专利名称：控制释放药物输送系统和用其形成的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及控制释放药物输送系统。在一个实施方案中，本发明涉及包含至少 一种聚丙烯酸和至少一种肠聚合物的组合的控制释放药物输送系统。在另一个实施方案 中，本发明涉及包含至少一种活性药物成分和控制释放药物输送系统的组合的控制释放药 物组合物，其中该控制释放药物输送系统包含至少一种聚丙烯酸和至少一种肠聚合物的组
I=I O发明背景
控制释放药物输送系统是现有技术已知的。这类控制释放系统对于在长时间内 (例如高达12小时，或高达24小时)输送各种药物，或药物的组合的长期剂量而言是重要 的。迄今为止，大多数基于卡波姆的控制释放药物输送系统在较高PH区域(例如肠) 内更好地工作。这是由于在所希望的凝胶基质形成之前胃液通常穿透卡波姆_基输送系 统。由于该技术情况，卡波姆-基控制释放药物输送系统通常在较高PH环境下在实现活性 药物成分(API)的控制释放方面更有效。因此，这使得难以在低和较高PH区域中实现基本 类似的释放形式，对于卡波姆/API释放系统而言在低与较高pH释放形式之间产生不同。因 此，目前在现有技术中缺乏与PH无关并且有效和/或均勻地输送广泛范围的活性药物成分 (API)的卡波姆-基控制释放药物输送系统。实现由亲水性聚合物和肠聚合物的组合形成的控制释放药物输送系统的一种尝 试披露于美国专利No. 6，074，669中。然而，美国专利No. 6，074，669仅涉及在低pH环境 (即胃)中控制硫氮酮或其的药物接受盐、或其的酯的释放形式，并且因此使用肠聚合物抵 抗硫氮酮的PH相关的溶解性，这将导致相对于较高pH环境而言，在低的pH环境中硫氮酮 不可接受地较快的释放。鉴于上述这些，需要不仅pH无关，而且允许输送广泛种类的活性药物成分(API)， 与待输送的药物是否表现出PH相关性无关的控制释放药物输送系统。发明概述本发明涉及控制释放药物输送系统。在一个实施方案中，本发明涉及包含至少 一种聚丙烯酸和至少一种肠聚合物的组合的控制释放药物输送系统。在另一个实施方案 中，本发明涉及包含至少一种活性药物成分和控制释放药物输送系统的组合的控制释放药 物组合物，其中该控制释放药物输送系统包含至少一种聚丙烯酸和至少一种肠聚合物的组
I=I O在一个实施方案中，本发明涉及一种控制释放药物输送系统，其包含至少一种聚 丙烯酸；和至少一种肠聚合物，其中该控制释放药物输送系统能够以控制释放方式输送至 少一种活性药物成分而与该至少一种活性药物成分是否表现出PH相关性无关。在另一个实施方案中，本发明涉及一种控制释放药物输送系统，其包含约5重 量％ -约95重量％的至少一种聚丙烯酸；和约95重量％ -约5重量％的至少一种肠聚合 物，其中该控制释放药物输送系统能够以控制释放方式输送至少一种活性药物成分而与该至少一种活性药物成分是否表现出PH相关性无关在仍然另一个实施方案中，本发明涉及一种控制释放药物组合物，其包含至少一 种活性药物成分；和至少一种控制释放药物输送系统，其中该控制释放药物输送系统包含 至少一种聚丙烯酸；和至少一种肠聚合物，其中该控制释放药物输送系统能够以控制释放 方式输送至少一种活性药物成分而与该至少一种活性药物成分是否表现出PH相关性无关。在仍然另一个实施方案中，本发明涉及一种控制释放药物组合物，其包含至少一 种活性药物成分；和至少一种控制释放药物输送系统，其中该控制释放药物输送系统包含 约5重量％ -约95重量％的至少一种聚丙烯酸；和约95重量％ -约5重量％的至少一种 肠聚合物，其中该控制释放药物输送系统能够以控制释放方式输送至少一种活性药物成分 而与该至少一种活性药物成分是否表现出PH相关性无关。附图简述
图1是说明在没有胃蛋白酶的模拟胃液(SGF)中随着时间释放直到给定的时间的 以重量％计的对乙酰氨基酚的量的图。图例表示卡波姆/肠聚合物的重量百分比；图2是说明在pH = 6. 8缓冲剂(USP磷酸盐缓冲剂)中随着时间释放直到给定的 时间的以重量％计的对乙酰氨基酚的量的图。图例表示卡波姆/肠聚合物的重量百分比； 禾口图3是说明在不同的时间间隔下，相对于具有pH = 6. 8的缓冲剂(USP磷酸盐缓 冲剂)而言在没有胃蛋白酶的模拟胃液(SGF)中释放的对乙酰氨基酚的量的差异的图。发明详述本发明涉及控制释放药物输送系统。在一个实施方案中，本发明涉及包含至少一 种聚丙烯酸和至少一种肠聚合物的组合的控制释放药物输送系统。在另一个实施方案中， 本发明涉及包含至少一种活性药物成分(API)和控制释放药物输送系统的组合的控制释 放药物组合物，其中该控制释放药物输送系统包含至少一种聚丙烯酸和至少一种肠聚合物 的组合。贯穿说明书和权利要求书使用的术语聚丙烯酸或丙烯酸聚合物用于包括具有高 百分比的其中具有悬垂的羧酸基团或聚羧酸酐的可聚合单体的各种聚合物。这些化合物更 详细地描述于美国专利 Nos. 2，798，053 ；3，915，921 ；4，267，103 ；5，288，814 和 5，349，030 中，所有这些以它们的整体在此引入作为参考。术语聚丙烯酸还用于包括各种均聚物、共聚 物和互聚物，其中至少50或75摩尔％的重复单元具有悬垂的羧酸基团或二羧酸酐基团。尽 管丙烯酸是最常见的用于形成聚丙烯酸的主要单体，但该术语不限于此，而是通常包括如 美国专利No. 5，349，030中所述的具有羧酸悬垂基团或二羧酸酐的所有α - β不饱和单体。如上所述，在一个实施方案中本发明是一种包含至少一种聚丙烯酸(例如卡波 姆)和至少一种肠聚合物的组合的控制释放药物输送系统。应该注意本发明不限于任何具 体的肠聚合物。相反，可以使用任何合适的肠聚合物，只要选择的肠聚合物与本发明的控制 释放药物输送系统的卡波姆部分和将通过该系统输送的一种或多种API适宜地组合工作。
在一个实施方案中，交联聚丙烯酸可用于本发明的控制释放药物输送系统。合适 的交联聚丙烯酸包括，但不限于，聚卡波非、卡波姆、Carbopo 1 聚合物、Carbopol均聚 物、Carbopol共聚物、Carbopol互聚物(例如CarbOpO 1 971PNF)、丙烯酸和丙烯酸烷基酯的共聚物、丙烯酸和烷基乙烯基醚的共聚物、乙烯和马来酸酐的共聚物、马来酸酐和烷基 乙烯基醚的共聚物、或其两种或多种的组合。描述于U. S. P.药典30NF 25的卡波姆专论中 的经许可的用于药物应用的聚丙烯酸是用聚链烯基醚交联的聚丙烯酸。
在一个实施方案中，与本发明组合使用的合适的肠聚合物包括，但不限于，聚丙烯 酸酯共聚物例如甲基丙烯酸共聚物，usp/nf，类型A、B或c(其可按照商标Eudrag i t 从 Evonik Industries AG获得)；纤维素衍生物(例如纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素 乙酸酯偏苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，或羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸 酯)；聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯；虫胶；或其两种或多种的合适组合。在另一个实施方案中，适合于与本发明组合使用的肠聚合物包括，但不限于，纤维 素、乙烯基和丙烯酸聚合物衍生物的药物可接受形式。仍然对胃液表现出抗性的这些聚合 物容易溶解或渗透在肠液中。肠聚合物材料主要是含酸性官能团的弱酸，其能够在升高的 pH(高于约5的pH)下电离。在低的胃pH下，肠聚合物保持未电离并且因此不溶。当在肠 管中PH增加时，存在于肠聚合物中的官能团电离，并且聚合物变得溶解在肠液中。在一个实施方案中，根据本发明的控制释放药物输送系统包含约3重量％ -约97 重量％的至少一种聚丙烯酸(即卡波姆)和约97重量％-约3重量％的至少一种肠聚合 物。在另一个实施方案中，根据本发明的控制释放药物输送系统的聚丙烯酸-基部分的量 为约5重量％ -约95重量％聚丙烯酸，或约7. 5重量％ -约90重量％聚丙烯酸，或约10重 量％ -约85重量％聚丙烯酸，或约15重量％ -约80重量％聚丙烯酸，或约20重量％ -约 75重量％聚丙烯酸，或约25重量％ -约70重量％聚丙烯酸，或甚至约30重量％ -约65重 量％聚丙烯酸，该实施方案的控制释放药物输送系统的剩余物是至少一种肠聚合物。这里 以及在说明书和权利要求书中，单个范围界限可以组合形成另外的未公开的范围界限。在仍然另一个实施方案中，根据本发明的控制释放药物输送系统的聚丙烯酸-基 部分的量为约35重量％ -约60重量％聚丙烯酸，或约40重量％ -约55重量％聚丙烯酸， 或约45重量％ -约50重量％聚丙烯酸，该实施方案的控制释放药物输送系统的剩余物是 至少一种肠聚合物。应该注意的是，这里以及在说明书和权利要求书中，来自一个实施方案 的单个范围界限可与来自一个或多个选择性实施方案的范围界限组合形成另外的未公开 的实施方案。在仍然另一个实施方案中，本发明的控制释放药物输送系统可以任选地进一步包 含药物可接受的添加剂，例如稀释剂、粘结剂、润滑剂、助流剂、涂料、缓冲剂、防腐剂、稳定 齐U、表面活性剂、着色剂、崩解剂、增塑剂、改性的释放剂、控制释放剂等。本发明的控制释放药物输送系统可以成形为任何合适的剂型。这些形式包括，但 不限于，片剂、药丸、胶囊、凝胶片、颗粒、小球或者其一种或多种的含水分散液。取决于本发 明的控制释放药物输送系统的所希望的剂型，可以使用各种生产方法。这些方法包括，但不 限于，直接压制、湿粒化、碾压、热熔粒化等。由于上述控制释放药物输送系统的组成，本发明使得我们能够实现一种或多种 API的控制释放，与pH无关。即是说，在一种情形中，本发明的控制释放药物输送系统与pH 无关并且因此通常允许一种或多种API在受体的胃和肠中均勻输送。在仍然另一个实施方案中，本发明涉及包含至少一种API和控制释放药物输送系 统的组合的控制释放药物组合物，其中该控制释放药物输送系统包含至少一种聚丙烯酸和至少一种肠聚合物的组合。在该实施方案中，该控制释放药物输送系统如上所述。转向用于该实施方案的API的种类，这类化合物不限于任一种药物类型或种类。 在一个实施方案中，本发明允许控制释放阳离子、阴离子、两性、两性离子、非离子，或者其 的两种或多种的合适组合。在该实施方案中，存在于本发明的控制释放药物组合物中的API或药物的量可以 为剂型(例如药丸、胶囊、片剂、凝胶片等)的至多约85重量％，剂型的剩余物选自上述的 控制释放药物输送系统的一种。在另一个实施方案中，存在于用药形式中的API或药物的 量为至多约80重量％、至多约75重量％、至多约70重量％、至多约65重量％、至多约60 重量％、至多约55重量％、至多约50重量％、至多约40重量％、至多约40重量％，或甚至 至多约35重量％，剂型的剩余物选自上述的控制释放药物输送系统的一种。在仍然另一个 实施方案中，存在于用药形式中的API或药物的量为约0.5重量％ -约85重量％，或5重 量％ -约75重量％，或甚至10重量％ -约55重量％。应该注意，在这里以及在说明书和 权利要求书中的其他地方，来自一个实施方案的单个范围界限可与来自一个或多个选择性 实施 方案的范围界限组合形成另外的未公开的实施方案。在仍然另一个实施方案中，本发明的控制释放药物组合物可以任选地进一步包含 药物可接受的添加剂，例如稀释齐 、粘结剂、润滑剂、助流齐 、涂料、缓冲齐 、防腐齐 、稳定剂、 表面活性齐 、着色剂、崩解剂、增塑齐 、改性的释放齐 、控制释放剂等。
实施例以下实施例仅用于说明目的。因此，本发明不限于此，而是应该广义地理解。旨在使对用于对乙酰氨基酚(没有表现出ρΗ相关的溶解性的药物)控制释放的 卡波姆-基基质的ρΗ影响最小化的聚丙烯酸(即卡波姆)和肠聚合物的组合的例子示于 表1和2中。表1 聚合物组合对两种介质中释放的药物量的差异的影响
权利要求
一种控制释放药物输送系统，包含至少一种聚丙烯酸；和至少一种肠聚合物，其中该控制释放药物输送系统能够以控制释放方式输送至少一种活性药物成分而与该至少一种活性药物成分是否表现出pH相关性无关。
2.权利要求1的控制释放药物输送系统，其中至少一种肠聚合物选自一种或多种聚 丙烯酸酯共聚物、一种或多种纤维素衍生物、一种或多种聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯、虫 胶、或其两种或多种的合适组合。
3.权利要求1的控制释放药物输送系统，其中至少一种聚丙烯酸是选自以下的交联聚 丙烯酸一种或多种卡波姆、一种或多种聚卡波非、丙烯酸和丙烯酸烷基酯的一种或多种共 聚物、丙烯酸和烷基乙烯基醚的一种或多种共聚物、乙烯和马来酸酐的共聚物、马来酸酐和 烷基乙烯基醚的一种或多种共聚物、或其两种或多种的组合。
4.权利要求1的控制释放药物输送系统，其中该输送系统可与至少一种选自以下的活 性药物成分组合使用一种或多种阳离子药物化合物、一种或多种阴离子药物化合物、一种 或多种两性药物化合物、一种或多种两性离子药物化合物、一种或多种非离子药物化合物、 或其两种或多种的合适组合。
5.权利要求1的控制释放药物输送系统，其中该控制释放药物输送系统包含约3重 量％ -约97重量％的至少一种聚丙烯酸和约97重量％ -约3重量％的至少一种肠聚合物。
6.权利要求4的控制释放药物输送系统，其中至少一种肠聚合物选自一种或多种聚 丙烯酸酯共聚物、一种或多种纤维素衍生物、一种或多种聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯、虫 胶、或其两种或多种的合适组合。
7.—种控制释放药物输送系统，包含约5重量％ -约95重量％的至少一种聚丙烯酸；和约95重量％ -约5重量％的至少一种肠聚合物，其中该控制释放药物输送系统能够以控制释放方式输送至少一种活性药物成分而与 该至少一种活性药物成分是否表现出PH相关性无关。
8.权利要求7的控制释放药物输送系统，其中至少一种肠聚合物选自一种或多种聚 丙烯酸酯共聚物、一种或多种纤维素衍生物、一种或多种聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯、虫 胶、或其两种或多种的合适组合。
9.权利要求7的控制释放药物输送系统，其中至少一种聚丙烯酸是选自以下的交联聚 丙烯酸一种或多种卡波姆、一种或多种聚卡波非、丙烯酸和丙烯酸烷基酯的一种或多种共 聚物、丙烯酸和烷基乙烯基醚的一种或多种共聚物、乙烯和马来酸酐的共聚物、马来酸酐和 烷基乙烯基醚的一种或多种共聚物、或其两种或多种的组合。
10.权利要求7的控制释放药物输送系统，其中该输送系统可与至少一种选自以下的 活性药物成分组合使用一种或多种阳离子药物化合物、一种或多种阴离子药物化合物、一 种或多种两性药物化合物、一种或多种两性离子药物化合物、一种或多种非离子药物化合 物、或其两种或多种的合适组合。
11.权利要求7的控制释放药物输送系统，其中该控制释放药物输送系统包含约10重 量％ -约85重量％的至少一种聚丙烯酸和约90重量％ -约15重量％的至少一种肠聚合2物。
12.权利要求11的控制释放药物输送系统，其中至少一种肠聚合物选自一种或多种聚 丙烯酸酯共聚物、一种或多种纤维素衍生物、一种或多种聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯、虫 胶、或其两种或多种的合适组合。
13.一种控制释放药物组合物，包含至少一种活性药物成分；和至少一种控制释放药物输送系统，其中该控制释放药物输送系统包含至少一种聚丙烯酸；和至少一种肠聚合物，其中该控制释放药物输送系统能够以控制释放方式输送至少一种活性药物成分而与 该至少一种活性药物成分是否表现出PH相关性无关。
14.权利要求13的控制释放药物组合物，其中该至少一种控制释放药物输送系统的至 少一种肠聚合物选自一种或多种聚丙烯酸酯共聚物、一种或多种纤维素衍生物、一种或多 种聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯、虫胶、或其两种或多种的合适组合。
15.权利要求13的控制释放药物组合物，其中至少一种聚丙烯酸是选自以下的交联聚 丙烯酸一种或多种卡波姆、一种或多种聚卡波非、丙烯酸和丙烯酸烷基酯的一种或多种共 聚物、丙烯酸和烷基乙烯基醚的一种或多种共聚物、乙烯和马来酸酐的共聚物、马来酸酐和 烷基乙烯基醚的一种或多种共聚物、或其两种或多种的组合。
16.权利要求13的控制释放药物组合物，其中至少一种活性药物成分选自一种或多 种阳离子药物化合物、一种或多种阴离子药物化合物、一种或多种两性药物化合物、一种或 多种两性离子药物化合物、一种或多种非离子药物化合物、或其两种或多种的合适组合。
17.权利要求13的控制释放药物组合物，其中该控制释放药物输送系统包含约3重 量％ -约97重量％的至少一种聚丙烯酸和约97重量％ -约3重量％的至少一种肠聚合物。
18.权利要求17的控制释放药物组合物，其中至少一种肠聚合物选自一种或多种聚 丙烯酸酯共聚物、一种或多种纤维素衍生物、一种或多种聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯、虫 胶、或其两种或多种的合适组合。
19.一种控制释放药物组合物，包含至少一种活性药物成分；和至少一种控制释放药物输送系统，其中该控制释放药物输送系统包含约5重量％ -约95重量％的至少一种聚丙烯酸；和约95重量％ -约5重量％的至少一种肠聚合物，其中该控制释放药物输送系统能够以控制释放方式输送至少一种活性药物成分而与 该至少一种活性药物成分是否表现出PH相关性无关。
20.权利要求19的控制释放药物组合物，其中该至少一种控制释放药物输送系统的至 少一种肠聚合物选自一种或多种聚丙烯酸酯共聚物、一种或多种纤维素衍生物、一种或多 种聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯、虫胶、或其两种或多种的合适组合。
21.权利要求19的控制释放药物组合物，其中至少一种聚丙烯酸是选自以下的交联聚 丙烯酸一种或多种卡波姆、一种或多种聚卡波非、丙烯酸和丙烯酸烷基酯的一种或多种共 聚物、丙烯酸和烷基乙烯基醚的一种或多种共聚物、乙烯和马来酸酐的共聚物、马来酸酐和烷基乙烯基醚的一种或多种共聚物、或其两种或多种的组合。
22.权利要求19的控制释放药物组合物，其中至少一种活性药物成分选自一种或多 种阳离子药物化合物、一种或多种阴离子药物化合物、一种或多种两性药物化合物、一种或 多种两性离子药物化合物、一种或多种非离子药物化合物、或其两种或多种的合适组合。
23.权利要求19的控制释放药物组合物，其中该控制释放药物输送系统包含约3重 量％ -约97重量％的至少一种聚丙烯酸和约97重量％ -约3重量％的至少一种肠聚合物。
24.权利要求23的控制释放药物组合物，其中至少一种肠聚合物选自一种或多种聚 丙烯酸酯共聚物、一种或多种纤维素衍生物、一种或多种聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯、虫 胶、或其两种或多种的合适组合。
全文摘要
本发明涉及控制释放药物输送系统。在一个实施方案中，本发明涉及包含至少一种聚丙烯酸和至少一种肠聚合物的组合的控制释放药物输送系统。在另一个实施方案中，本发明涉及包含至少一种活性药物成分和控制释放药物输送系统的组合的控制释放药物组合物，其中该控制释放药物输送系统包含至少一种聚丙烯酸和至少一种肠聚合物的组合。
文档编号A61K31/167GK101959507SQ200980107619
公开日2011年1月26日 申请日期2009年1月22日 优先权日2008年3月5日
发明者E·S·德勒格诺尤 申请人:路博润高级材料公司