专利名称：在无食物条件下施用齐拉西酮的方法、剂型和试剂盒的制作方法
在无食物条件下施用齐拉西酮的方法、剂型和试剂盒
背景技术：
食物对许多口服施用药物的吸收有重大影响(Welling PG.Effectsof food on drag absorption.Annu Rev Nutr.1996 ； 16 383-415)。对于某些药物来说，当与食物一起摄取 时吸收被削弱。对于其他药物，食物促进了吸收。药物吸收的变化对效力和毒性有重大 影响。意外的低吸收率可表现为效力的降低，而更高的药物吸收率可能导致更大的负面 事件(AEs)几率。任一后果均可影响治疗的成功率和治疗的依从性(compliance)。齐拉西酮(即5-[2-[4_(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1_哌嗪基]乙基]-6-氯-1， 3- 二氢-2H-吲哚-2-酮)是用于精神分裂症(Harvey PD, Bowie CR.ziprasidone efficacy, tolerability, and emerging data on wide-rangingeffectiveness.Expert Opin Pharmacother.2005 ； 6(2) 337-346)和双相障碍(Patel NC，Keck ΡΕ, Jr.ziprasidone efficacy and safety in patients withbipolar disorder.Expert Rev Neurother.2006 ； 6 (8) 1129-1138)的单一疗法的口服活性抗精神病药物。在与食物一起口服施用后，血清齐拉 西酮浓度峰值通常在服药后6 8小时出现。目前，在美国和许多其它国家，固体口服胶囊剂型的齐拉西酮已经被核准， 并且以GEODON 胶囊(在某些国家中，包括美国)和ZELDOX(在其它国家中)的 名称销售。齐拉西酮的口服悬浮剂也被核准为GEODON 口服悬浮剂，且以注射用 GB3DGN 销售的即释可注射剂型被核准用于急性精神病发作的治疗。美国食品和药物 管理局核准的用于这些产品的标签声明口服胶囊应当与食物一起施用。口服齐拉西酮吸收率受食物存在的影响。在健康志愿者中的研究表明， 在与食品和药物管理局(FDA)标准餐一同给予时，齐拉西酮的生物利用度被加强 (Hamelin BA, Allard S, Laplante L et.al， The effect oftiming of a standard meal on the pharmacokinetics and pharmacodynamicsof the novel atypical antipsychotic agent ziprasidone. Pharmacotherapy. 1998 ； 18(1) 9-15)) 0 根据剂量，在与食物一起给予时齐拉西酮的 吸收率有约 100 % 的提升(Miceli JJ, Wilner KD, Hansen RA, Johnson AC, Apseloff G， Gerber N.Single-and multiple-dose pharmacokinetics ofziprasidone under non-fasting conditions in healthy male volunteers.Br JClin Pharmacol.2000 ； 49 Suppl 1 5S—13S)。吸收 率还取决于药物相对于食物的施用时机，在进食后2小时服用而非进食后立即服用的吸 收率降低(Hamelin etal.1998，supra)。典型的FDA标准餐由2个黄油煎鸡蛋、2条熏肉、
2片蘸黄油的烤面包、4英两杂烩褐土豆和8英两全脂牛奶组成。该套餐的脂肪(占该套 餐总卡路里含量的约50% )和卡路里(约800 IOOOkcal)都较高(Guidance for Industry Food-EffectBioavailability and Fed Bioequivalence Studies.Rockville，MD USDepartment of Health and Human Services, Food and Drag Administration, Center for Drag Evaluation and Research(CDER) ； 2002)，并且相比预期患者组日常饮食的实际情况是更加标准化的研 究工具。在临床实践中，许多患者可能将齐拉西酮与卡路里或脂肪含量差别很大的食物 一同服用，此时认为这些情况下的药物吸收率必然反映实验室条件下得到的吸收率是错 误的。
此外，之前的齐拉西酮药代动力学实验室研究是在健康志愿者而非患者中进行 的短期研究(Hamelin et al.1998，supra ； Miceli et al.2000, supra)。患有精神分裂症的 患者经常吃较差的食物(McCreadie R，Macdonald E，Blacklock C，et al.Dietary intake of schizophrenic patientsin Nithsdale, Scotland case-control study.BMJ.1998 ； 317(7161) 784-785)，并且不是必然按照医嘱服食他们的药物，提升了当药物施用发生在指导范围 之外时患者可能不能接收适合的药物暴露量的可能性。此外，在近期的市场研究中，约25%的医师报告说他们不建议患者将齐拉西酮 与食物一起施用。此外，不建议患者将齐拉西酮与食物一起施用的这些医师中有50%告 诉患者将药物与零食一同服用。在患者中的依从性同样较差约40%的被访患者中至少 有一半的每周齐拉西酮剂量是在没有任何卡路里源的情况下服用的。因此，需要一种为可受益于齐拉西酮的患者(如患有精神分裂症或双相障碍的 患者)提供有效的齐拉西酮血清水平的方法，其中齐拉西酮可在已进食或禁食状态下给 患者施用。因此，患者不需要担忧他们到底是否已经摄取适量的食物或者摄取任何食物 以确保他们的齐拉西酮治疗生效。本发明通过提供用于有效施用齐拉西酮而不依赖患者 摄取的食物量的齐拉西酮剂型和方法满足了这一需求。因此，本发明将极大地提高患者 的依从性，改善患者的生活质量，并且因此获得更大的实际齐拉西酮效力。
发明内容
本发明提供了用于治疗人的中枢神经系统(CNS)病症的方法，该方法包括对处 于禁食状态的人施用包含有效治疗所述CNS病症的量的齐拉西酮的固体口服剂型，其中 在所述施用后所述人的齐拉西酮血清浓度_时间曲线下方的面积(AUCVmf)为对处于已进 食状态的人群施用包含相同量的齐拉西酮的对照齐拉西酮即释口服胶囊所得齐拉西酮血 清浓度_时间曲线下方的平均面积(AUQnnf)的70% 140%。在一实施方式中，施用齐拉西酮的固体口服剂型后禁食的人的齐拉西酮血清 AUCVmf为对处于已进食状态的人群施用包含相同量的齐拉西酮的对照齐拉西酮即释口服 胶囊所得的平均血清AUCVmf的75 % 130 %。在一实施方式中，施用齐拉西酮的固体口服剂型后禁食的人的齐拉西酮血清 AUCVmf为对处于已进食状态的人群施用包含相同量的齐拉西酮的对照齐拉西酮即释口服 胶囊所得的平均血清AUCVmf的80 % 125 %。本发明还提供了用于治疗人的中枢神经系统(CNS)病症而不管该人是处于禁食 或已进食状态的方法。因此，本发明提供了治疗人的CNS病症的方法，该方法包括对处 于禁食状态的人施用包含有效治疗所述CNS病症的量的齐拉西酮的固体口服剂型，其中 施用后所述人的齐拉西酮血清浓度_时间曲线下方的面积(AUCVmf)为对已进食状态的人 施用包含相同量的齐拉西酮的相同固体口服剂型所得齐拉西酮血清浓度-时间曲线下方 的面积的70% 140%。在一实施方式中，禁食的人的齐拉西酮AUCVmfS对处于已进食 状态的人群施用包含相同量的齐拉西酮的相同剂型所得的AUCVmf的75% 130%。在 另一实施方式中，禁食的人的齐拉西酮AUCVmf为对处于已进食状态的人群施用包含相同 量的齐拉西酮的相同剂型所得的AUQnnf的80% 125%。优选地，本发明提供的方法是一种通过对处于禁食状态的人施用包含有效量齐拉西酮的固体口服剂型来治疗人的CNS病症的方法，其中施用后所述人的齐拉西酮的血 清AUCVmf为对处于已进食状态的人群施用包含相同量的齐拉西酮的对照齐拉西酮即释 口服胶囊所得的平均齐拉西酮血清AUCtHnfW 70% 140%，优选75% 130%，更优 选80% 125%，且施用后所述人的血清AUCVmf为对已进食状态的人施用包含相同量的 齐拉西酮的相同固体口服剂型所得的平均齐拉西酮血清AUCtHnfW 70% 140%，优选 75% 130%，更优选 80% 125%。在本发明的 另一方面，本发明方法实现了禁食状态施用后的最大齐拉西酮血清 浓度(Cmax)落入对处于已进食状态的人群施用包含相同量的齐拉西酮的对照齐拉西酮即 释口服胶囊所得的平均最大齐拉西酮血清(Cmax)的约30%范围内。在本发明的另一方面，本发明方法实现了禁食状态施用后的最大齐拉西酮血清 浓度(Cmax)小于对处于已进食状态的人群施用包含相同量的齐拉西酮的对照齐拉西酮即 释口服胶囊所得的平均最大齐拉西酮血清(Cmax)的约140%。本发明还提供了治疗人的CNS病症的方法，该方法包括对处于禁食状态的人施 用包含有效量的齐拉西酮的固体口服剂型，该有效量提供了至少20ng/ml的稳态最低血 液齐拉西酮浓度(Cmm)和小于330ng/ml的稳态最大血液拉西酮浓度(Cmax)。本发明还提供了可用于上述方法的包含有效量的齐拉西酮的固体口服剂型。因 而，本发明还可包括本申请中描述的可用于实现任意前述方法的某些剂型。在本发明的方法和试剂盒中，所述剂型中的齐拉西酮优选包括为溶解速率提高 和/或溶解度提高形式的齐拉西酮。在本文中“齐拉西酮形式”与“剂型”(如“固体 口服剂型”)不同。“齐拉西酮形式”指用在所述固体口服剂型中的齐拉西酮成分的状 态。例如，特定“齐拉西酮形式”可以是齐拉西酮的特定盐或水合物，特定粒度的齐拉 西酮，和/或与特定赋形剂结合的齐拉西酮。“剂型”指待对患者施用的量的形状和构 造。例如，特定的“剂型”可以是片剂、胶囊或用于重组的粉末。所述剂型可用于改 变其内的齐拉西酮成分(例如溶解速率提高或溶解度提高的齐拉西酮)的释放速率。因此，在本发明的方法和试剂盒中，所述固体口服剂型可包括持续释放装置、 延缓释放装置、即释部分或者它们的任意组合。优选地，在这类剂型中，齐拉西酮为溶 解度提高的形式或溶解速率提高的形式。齐拉西酮的溶解度提高的形式或溶解速率提高 的形式可以是例如与环糊精结合的齐拉西酮、齐拉西酮纳米颗粒、甲苯磺酸齐拉西酮、 酒石酸齐拉西酮或齐拉西酮与聚合物的固体混合物，其中所述齐拉西酮的至少一部分是 半有序的(semi-ordered)。本文描述了齐拉西酮的这些形式。更优选地，这类固体口服 剂型包括持续释放装置或者延缓释放装置(这表示他们还可任意包含即释部分)。更优选 地，这类固体口服进行包括持续释放装置(这表示他们还可任意包含延缓释放装置和/或 即释部分)。所述持续释放装置可以是，例如基质，例如在骨架片中。优选地，所述基质为 HPMC。因此，在本发明的方法和试剂盒中，可用的固体口服剂型包含与沉淀抑制剂结 合的齐拉西酮。与沉淀的抑制剂结合的齐拉西酮优选为溶解度提高形式或溶解速率提高 形式的齐拉西酮，例如与环糊精结合的齐拉西酮、齐拉西酮纳米颗粒、甲苯磺酸齐拉西 酮、酒石酸齐拉西酮或齐拉西酮与聚合物的固体混合物，其中所述齐拉西酮的至少一部分是半有序的。在本发明的其它方面，所述方法包括施用齐拉西酮的口服剂型，其中所述剂型 中的齐拉西酮具有大于2000nm的平均粒度。在本发明的另一方面，所述剂型、试剂盒和 方法包括平均粒度小于2000nm的齐拉西酮。在本发明的不同实施方式中，所述齐拉西酮固体口服剂型包括即释部分、持续 释放装置、延缓释放装置或者它们的任意组合。本发明还提供了用于治疗一种或多种CNS病症的药物试剂盒。所述试剂盒包括 包含有效量的本文所述的齐拉西酮的固体口服剂型，和说明所述固体口服剂型的施用的 说明书，例如“包装说明书”。在一实施方式中，本发明提供了一种试剂盒，包括a)包含有效量的齐拉西酮和 药物可接受载体的固体口服剂型；和b)用于(a)的剂型的口服施用的说明书，该说明书 不指定与食物一起施用；其中当给处于禁食状态的人施用时所述固体口服剂型给人提供 的血清齐拉西酮AUCVmfS对已进食状态的人施用包含相同量的齐拉西酮的对照齐拉西酮 即释口服胶囊所得的平均齐拉西酮血清AUQnnf的70% 140%。在另一实施方式中，本发明提供了一种试剂盒，包括a)包含有效量的齐拉西酮 和药物可接受载体的固体口服剂型；和b)用于ω的剂型的口服施用的说明书，该说 明书指出(a)的剂型可以在进食或禁食情况下施用；其中当给处于禁食状态的人施用时 所述固体口服剂型给人提供的血清齐拉西酮AUCVmf为对已进食状态的人施用包含相同 量的齐拉西酮的对照齐拉西酮即释口服胶囊所得的平均齐拉西酮血清AUCtHnfW 70% 140%。在一实施方式中，本发明提供了一种试剂盒，包括a)包含有效量的齐拉西酮和 药物可接受载体的固体口服剂型；和b)用于(a)的剂型的口服施用的说明书，该说明书 不指定与食物一起施用；其中当给处于禁食状态的人施用时所述固体口服剂型给人提供 的血清齐拉西酮AUCVmfS对已进食状态的人施用包含相同量的齐拉西酮的相同齐拉西酮 固体口服剂型所得的平均齐拉西酮血清AUQnnf的70% 140%。在另一实施方式中，本发明提供了一种试剂盒，包括a)包含有效量的齐拉西酮 和药物可接受载体的固体口服剂型；和b)用于(a)的剂型的口服施用的说明书，该说 明书指出(a)的剂型可以在进食或禁食情况下施用；其中当给处于禁食状态的人施用时 所述固体口服剂型给人提供的血清齐拉西酮AUCVmf为对已进食状态的人施用包含相同 量的齐拉西酮的相同齐拉西酮固体口服剂型所得的平均齐拉西酮血清AUCtHnfW 70% 140%。在本发明试剂盒中的固体口服剂型优选包含溶解速 率提高形式和/或溶解度提 高形式的齐拉西酮。所述试剂盒内的所述剂型中的齐拉西酮可与沉淀抑制剂组合。在 优选的实施方式中，本发明试剂盒中的固体口服剂型包括持续释放装置和/或延缓释放 装置，任意地与即释部分组合。在另一实施方式中，所述固体口服剂型包括持续释放装 置，任意地与延缓释放装置和/或即释部分组合。本发明还提供了用于治疗上述处于禁食状态的人的CNS病症的方法、试剂盒和 固体口服剂型，其中所述齐拉西酮固体口服剂型包含齐拉西酮与聚合物的固体混合物， 所述齐拉西酮的至少一部分为半有序状态。在一实施方式中，所述固体混合物包括半有序的齐拉西酮，其包含 晶粒尺寸小于约200nm的齐拉西酮。在另一实施方式中，所述半 有序的齐拉西酮包含晶粒尺寸为约20nm到小于约200nm的齐拉西酮。在一实施方式中，包含半有序状态的齐拉西酮的齐拉西酮与聚合物的固体混合 物通过如下方式制备a)形成包含盐酸齐拉西酮单水合物或齐拉西酮自由碱，和浓度增 强聚合物如HPMC或HPMCAS的固体无定形分散体，b)通过加热和/或将所述分散体 暴露于流动增强剂来处理所述固体无定形分散体，以提高所述固体无定形分散体中的所 述齐拉西酮的流动性，以及c)将至少20%的所述齐拉西酮转化为半有序状态。在另一实施方式中，所述固体口服剂型是包含如WO 2004/014342A1中所述的 固体混合物的即释片剂，该固体混合物包含半有序的盐酸齐拉西酮和醋酸羟丙甲基纤维 素琥珀酸酯(HPMCAS)。在另一实施方式中，所述固体口服剂型是包含固体混合物的持 续释放片剂，该固体混合物包含半有序的盐酸齐拉西酮和HPMCAS。在一实施方式中， 包含含有半有序盐酸齐拉西酮和聚合物(例如HPMCAS)的固体混合物，所述固体口服剂 型是持续释放的骨架片，优选包含HPMC作为基质材料。在这类实施方式中，在将所述 片剂引入使用时的水性环境中后，所述持续释放骨架片优选在头1/2小时内释放不超过 50wt%的所含齐拉西酮，更优选在头1小时内不超过50wt%。在另一实施方式中，所述 固体口服剂型是包含固体分散体的即释片剂，该分散体包含半有序的齐拉西酮自由碱和 羟丙甲基纤维素(HPMC)。在另一实施方式中，所述固体口服剂型包含即释部分和持续 释放部分，其中所述持续释放部分包含含有半有序盐酸齐拉西酮和HPMCAS的固体分散 体。在另一实施方式中，所述固体口服剂型是包含固体分散体的持续释放的骨架 片，该固体分散体包含半有序的盐酸齐拉西酮和HPMCAS，优选包含HPMC作为基质材 料，且在将所述片剂引入使用时的水性环境中后，所述骨架片在1/2小时内，更优选在1 小时内，释放所述片剂中所含齐拉西酮的不超过50wt%。在另一实施方式中，所述固体口服剂型是包含如美国专利5,134,127中所述固体 分散体的即释片剂，该固体分散体包含齐拉西酮和环糊精。在另一实施方式中，所述固 体口服剂型是包含如美国专利6,232,304 ； 5,874,418和5,376,645中所述固体分散体的即 释片剂，该固体分散体包含齐拉西酮和环糊精。在另一实施方式中，所述固体口服剂型 是包含如美国专利5,134,127中所述固体分散体的持续释放的片剂，该固体分散体包含齐 拉西酮和环糊精。在另一实施方式中，所述固体口服剂型是包含如美国专利6,232,304; 5,874,418和5,376,645中所述固体分散体的持续释放的片剂，该固体分散体包含齐拉西酮 和环糊精。在一实施方式中，所述固体口服剂型是持续释放的骨架片。在优选的实施方 式中，所述基质材料包括HPMC。在另一实施方式中，所述固体口服剂型包含即释部分 和持续释放部分，其中所述持续释放部分包含含有齐拉西酮和环糊精的固体分散体。在另一实施方式中，齐拉西酮纳米颗粒通过如下方式制备a)通过本领域公知 的技术如碾磨或高压均化来制备齐拉西酮纳米颗粒的悬浮液，b)将所述悬浮液冻干或喷 雾干燥形成固体齐拉西酮纳米颗粒。在另一实施方式中，所述固体口服剂型是持续释放的骨架片，其包含齐拉西酮 纳米颗粒，优选包含HPMC作为基质材料，且在将所述片剂引入使用时的水性环境中 后，所述骨架片在1/2小时内，更优选在1小时内，释放所述片剂中所含齐拉西酮的不超过50wt%。在另一实施方式中，所述固体口服剂型包含即释部分和持续释放部分，其中 所述持续释放部分包含齐拉西酮纳米颗粒。在另一实施方式中，所述固体口服剂型是包含涂覆有固体分散体颗粒的小珠的 胶囊，该固体分散体包含半有序齐拉西酮和聚合物。在一实施方式中，所述固体分散体 的颗粒通过碾磨包含半有序齐拉西酮和聚合物的固体分散体得到。在另一实施方式中， 所述固体分散体的颗粒由半有序盐酸齐拉西酮和聚合物或半有序齐拉西 酮自由碱和聚合 物的固体分散体得到。在另一实施方式中，所述聚合物是HPMCAS或HPMC。在另一 实施方式中，半有序齐拉西酮和聚合物的固体分散体的颗粒包被有肠溶衣。在另一实施方式中，所述固体口服剂型是包含涂覆有固体分散体颗粒的小珠的 片剂，该固体分散体包含半有序齐拉西酮和聚合物。所述片剂通过将药物可接受的赋形 剂和涂覆有包含半有序齐拉西酮和聚合物的固体分散体颗粒的小珠一同压制来制备。在 另一实施方式中，所述涂覆有固体分散体颗粒的小珠进一步包被有肠溶衣。在本发明的另一实施方式中，所述固体口服剂型、所述方法和包含它的试剂盒 包括甲苯磺酸齐拉西酮或酒石酸齐拉西酮。在这类实施方式中，所述固体口服剂型可为 例如即释片剂。作为另一实例，所述包含甲苯磺酸齐拉西酮或酒石酸齐拉西酮的固体口 服剂型可以是持续释放的骨架片，优选包含HPMC作为基质材料。作为另一实例，所述 包含甲苯磺酸齐拉西酮或酒石酸齐拉西酮的固体口服剂型包含涂覆有甲苯磺酸齐拉西酮 或酒石酸齐拉西酮的小珠。任意地，所述涂覆有甲苯磺酸齐拉西酮或酒石酸齐拉西酮的 小珠可进一步包被有肠溶衣。
图1 图1显示了三种不同持续释放骨架片(实施例20、21和22)的体外溶解 测试结果，所述骨架片包含盐酸齐拉西酮和HPMCAS的固体分散体，其中所述齐拉西酮 为半有序状态。图2:实施例23、24和25 (包含齐拉西酮结晶喷干分散体的持续释放骨架片) 在添加了 2% (w/v)十二烷基硫酸钠(SDS)并调节至pH 7.5、搅拌速率75rpm的0.05M NaH2PO4介质中的体外溶解测试结果。图3:制剂Dl (实施例26)，包含齐拉西酮结晶喷干分散体的片剂，的体外溶解 测试结果。图4 : B6剂型(实施例28)，涂覆有齐拉西酮结晶喷干分散体带Eudragit 肠溶 衣的小珠，的体外溶解测试结果。图5 : B5剂型(实施例29)，涂覆有齐拉西酮结晶喷干分散体带HPMCAS肠溶 衣的小珠，的体外溶解测试结果。
具体实施例方式齐拉西酮是5-[2-[4_(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1_哌嗪基]乙基|-6-氯-1， 3- 二氢-2H-吲哚-2-酮，具有如下结构的已知化合物
权利要求
1.治疗人的CNS病症的方法，该方法包括对处于禁食状态的人施用包含有效治疗所 述CNS病症的量的齐拉西酮的固体口服剂型，其中在所述施用后所述人的齐拉西酮血清 浓度-时间曲线下方的面积(AUCVmf)为对处于已进食状态的人群施用包含相同量的齐拉 西酮的对照齐拉西酮即释口服胶囊所得的齐拉西酮血清浓度_时间曲线下方的平均面积 (AUCVmf)的 70% 140%。
2.治疗人的CNS病症的方法，该方法包括对处于禁食状态的人施用包含有效治疗所 述CNS病症的量的齐拉西酮的固体口服剂型，其中在所述施用后所述人的齐拉西酮血清 浓度-时间曲线下方的面积(AUCVmf)为对处于已进食状态的人群施用包含相同量的齐拉 西酮的相同固体口服剂型所得的齐拉西酮血清浓度_时间曲线下方的平均面积(AUCVmf) 的 70% 140%。
3.治疗人的CNS病症的方法，该方法包括对处于禁食状态的人施用包含有效量的齐 拉西酮的固体口服剂型，其中在所述施用后所述人的齐拉西酮血清AUCVinf为对处于已进 食状态的人群施用包含相同量的齐拉西酮的对照齐拉西酮即释口服胶囊所得的平均齐拉 西酮血清AUCQ_mfm 70% 140%，同时也是对处于已进食状态的人群施用包含相同量的 齐拉西酮的相同固体口服剂型所得平均齐拉西酮血清AUCVmf的70% 140%。
4.根据权利要求1所述的方法，其中在禁食状态下施用后最大的齐拉西酮血清浓度 (Cmax)低于对处于已进食状态的人施用包含相同量的齐拉西酮的对照齐拉西酮即释口服 胶囊所得的最大齐拉西酮血清浓度(Cmax)的约140%。
5.治疗人的CNS病症的方法，该方法包括对处于禁食状态的人施用包含有效量的齐 拉西酮的固体口服剂型，从而为所述处于禁食状态的人提供至少20ng/ml的稳态最低血 液齐拉西酮浓度(Cmm)和低于330ng/ml的稳态最高血液齐拉西酮浓度(Cmax)。
6.根据权利要求1、2、3、4或5中任一项所述的方法，其中所述剂型中的齐拉西酮 包括溶解速率提高形式或溶解度提高形式的齐拉西酮，和/或与沉淀抑制剂组合的齐拉 西酮。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述剂型中的齐拉西酮包括甲苯磺酸齐拉西酮、 酒石酸齐拉西酮或者与环糊精组合的齐拉西酮。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述剂型中的齐拉西酮包括齐拉西酮纳米颗粒。
9.根据权利要求6所述的方法，其中所述剂型中的齐拉西酮包括齐拉西酮与聚合物的 固体混合物，其中该固体混合物中的至少部分齐拉西酮为半有序状态。
10.根据权利要求6所述的方法，其中所述固体口服剂型包括持续释放装置、延缓释 放装置、即释部分或者它们的任意组合。
11.根据权利要求1、2或3中任一项所述的方法，其中所述固体口服剂型包括持续释 放装置，并且任选包括延缓释放装置和/或即释部分，且其中所述固体口服剂型中的齐 拉西酮包括齐拉西酮与聚合物的固体混合物，该固体混合物中的至少部分齐拉西酮为半 有序状态。
12.根据权利要求1、2或3中任一项所述的方法，其中所述固体口服剂型为即释片剂 或持续释放片剂，所述片剂包括包含半有序盐酸齐拉西酮与醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸 酯(HPMCAS)的固体混合物。
13.根据权利要求1、2或3中任一项所述的方法，其中所述固体口服剂型包括即释部分和持续释放部分，其中所述持续释放部分包括包含半有序盐酸齐拉西酮和HPMCAS的 固体混合物。
14.根据权利要求1、2、3、4或5中任一项所述的方法，其中所述处于禁食状态的人 在施用所述固体口服剂型之前至少2小时和之后至少2小时，未摄入250卡路里或更多。
15.根据权利要求6所述的方法，其中所述处于禁食状态的人在施用所述固体口服剂 型之前至少2小时和之后至少2小时，未摄入250卡路里或更多。
16.试剂盒，包括a)包含有效量的齐拉西酮和药物可接受载体的固体口服剂型；和b)用于口服施用(a)的剂型的说明书，该说明书i)未指定与食物一起施用，或者ii)表明(a)的剂型可与或不与食物一起使用；其中所述固体口服剂型在被施用处于禁食状态的人之后为所述人提供的血清齐拉西 酮AUCVmfS对处于已进食状态的人群施用包含相同量的齐拉西酮的对照齐拉西酮即释口 服胶囊所得平均齐拉西酮血清AUQnnf的70% 140%。
17.试剂盒，包括a)包含有效量的齐拉西酮和药物可接受载体的固体口服剂型；和b)用于口服施用(a)的剂型的说明书，该说明书i)未指定与食物一起施用，或者ii)表明(a)的剂型可与或不与食物一起施用；其中所述固体口服剂型在被施用处于禁食状态的人之后为所述人提供的血清齐拉西 酮AUCVmf为对处于已进食状态的人群施用包含相同量的齐拉西酮的相同齐拉西酮固体口 服剂型所得平均齐拉西酮血清AUQnnf的70% 140%。
18.根据权利要求16或17所述的试剂盒，其中所述齐拉西酮包括溶解速率提高形式 或溶解度提高形式的齐拉西酮，和/或与沉淀抑制剂组合的齐拉西酮。
19.包含药物可接受载体和有效治疗CNS病症的量的齐拉西酮的固体口服剂型，该剂 型包含溶解速率提高形式或溶解度提高形式的齐拉西酮，且该剂型为处于禁食状态的人 提供的齐拉西酮血清浓度-时间曲线下方的面积(AUCVmf)为对处于已进食状态的人群施 用包含相同量的齐拉西酮的相同固体口服剂型所得齐拉西酮血清浓度-时间曲线下方的 平均面积(AUCQ_mf)的70% 140%。
20.根据权利要求19所述的固体口服剂型，其中所述剂型中的齐拉西酮的量为20、 40、60 或 80mgA。
全文摘要
本发明提供了用于当人在禁食状态下时使用有效量的齐拉西酮来治疗人的CNS病症的方法、剂型和试剂盒。在一实施方式中，本发明涉及治疗人的CNS病症的方法，该方法包括对处于禁食状态的人施用包含有效治疗所述CNS病症的量的齐拉西酮的固体口服剂型，其中在所述施用后人的齐拉西酮血清浓度-时间曲线下方的面积(AUC0-inf)为对处于已进食状态的人群施用包含相同量齐拉西酮的对照齐拉西酮即释口服胶囊所得齐拉西酮血清浓度-时间曲线下方的平均面积(AUC0-inf)的70％～140％。
文档编号A61K31/496GK102014910SQ200980116483
公开日2011年4月13日 申请日期2009年3月4日 优先权日2008年3月7日
发明者克里斯托弗·D·克雷格, 威廉·B·考德威尔, 威廉·J·库拉托洛, 德韦恩·T·弗里森, 戴维·K·莱昂, 斯科特·M·赫比格, 杰明·C·尚, 蒂莫西·卢卡斯, 谢里·L·香布林, 阿维纳什·G·托姆布雷 申请人:美国辉瑞有限公司