRP的下游细胞应答和生物学效应例如潮红和血管舒张。在本发明的另外的优选实施方案中，抗CGRP拮抗剂抗体结合CGRP的片段，更优选结合CGRP的片段以及结合全长CGRP。优选，抗CGRP拮抗剂抗体结合CRGP的C末端区域或片段。CRGP的C末端区域或片段优选包括CGRP的氨基酸19-37或25-37或29-37或备选地30-37，另外备选地31-37。在另外的实施方案中，CRGP的C末端区域或片段优选包含CGRP的氨基酸32-37，最优选33至37。优选CGRP是α-CGRP或β-CGRP,更优选人或啮齿16类动物，更优选人或大鼠，更优选人，更优选人α-CGRP或β-CGRP，最优选人α-CGRP。在本发明的另外的优选实施方案中，抗CGRP拮抗剂抗体特异性结合氨基酸序列GSKAF。优选，CGRP的序列GSKAF是抗CGRP拮抗剂抗体结合的表位，其优选在位点33至37上，最优选，所述序列是GXXXF(其中X可以是任何氨基酸)，其优选在CGRP的位点33至37上，其末端由CGRP的氨基酸G33和F37确定。在一个实施方案中，本发明提供了特异性结合由CGRP的氨基酸G33至F37确定的表位的抗CGRP拮抗剂抗体。抗CGRP拮抗剂抗体可特异性结合由氨基酸序列GSKAF确定的表位。在一个实施方案中，本发明提供了这样的抗体在本发明的各个方面中定义的应用和方法中的用途。在一个实施方案中，抗CGRP拮抗剂抗体抑制或防止CGRP受体的激活。优选抗CGRP抗体具有0.0001(0.InM)至500μM的IC5tl。在一些优选实施方案中，IC5tl是0.0001μM至250μΜ、100μΜ、50μΜ、10μΜ、1μΜ、500ηΜ、250ηΜ、100ηΜ、50ηΜ、20ηΜ、15ηΜ、10ηΜ、5ηΜ、InM或0.5ηΜ中的任一个，或为大约250μΜ、100μΜ、50μΜ、10μΜ、1μΜ、500ηΜ、250ηΜ、100ηΜ、50ηΜ、20ηΜ、15ηΜ、10ηΜ、5ηΜ、InM或0.5ηΜ中的任一个，如在体外结合测定中测量的。在一些另外的优选实施方案中，IC5tl小于500ρΜ或IOOpM或50ρΜ的任一个，如在体外结合测定中测量的。在另外的更优选的实施方案中，IC5tl是1.2ηΜ或31ηΜ。在另外的优选实施方案中，使用的抗CGRP拮抗剂抗体能够与本文中上述抗体竞争对CGRP或对CGRP的片段的结合，或对CGRP的片段以及全长CGRP的结合，优选对CRGP的C末端区域或片段的结合，优选CRGP的C末端区域或片段包含CGRP的氨基酸19-37或25-37或29-37或备选地30-37，另外备选地31-37。在另外的实施方案中，CRGP的C末端区域或片段优选包含CGRP的氨基酸32-37，最优选33至37。在另外的优选实施方案中，如本发明中使用的抗CGRP拮抗剂抗体或其抗原结合部分能够与本文中上述抗CGRP拮抗剂抗体，特别地如本文中描述的Gl或G2(a)竞争对CGRP或CGRP的片段的结合，或对CGRP的片段以及全长CGRP的结合，优选对CRGP的C末端区域或片段的结合，优选CRGP的C末端区域或片段包含CGRP的氨基酸19-37或25-37或29-37或备选地30-37，另外地备选地31-37，优选氨基酸32-37，最优选33至37，优选CGRP是α或βCGRP,优选βCGRP,更优选啮齿类动物或人CGRP，最优选人CGRP，(b)竞争对表位序列GSKAF(其优选在(a)中定义的CGRP的氨基酸位点33至37上)的结合，更优选对序列GXXXF的结合，其中X是任何氨基酸，优选GXXXF在(a)中定义的CGRP的氨基酸位点33至37上，(c)以大体上相同的Kd和/或大体上相同的K。ff竞争如(a)或(b)中描述的结合，和/或(d)竞争对CGRP的结合和抑制/拮抗CGRP生物学活性和/或下游途径，优选CGRP是α或i3CGRP，优选日061^，更优选啮齿类动物或人061^，最优选人061^。抗CGRP拮抗剂抗体优选以0.000001μM(0.00InM)或0.00001μM(0.0InM)至500μM的结合亲和力(Kd)结合CGRP、CGRP的区域或CGRP的片段。在一些优选实施方案中，结合亲和力(Kd)在0.000001μΜ或0.00001μΜ与250μΜ、100μΜ、50μΜ、10μΜ、1μΜ、500ηΜ、250ηΜ、100ηΜ、50ηΜ、20ηΜ、15ηΜ、10ηΜ、5ηΜ、1ηΜ、0.5ηΜ、1ηΜ、0.05ηΜ或0.OlnM,170.005nM、0.OOlnM中的任一个之间，或为大约250μM、100μΜ、50μM、10μM、1μM、500nM、250ηΜ、100ηΜ、50ηΜ、20ηΜ、15ηΜ、10ηΜ、5ηΜ、1ηΜ、0·5ηΜ、1ηΜ、0·05ηΜ或0·OlnM,0.005ηΜ、0.OOlnM中的任一个，如在体外结合测定中测量的。在一些另外的优选实施方案中，结合亲和力(Kd)小于500ρΜ或ΙΟΟρΜ，50pM或10pM，5pM，IpM的任一个，如在体外结合测定中测量的。在另外的更优选的实施方案中，结合亲和力(Kd)是0.04nM或16nM。本发明中使用的抗CGRP拮抗剂抗体可选自单克隆抗体、多克隆抗体、抗体片段(例如，Fab、Fab'、F(ab')2、Fv,Fe、ScFv等)、嵌合抗体、双特异性抗体、异源缀合抗体(heteroconjugateantibody)、单链(ScFv)抗体、其突变体、包含抗体部分的融合蛋白(例如，结构域抗体)、人源化抗体以及包含所需特异性的抗原识别部位的免疫球蛋白分子的任何其他修饰构型，包括抗体的糖基化变体、抗体的氨基酸序列变体和共价修饰的抗体。抗CGRP拮抗剂抗体可以是鼠、大鼠、人或任何其他来源(包括嵌合或人源化抗体)。在一些实施方案中，抗CGRP拮抗剂抗体可以是人源化的，但更优选是人抗体。优选，抗CGRP拮抗剂抗体是分离的抗体，更优选其是大体上纯的抗体。当抗CGRP拮抗剂抗体是抗体片段时，片段优选保留原始抗体的功能特征，即如在上述功能特征中描述的CGRP结合和/或拮抗剂活性。抗CGRP拮抗剂抗体的实例在本领域内是已知的。因此根据本发明的优选实施方案，本发明中使用的抗CGRP拮抗剂抗体优选是这样的抗CGRP抗体，其是如⑴W02007/054809,(ii)W02007/076336，(iii)Tan等人，Clin.Sci.(Lond)·89:565_73，1995，(iv)Sigma(Missouri,US)，产品编号C7113(克隆#4901)，(v)Plourde等人，PeptidesH1225-1229，1993的任一项中一般或特别地公开的抗CGRP抗体，或其包含下列或由下列组成(a)所述抗体的片段(例如，Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、Fc、ScFv等)，(b)所述抗体的轻链，(C)所述抗体的重链，(d)来自所述抗体的轻链和/或重链的--个或多个可变区，(e)所述抗体的一个或多个⑶R(l、2、3、」4、5或6个CDR)，(f)来自所述抗体的重链的⑶RH3，(g)来自所述抗体的轻链的⑶RL3,(h)来自所述抗体的轻链的3个CDR，⑴来自所述抗体的重链的3个⑶R，(J)来自所述抗体的轻链的3个CDR和来自所述抗体的重链的3个CDR，(k)(a)至(j)的任一项或多项。根据本发明的优选实施方案，抗CGRP拮抗剂抗体是抗体G2或抗体Gl。；明的最优选实施方案，使用的抗CGRP拮抗剂抗体是在专利申请W02007/054809中特别地公开的抗CGRP抗体G1，或包括W02007/054809的表6中显示的其变体，还包括Gl的功能等价抗体，即包含不显著影响它们的功能特征(例如CRGP结合或拮抗剂活性)的氨基酸残基的保守置换或一个或多个氨基酸的缺失或添加，以及具有增强或减少的活性和/或结合的变体。如本文中所使用的，术语“G1”和“抗体G1”可互换使用，其是指由申请W02007/054809中公开的具有保藏号ATCCPTA-6867和ATCCPTA-6866的表达载体产生的抗体。18根据本发明的另外的实施方案，抗CGRP拮抗剂抗体包含选自下列的多肽或由选自下列的多肽组成(a)W02007/054809的表6中显示的抗体Gl或其变体；(b)W02007/054809的表6中显示的抗体Gl或其变体的片段或区域；(c)W02007/054809的表6中显示的抗体Gl或其变体的轻链；(d)W02007/054809的表6中显示的抗体Gl或其变体的重链；(e)来自W02007/054809的表6中显示的抗体Gl或其变体的轻链和/或重链的一个或多个可变区；(f)W02007/054809的表6中显示的抗体Gl或其变体的一个或多个CDR(1、2、3、4、5或6个CDR)；(g)来自W02007/054809的表6中显示的抗体Gl或其变体的重链的CDRH3；(h)来自W02007/054809的表6中显示的抗体Gl或其变体的轻链的⑶RL3；(i)来自W02007/054809的表6中显示的抗体Gl或其变体的轻链的3个⑶R；(j)来自W02007/054809的表6中显示的抗体Gl或其变体的重链的3个⑶R；(k)来自W02007/054809的表6中显示的抗体Gl或其变体的轻链的3个⑶R和/或重链的3个⑶R；和(i)包含(b)至(k)的任一项的抗体。本发明还提供了包含上述的任一项或多项的多肽。在一些实施方案中，至少1、2、3、4、5或6个⑶R与W02007/054809的表6中显示的Gl或其变体的至少1、2、3、4、5或6个CDR至少大约85%、86%、87%、88%、89%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一。CDR区域的确定完全在本领域技术人员的能力之内。应理解，在一些实施方案中，⑶R可以是Kabat和Chothia⑶R的组合。在一些实施方案中，⑶R是Kabat⑶R。在其他实施方案中，CDR是ChothiaCDR。抗CGRP拮抗剂抗体优选包含W02007/054809的表6中显示的抗体Gl或其变体的片段或区域(例如，Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、Fe、ScFv等)或由所述片段或区域组成。优选所述片段或区域具有抗CGRP拮抗剂抗体的功能特征例如CGRP结合活性和/或拮抗剂活性，并且包含一个或多个轻链、重链、片段(所述片段包含来自轻链和/或重链的一个或多个可变区，或来自抗体Gl的轻链和/或重链的一个或多个CDR)或由其组成。根据本发明的另外的优选实施方案，抗CGRP拮抗剂抗体包含轻链可变区LCVR和/或重链可变区HCVR，所述轻链可变区包含具有选自专利申请W02007/076336的SEQIDNo:28-32的序列的肽，所述重链可变区包含具有选自专利申请W02007/076336的SEQIDNo34-38的序列的肽。更优选地，抗CGRP拮抗剂抗体包含专利申请W02007/076336的表1中显示的SEQIDNO的LCVR多肽并且还包含专利申请W02007/076336的表1中显示的SEQIDNO的HCVR多肽。根据本发明的另外的实施方案，所使用的抗CGRP拮抗剂抗体包含选自专利申请W02007/076336的SEQIDNo:8_13的轻链CDR(CDRL)和/或选自专利申请W02007/076336的SEQIDNo14-22的重链CDR(CDRH)。制备和分离申请W02007/076336的抗CGRP拮抗剂抗体的方法以及证明所述抗体的CGRP结合和拮抗剂特征的数据描述于申请W02007/076336中。优选，用于本发明的抗CGRP拮抗剂抗体包含VH结构域，所述VH结构域与本文中所示的SEQIDNO:1或SEQIDNO:19在氨基酸序列上至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一。19优选，抗CGRP拮抗剂抗体包含VL结构域，所述VL结构域与本文中所示的SEQIDNO:2或SEQIDNO:20在氨基酸序列上至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一。抗CGRP拮抗剂抗体优选包含VH结构域和VL结构域，所述VH结构域和vL结构域在氨基酸序列上分别与本文中所示的SEQIDNO:1和2或分别与本文中所示的SEQIDNO:19和20至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一。优选，抗CGRP拮抗剂抗体包含在氨基酸序列上与本文中所示的SEQIDNO1至少90%同一的VH结构域和在氨基酸序列上与本文中所示的SEQIDNO:2至少90%同一的VL结构域。备选地，抗CGRP拮抗剂抗体优选包含在氨基酸序列上与本文中所示的SEQIDNO19至少90%同一的VH结构域和在氨基酸序列上与本文中所示的SEQIDN0:20至少90%同一的VL结构域。抗CGRP拮抗剂抗体优选包含至少一个CDR，所述CDR选自(a).SEQIDN0:3或21中所示的CDRHl；(b).SEQIDNO4或22中所示的CDRH2；(c).SEQIDNO:5或23中所示的CDRH3；(d)·SEQIDNO6或24中所示的CDRLl；(e)SEQIDNO7或25中所示的CDRL2；(f).SEQIDNO8或26中所示的CDRL3；禾口(g).W02007/054809的表6中所示的CDRLi、CDRL2和CDRH2的变体。根据本发明的优选实施方案，抗CGRP拮抗剂抗体重链恒定区可来自任何类型的恒定区，例如IgG,IgM,IgD,IgA和IgE；和任何同种型例如IgGUlgG2、IgG3和IgG4。更优选，抗CGRP拮抗剂抗体包含由具有ATCC登录号PTA-6867的表达载体产生的重链。更优选，抗CGRP拮抗剂抗体包含由具有ATCC登录号PTA-6866的表达载体产生的轻链。更优选，抗CGRP拮抗剂抗体由具有ATCC登录号PTA-6867和PTA-6866的表达载体产生。优选，用于本发明的抗CGRP拮抗剂抗体是本文中定义的抗体Gl或抗体G2。根据本发明的另外的实施方案，抗CGRP拮抗剂抗体包含修饰的恒定区，如例如W02007/054809中描述的。优选，修饰的恒定区在免疫学上是惰性的(包括在免疫学上部分惰性的)，以便其不引起补体介导的裂解，不刺激抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)，不活化小胶质细胞。优选修饰的恒定区的一个或多个此类活性降低。最优选，恒定区如Eur.J.Immunol.(1999)29:2613_2624；PCT申请号PCT/GB99/01441；禾口/或英国专利申请9809951.8中所述进行修饰。根据本发明的优选实施方案，抗CGRP拮抗剂抗体包括含有下列突变的人重链IgG2恒定区A330、P331至S330、S331(氨基酸编号参照野生型IgG2序列)。Eur.J.Immunol.(1999)29:2613_2624。制备和分离申请W02007/054809的抗CGRP拮抗剂抗体的方法以及证明所述抗体的CGRP结合和拮抗剂特征的数据描述于申请W02007/054809中。所述申请的SEQIDNo.1至14的序列在本文中分别作为SEQIDNo.1至14提供。根据本发明的另外的实施方案，药剂经制备用于外周施用，每周1至7次，更优选每月1至4次，更优选每6个月的时期1至6次，更优选每年1至12次。优选，药剂经制备用于在选自下列的时期内外周施用每天1次，每2、3、4、5或6天1次、每周1次、每2周1次、每3周1次、每月1次、每2个月1次、每3个月1次、每4个月1次、每5个月1次、每6个月1次、每7个月1次、每8个月1次、每9个月1次、每10个月1次、每11个月1次或每年1次。根据优选实施方案，药剂经制备用于通过选自下列的一个或多个的途径外周施用口服、舌下、口腔、局部、经直肠、通过吸入、透皮、皮下、静脉内、动脉内或肌内、通过心脏内施用、骨内、真皮内、腹膜内、经粘膜、经阴道、玻璃体内、经表皮、关节内、关节周或局域。根据本发明的另外的实施方案，药剂经制备用于外周施用，以0.1至200mg/ml的抗体浓度；优选以大约0.5、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200mg/ml+/_10%的误差中的任一个的抗体浓度或以0.1至大约0.5、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200mg/ml+/_10%的误差中的任一个之间的抗体浓度，最优选以50mg/ml的抗体浓度。根据本发明的另外的实施方案，药剂经制备用于外周施用，以0.1至200mg/kg体重的抗体浓度；优选以大约0.5、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200mg/kg体重+/-10%的误差中的任一个的抗体浓度或以0.1至大约0.5、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200mg/kg体重+/-10%的误差中的任一个之间的抗体浓度，最优选以10mg/kg的抗体浓度。根据本发明的优选实施方案，抗CGRP拮抗剂抗体具有超过2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86、88、90、92、94、96、98、100、102、104、106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152，154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、208或210天+/-1天中的任一个，更优选超过7、8、9、10、11或12个月中的任一个的体内半衰期。优选，抗CGRP拮抗剂抗体具有超过6天的体内半衰期。根据本发明的另外的优选实施方案，药剂和/或抗CGRP拮抗剂抗体不产生中枢神经系统和/或认知损害的作用。优选，药剂和/或抗CGRP拮抗剂抗体不诱导下列的任一个或多个健忘症、意识错乱(confusion)、人格解体、感觉减退(hypesthesia)、异常思维、牙关紧闭、眩晕、静坐不能、情感淡漠(apathy)、共济失调、口周感觉异常、CNS刺激、情绪不稳、欣快症、幻觉、敌对、感觉过敏、运动过度、张力减退、动作失调、性欲增强(libidoincrease)、躁狂反应、肌阵挛、神经痛、神经病、精神病、咬死(seizure)、谈话异常、木僵、自杀意念；头晕、嗜睡、失眠、焦虑、震颤、抑郁或感觉异常。最优选，药剂和/或抗CGRP拮抗剂抗体不诱导运动协调或注意力的损害。根据本发明的另外的实施方案，药剂和/或抗CGRP拮抗剂抗体不产生呼吸器官、肾或胃肠的损害。根据本发明的另外的实施方案，药剂和/或抗CGRP拮抗剂抗体不产生身体和/或心理依赖性的效应。优选，药剂和/或抗CGRP拮抗剂抗体不显示对阿片剂、苯并二氮革、苯21环利定(PCP)或N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体或CNS刺激物的亲和力，或产生任何镇静或欣快效应。在一个实施方案中，抗CGRP拮抗剂抗体在施用后改善、控制中枢性痛觉、减少其发病率或延迟其发展或进展。在另一个实施方案中，在相同的炎性疼痛的模型中，抗CGRP拮抗剂抗体的效应等于和/或优于NSAIDS和/或阿片剂的效应。在一个实施方案中，抗CGRP拮抗剂抗体在治疗顽固性疼痛群体中是有效的。根据本发明的另外的方面，提供了根据本发明的任何其他方面的用途或方法，其中将抗CGRP拮抗剂抗体与一种或多种另外的药学活性化合物或试剂(优选用于治疗炎性疼痛的化合物或试剂)联合，且分开施用、相继施用或同时施用。优选，另外的试剂选自下列的一种或多种⑴阿片样物质镇痛药，例如吗啡、海洛因、氢吗啡酮、羟吗啡酮、左啡诺、左洛啡烷、美沙酮、麦啶、芬太尼、可卡因、可待因、双氢可待因、羟考酮、氢可酮、右丙氧芬、纳美芬、烯丙吗啡、纳洛酮、纳曲酮、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡或喷他佐辛；(ii)非类固醇抗炎药物(NSAID)，例如阿司匹林、双氯芬酸、二氟尼柳(diflusinal)、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、萘丁美酮、萘普生、奥沙普秦、保泰松、吡罗昔康、舒林酸、托美丁或佐美酸、环氧合酶-2(C0X-2)抑制剂、塞来考昔；罗非考昔；美洛昔康JTE-522；L-745,337；NS398；，或其药学上可接受的盐；(iii)巴比妥类镇静剂，例如异戊巴比妥、阿普比妥、仲丁比妥、布他比妥(butabital)、甲苯比妥、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥(phenobartital)、司可巴比妥、他布比妥、硫戊巴比妥(theamylal)或硫喷妥或其药学上可接受的(iv)具有镇静作用的苯并二氮革，例如利眠宁、氯氮$、地西泮、氟西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、替马西泮或三唑仑或其药学上可接受的盐；(ν)具有镇静作用的Hl拮抗剂，例如苯海拉明、美吡拉敏、异丙嗪、氯非尼拉敏或氯环力嗪或其药学上可接受的盐；(vi)镇静药例如格鲁米特、甲丙氨酯、甲喹酮或氯醛比林或其药学上可接受的^rt.；(vii)骨骼肌松弛药，例如巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、环苯扎林、美索巴莫或奥芬那君(orphrensdine)或其药学上可接受的盐；(viii)NMDA受体拮抗剂，例如右美沙芬((+)_3_羟基_N_甲基吗啡喃)或其代谢产物右啡烷((+)-3_羟基-N-甲基吗啡喃)、氯胺酮、美金刚、吡咯喹啉醌或顺_4-(膦酰基甲基)-2_哌啶羧酸或其药学上可接受的盐；(ix)α-肾上腺素能药，例如多沙唑嗪、坦洛新、可乐定或4-氨基_6，7_二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；(χ)三环抗抑郁药，例如地昔帕明、丙米嗪、阿米替林(amytriptiline)或去甲替林(nortriptiline)；(xi)抗惊厥药，例如卡马西平或丙戊酸盐；(xii)速激肽(NK)拮抗剂，特别地NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂，例如(αR，9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-8，9，10，11-四氢_9_甲基_5-(4_甲苯基)-7Η_[1，4]二氮芳辛并[2，l-g][l，7]萘啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R，3S)-2-[(lR)-l-[3，5_二(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(MK-869)、拉奈匹坦、达匹坦或3-[[2_甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]甲氨基]-2-苯基-哌啶(2S，3S)；(xiii)毒蕈碱拮抗剂，例如奥昔布宁(oxybutin)、托特罗定、丙哌维林、曲司氯铵(tropsiumchloride)或达非那新；(xiv)C0X-2抑制剂，例如塞来考昔、罗非考昔或伐地考昔；(XV)非选择性COX抑制剂(优选具有GI保护作用)，例如硝基氟吡洛芬(HCT-1026)；(xvi)煤焦油镇痛药(coal-taranalgesic)，特别地对乙酰氨基酚；(xvii)精神安定药例如氟哌利多；(xviii)香草素受体激动剂(例如树脂毒素(resinferatoxin))或拮抗剂(例如辣椒平)；(xix)β-肾上腺素能药例如普萘洛尔；(XX)局部麻醉剂，例如美西律；(xxi)皮质类固醇，例如地塞米松；(xxii)5-羟色胺受体激动剂或拮抗剂；(xxiii)胆碱能(烟碱)镇痛药；(xxiv)曲马朵(商标)；(XXV)PDEV抑制剂，例如西地那非、伐地那非或他达拉非(taladafil)；(xxvi)α_2_δ配体例如加巴喷丁或普瑞巴林；(xxvii)大麻素(canabinoid)；禾口(xxviii)抗抑郁药，例如阿米替林(Elavil)、曲唑酮(Desyrel)和丙咪嗪(Tofranil)或抗惊厥药例如苯妥英(Dilantin)或卡马西平(Tegretol)。根据本发明的另外的方面，提供了用于在个体中预防和/或治疗炎性疼痛和/或炎性疼痛的症状或用于改善、控制炎性疼痛和/或炎性疼痛的症状或减少其发病率或延迟其发展或进展的药物组合物，所述药物组合物包含抗CGRP拮抗剂抗体和药学上可接受的载体和/或赋形剂，其中组合物经制备用于外周施用。根据本发明的另外的方面，提供了试剂盒，其包括(a)如上定义的药物组合物；和(b)用于给个体外周施用有效量的所述药物组合物以预防和/或治疗炎性疼痛和/或炎性疼痛的症状或改善、控制炎性疼痛和/或炎性疼痛的症状、减少其发病率或延迟其发展或进展的说明书。试剂盒可包括一个或多个装有本文中描述的抗CGRP拮抗剂抗体或多肽的容器以及根据本发明的任何方法和用途进行使用的说明书。试剂盒还可包括基于鉴定个体是否患有炎性疼痛或处于患炎性疼痛的风险中来选择适合于治疗的个体的描述。药物组合物的外周施用的说明书可包括关于用于期望的治疗的剂量、给药方案和施用途径的信息。本发明的各方面的优选特征在就实际情况加以必要的修正后同等地适用于每一23个其他方面。实施例现参照下列意在举例说明而不在限定本发明的实施例来描述本发明。参照抗体Gl(抗人CGRP人单克隆抗体)以及抗体G2(抗大鼠CGRP小鼠单克隆抗体)产生下列实施例和附图(WongHC等人Hybridomal2:93-106(1993))。实施例1骨关节炎(OA)机械性疼痛模型(内侧半月板的横切(MMT))大鼠的一个后膝(hindknee)中的内侧半月板的横切(MMT)导致软骨损伤的发生和与在OA中发生的关节变化相似的其他关节变化。所造成的关节疼痛导致大鼠后肢的承重的持久变化(使用双足平衡测痛仪(incapacitancemeter)进行评估)和持续数周的后爪的机械性(能触知的)异常性疼痛(使用vonFrey细丝进行评估)的发生。按照盲测方案进行研究，其中研究者不知道化合物/对照的身份或动物的处理。抗体G2(抗CGRP单克隆抗体)在IV施用的最高测试剂量(10mg/kg)上逆转了OA后肢的承重不足。其效应与塞来考昔相当。两种化合物都将OA肢上的承重偏移逆转至正常值。对于更低的剂量未观察到效应。该效应在施用后持续10天，此时抗体G2的血浆暴露达到65.1士3ug/ml的平均值(在IV施用后10天，对于更低的剂量，6.3士0.3ug/ml)。阴性对照(无效抗体，即不结合CGRP)(参见图1)在早期时间点上显示了对承重的效应。该效应是预料之外的并且无法解释，但其不是持久的并且在异常性疼痛终点未被观察到(图1)。使用缓冲液作为阴性对照在相同条件下进行的重复实验显示，对于阴性对照，没有对承重的效应，然而对于Gl，OA肢上承重的偏移被逆转至正常值。实施例2:结合测定进行结合测定以测量抗CGRP抗体G2和Gl在SK_N_MC细胞中阻断人α-CGRP与CGRPl-受体的结合的IC5(I。绘制剂量响应曲线，使用公式=Ki=IC5tl/(1+([配体]/Kd)确定Ki值；图2，其中人α-CGRP对存在于SK-N-MC细胞中的CGRPl-受体的平衡解离常数Kd=0.37nM。将报导的IC5tl值(就IgG分子而言)转换成结合部位以便其可与通过Biacore测定的亲和力(Kd)相比较，以低水平(通常100个响应单位)将N-生物素化的人和大鼠α-CGRP捕获在单独的流动池上以提供反应表面，同时未修饰的流动池用作参照通道。在芯片表面上滴定G1。根据动力学速率常数的商(KD=k。ff/k。n)推导出结合亲合力。参见表1。G2小鼠Mab7Ε9GlKD(ηΜ),α-Hu171.00.04IC50(ηΜ)α-Hu372.61.2KD(ηΜ)α-大鼠1.0581.22权利要求抗CGRP拮抗剂抗体用于制造药剂的用途，所述药剂用于预防和/或治疗炎性疼痛和/或炎性疼痛的症状。2.权利要求1的用途，其中所述药剂经制备用于外周施用。3.权利要求1的用途，其中外周施用所述药剂。4.权利要求1至3的任一项的用途，其中所述药剂经制备用于口服、舌下、通过吸入、透皮、皮下、静脉内、动脉内、关节内、关节周、局域和/或肌内施用。5.权利要求4的用途，其中所述药剂经制备用于皮下或静脉内施用。6.前述权利要求的任一项的用途，其中抗CGRP拮抗剂抗体在施用后在外周起作用。7.前述权利要求的任一项的用途，其中炎性疼痛是关节炎疼痛。8.权利要求7的用途，其中关节炎疼痛是骨关节炎疼痛。9.前述权利要求的任一项的用途，其中抗CGRP拮抗剂抗体(a)结合CGRP；(b)阻断CGRP结合其受体；(c)阻断或减少CGRP受体的激活；(d)抑制、阻断、压制或降低CGRP的生物学活性；(e)增加CGRP的清除；和/或(g)抑制CGRP的合成、产生或释放。10.前述权利要求的任一项的用途，其中抗CGRP拮抗剂抗体(i)是人抗体，()是人源化的抗体，(iii)是单克隆抗体，(iv)以50nM或更小的Kd结合CGRP(如在37°C下通过表面等离子共振术测量的)；和/或(ν)具有至少7天的体内半衰期。11.前述权利要求的任一项的用途，其中抗CGRP拮抗剂抗体特异性结合CGRP的C末端区域。12.权利要求10的用途，其中抗CGRP拮抗剂抗体特异性识别由序列GSKAF确定的表位。13.前述权利要求的任一项的用途，其中抗CGRP抗体包含在氨基酸序列上与SEQIDNO:1或19至少90%同一的VH结构域。14.前述权利要求的任一项的用途，其中抗CGRP抗体包含在氨基酸序列上与SEQIDNO2或20至少90%同一的VL结构域。15.权利要求14的用途，其中抗CGRP抗体还包含在氨基酸序列上与SEQIDNO:1或19至少90%同一的VH结构域。16.权利要求1至12的任一项的用途，其中抗CGRP抗体包含至少一个选自下列的CDR(a).如SEQIDNO3或21中所示的CDRHl；(b)·如SEQIDNO4或22中所示的CDRH2；(c).如SEQIDNO5或23中所示的CDRH3；(d).如SEQIDNO6或24中所示的CDRLl；(e)如SEQIDNO:7或25中所示的CDRL2；(f).如SEQIDNO8或26中所示的CDRL3；禾口(g).Ll、L2和H2的变体。17.权利要求1至12的任一项的用途，其中抗CGRP抗体包含在氨基酸序列上与SEQIDNO:1至少90%同一的VH结构域和在氨基酸序列上与SEQIDNO:2至少90%同一的VL结构域。18.权利要求1至12的任一项的用途，其中抗CGRP抗体包含由具有ATCC登录号PTA-6867的表达载体产生的重链。19.权利要求1至12的任一项的用途，其中抗CGRP抗体包含由具有ATCC登录号PTA-6866的表达载体产生的轻链。20.权利要求1至12的任一项的用途，其中抗CGRP抗体由具有ATCC登录号PTA-6867和PTA-6866的表达载体产生。21.前述权利要求的任一项的用途，其中所述药剂经制备用于通过皮下或静脉内注射而外周施用，每个月施用1、2、3或4次之间。22.前述权利要求的任一项的用途，其中所述药剂经制备用于以5至100mg/ml的抗体浓度外周施用。23.前述权利要求的任一项的用途，其中所述药剂经制备用于以1至100mg/kg体重的抗体浓度外周施用。24.前述权利要求的任一项的用途，其中所述药剂不产生运动协调或注意力的CNS损伤。25.前述权利要求的任一项的用途，其中不通过中枢、脊柱或鞘内途径施用抗CGRP拮抗剂抗体。26.前述权利要求的任一项的用途，其中抗CGRP拮抗剂抗体不是中枢、脊柱或鞘内渗透分子。27.前述权利要求的任一项的用途，其中将抗CGRP抗体与一种或多种另外的药学活性化合物联合，且分开施用、相继施用或同时施用。28.权利要求27的用途，其中所述一种或多种另外的药学活性化合物选自⑴阿片样物质镇痛药，例如吗啡、海洛因、氢吗啡酮、羟吗啡酮、左啡诺、左洛啡烷、美沙酮、麦啶、芬太尼、可卡因、可待因、双氢可待因、羟考酮、氢可酮、右丙氧芬、纳美芬、烯丙吗啡、纳洛酮、纳曲酮、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡或喷他佐辛；()非类固醇抗炎药物(NSAID)，例如阿司匹林、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、萘丁美酮、萘普生、奥沙普秦、保泰松、吡罗昔康、舒林酸、托美丁或佐美酸，或其药学上可接受的盐；(iii)巴比妥类镇静剂，例如异戊巴比妥、阿普比妥、仲丁比妥、布他比妥、甲苯比妥、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、他布比妥、硫戊巴比妥或硫喷妥或其药学上可接受的盐；(iv)具有镇静作用的苯并二氮革,例如利眠宁、氯氮$、地西泮、氟西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、替马西泮或三唑仑或其药学上可接受的盐；(ν)具有镇静作用的Hl拮抗剂，例如苯海拉明、美吡拉敏、异丙嗪、氯非尼拉敏或氯环力嗪或其药学上可接受的盐；(vi)镇静药例如格鲁米特、甲丙氨酯、甲喹酮或氯醛比林或其药学上可接受的盐；(vii)骨骼肌松弛药，例如巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、环苯扎林、美索巴莫或奥芬那君或其药学上可接受的盐；(viii)NMDA受体拮抗剂，例如右美沙芬((+)-3_羟基-N-甲基吗啡喃)或其代谢产物右啡烷((+)-3_羟基-N-甲基吗啡喃)、氯胺酮、美金刚、吡咯喹啉醌或顺_4-(膦酰基甲基)-2_哌啶羧酸或其药学上可接受的盐；(ix)α-肾上腺素能药，例如多沙唑嗪、坦洛新、可乐定或4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；(x)三环抗抑郁药，例如地昔帕明、丙米嗪、阿米替林或去甲替林；(xi)抗惊厥药，例如卡马西平或丙戊酸盐；(xii)速激肽(NK)拮抗剂，特别地ΝΚ-3、ΝΚ-2或NK-I拮抗剂，例如(αR，9R)_7_[3，5_二(三氟甲基)苄基]-8，9，10，11-四氢-9-甲基-5-(4-甲苯基)-7Η_[1，4]二氮芳辛并[2,1-g][1,7]萘啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R，3S)-2-[(lR)-l-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(MK-869)、拉奈匹坦、达匹坦或3-[[2_甲氧基_5-(三氟甲氧基)苯基]甲氨基]_2_苯基-哌啶(2S，3S)；(xiii)毒蕈碱拮抗剂，例如奥昔布宁、托特罗定、丙哌维林、曲司氯铵或达非那新；(xiv)C0X-2抑制剂，例如塞来考昔、罗非考昔或伐地考昔；(xv)非选择性COX抑制剂(优选具有GI保护作用)，例如硝基氟吡洛芬(HCT-1026)；(xvi)煤焦油镇痛药，特别地对乙酰氨基酚；(xvii)精神安定药例如氟哌利多；(xviii)香草素受体激动剂(例如树脂毒素)或拮抗剂(例如辣椒平)；(xix)β-肾上腺素能药例如普萘洛尔；(XX)局部麻醉剂，例如美西律；(xxi)皮质类固醇，例如地塞米松；(xxii)5-羟色胺受体激动剂或拮抗剂；(xxiii)胆碱能(烟碱)镇痛药；(xxiv)曲马朵(商标)；(XXV)PDEV抑制剂，例如西地那非、伐地那非或他达拉非；(xxvi)α-2-δ配体例如加巴喷丁或普瑞巴林；和(xxvii)大麻素。29.治疗和/或预防个体中的炎性疼痛和/或炎性疼痛的症状的方法，所述方法包括给所述个体外周施用治疗有效量的抗CGRP拮抗剂抗体。30.用于治疗和/或预防个体中的炎性疼痛和/或炎性疼痛的症状的药物组合物，其包含抗CGRP拮抗剂抗体和药学上可接受的载体，其中所述组合物经制备用于外周施用。31.一种试剂盒，其包括(a)权利要求30的药物组合物，和(b)给个体外周施用治疗有效量的所述药物组合物以治疗和/或预防炎性疼痛和/或炎性疼痛的症状的说明书。全文摘要本发明涉及用于预防和/或治疗炎性疼痛和/或炎性疼痛的症状的抗CGRP抗体，且涉及使用抗CGRP抗体治疗和/或预防炎性疼痛和/或炎性疼痛的症状的方法。文档编号A61P25/00GK101959529SQ200980107621公开日2011年1月26日申请日期2009年3月3日优先权日2008年3月4日发明者D·L·谢尔顿,I·马钦,J·泽勒,K·T·波尔森,L·克拉蒂尼申请人:辉瑞有限公司