外周作用阿片拮抗剂的口服给药的制作方法

专利名称：外周作用阿片拮抗剂的口服给药的制作方法
技术领域：
本发明涉及抑制阿片样物质(opioids)的外周作用的方法，所述方法通过给予治 疗有效剂量的外周作用阿片拮抗剂(peripherally acting opioid antagonists)。本发明涉及药 理学和医学领域。
背景技术：
外源性阿片样物质通过它们对中枢神经系统内受体的作用，而有效地缓解疼 痛；然而，阿片样物质也对肠神经系统内受体起作用，因此扰乱了正常胃肠功能。参 见 Panchal et al. (2007) Int J Clin Pract.61 (7) 1181-1187 和 Thomas (2008) J Pain Symptom Manage 35(1) 103-113。便秘是常见的且潜在地减弱伴与阿片样物质使用相关的不良 反应。取决于种群研究和所使用的定义，在服用阿片样物质的15%至90%患者中发生 便秘。参见 Panchal et al. (2007)。阿片样物质诱导的便秘(Opioid-induced constipation, OIC)显著地影响了患者的生活质量并增加了医疗保健的使用；患有OIC的患者访问 医师的次数显著多于没有患有OIC的阿片样物质治疗的患者。参见Bell et al. (2007) J Pain.8 (4) S75, Abstract 897and Eldon et al. (2007) Poster presented at the Annual Meeting of the American Academy of Pain Management ； Las Vegas, Nevada, September 27-30, Poster 28。尽管便秘通常为阿片样物质诱导的肠机能障碍(opioid-induced bowel dysfonction， OBD)的主要组成，服用阿片样物质的患者可经历一系列其它令人苦恼的胃肠作用， 包括胃食管反流(gastroesophageal reflux)、腹部绞痛(abdominal cramping)和胃气胀 (bloating)。参见 Panchal et al. (2007)。纳洛酮为用于逆转阿片样物质过量(诸如海洛因或者吗啡过量)的作用的药物， 特别用于消除中枢神经系统和呼吸系统的危及生命的抑郁。纳洛酮以各种商标上市，包 括Narcan、Nalone和Narcanti。纳洛酮不能用于治疗阿片样物质给药的副作用，然而也 不能消除阿片样物质的镇痛作用(analgesic effct)。甲基纳曲酮(RELISTOR ，WyethPharmaceuticals Inc., Philadelphia PA)禾口 alvimopan为阿片拮抗剂，其具有受限于外周肠受体的活性。这两种药物均具有逆转阿片 样物质诱导的肠梗阻而不逆转镇痛作用的能力。Alvimopan可口服给药，但其不经胃粘膜 吸收。甲基纳曲酮是一种纳曲酮的季铵化衍生物，其不能跨越血脑屏 障以及作为选择性 外周阿片受体拮抗剂。聚乙二醇-缀合的naloxoKPEG-naloxol)化合物为阿片拮抗剂纳洛酮的化学衍 生物，其也作为肠神经系统内的阿片受体的外周阿片拮抗剂(参见美国专利申请公开文 本 2005/0136031 和 2006/0105046 以及 PCT 专利申请公开文本 WO 2007/124114 和 WO 2008/057579,其各自通过引用并入本申请)。如在动物模型中已证明的，PEG化作用(其被描述为通过一个或者多个PEG部分缀合对化合物进行化学衍生)，相对于未经衍生 的化合物，阻碍了经衍生的化合物渗入，穿越血脑屏障。参见上述的Eldon etal. (2007)。 在临床前研究中，PEG-naloxol改善了胃肠通过时间而同时保持吗啡诱导的便秘的啮齿动 物模型中的中枢镇痛。Id.在原理证明(proof-of-principle)l期测试中，如经瞳孔测量法 测量的，单一口服剂量的外周作用阿片拮抗剂拮抗了胃肠通过时间的吗啡诱导的延迟， 但保持 了 中枢阿片样物质作用。参见 Neumann et al. (2007) Poster presented at the Annual Meeting of the American Academy of Pain Management ； Las Vegas, Nevada, September 27-30，Poster 27。虽然外周作用阿片拮抗剂的出现提供了对于治疗与阿片样物质使用相关的副作 用的重大前景，但是对这些有前景的新剂型和给药方法仍存在需要，它们能够使得这些 药物的使用得到最大的治疗效果。本发明满足这些需要和其它需要
发明内容

在本发明的一种或者多种实施方案中，提供了一种方法，所述方法包括对个体 口服给药治疗有效剂量的外周作用阿片拮抗剂，每天给药不超过两次。在本发明的一种或者多种实施方案中，提供了一种治疗或者预防在用阿片样物 质治疗的患者中的一种或者多种阿片样物质诱导的副作用(例如，阿片样物质诱导的肠 机能障碍)，而没有显著抑制所述阿片样物质的中枢镇痛作用的方法，所述方法包括口 服给药治疗有效剂量的外周作用阿片拮抗剂，每天给药不超过两次，优选地，其中所述 剂量提供了至少十个小时的治疗益处(例如，治疗或者预防阿片样物质诱导的肠机能障 碍)。在本发明的一种或者多种实施方案中，提供了一种方法，所述方法包括对个体 口服给药治疗有效剂量的外周作用阿片拮抗剂，其中外周作用阿片拮抗剂每天仅给药一 次。在本发明的一种或者多种实施方案中，提供了一种方法，所述方法包括对个体 口服给药治疗有效剂量的外周作用阿片拮抗剂，其中外周作用阿片拮抗剂选自甲基纳曲 酮、alvimopan和本申请描述的式I所包括的化合物。在本发明的一种或者多种实施方案中，提供了一种方法，所述方法包括对个体 口服给药治疗有效剂量的外周作用阿片拮抗剂，其中治疗有效剂量为在下述范围内的一 种或者多种的剂量每天5mg至IOOmg ；每天IOmg至IOOmg ；每天25mg至IOOmg ； 以及每天5mg至50mg。在本发明的一种或者多种实施方案中，提供了一种可口服给药的阿片拮抗剂的 药物制剂的单位剂量形式，所述拮抗剂对服用阿片样物质的患者提供了至少10个小时的 治疗益处，其中给予的单位剂量形式用于治疗或者预防阿片样物质诱导的肠机能障碍， 而没有显著抑制所述阿片样物质的中枢镇痛作用。在本发明的一种或者多种实施方案中，提供了一种单位剂量形式，所述单位剂 量形式包括治疗有效剂量的阿片样物质和治疗有效剂量的外周作用阿片拮抗剂。在本发 明的一种或者多种实施方案中，单位剂量形式包括所述外周作用阿片拮抗剂，其量使得 在给予个体所述单位剂量形式后，在服用过量的所述单位剂量形式的个体中出现了对阿片样物质中枢镇痛作用的显著抑制。在本发明的一种或者多种实施方案中，单位剂量形 式包括所述外周作用阿片拮抗剂，其量使得在给予个体所述单位剂量形式后，在注射有 液化形式(诸如混悬液或者溶液)的所述单位剂量形式的个体中出现了对阿片样物质中枢 镇痛作用的显著抑制。在本发明的一种或者 多种实施方案中，提供了一种在经阿片样物质治疗而患有 阿片样物质诱导的便秘的个体中的肠运动(bowel movement)，而没有显著抑制在所述个 体中的阿片样物质的中枢镇痛作用的方法，所述方法包括口服给药治疗有效剂量的外周 作用阿片拮抗剂，其中所述阿片拮抗剂优选地在所述给药步骤的3个小时内在所述个体 中达到其最大浓度(Cmax)。在本发明的一种或者多种实施方案中，提供了一种治疗或者预防在用阿片样物 质治疗的个体中的阿片样物质诱导的肠机能障碍，而没有显著抑制在所述个体中所述阿 片样物质的中枢镇痛作用的方法，所述方法包括口服给药治疗有效剂量的外周作用阿片 拮抗剂，优选地所述有效剂量足以在0至12个小时提供140小时X ng/mL至1300小时χ ng/mL范围内的的曲线下面积(area under the curve)。在本发明的一种或者多种实施方案中，本发明提供了一种可口服给药的外周作 用阿片拮抗剂，其在人类中具有大于10个小时的半衰期。


图1为显示对于第8天所有治疗的平均(士SEM)血浆化合物1浓度_时间分布 曲线图，对数线性刻度(η = 6)。
具体实施方案在具体描述本发明之前，可理解的是本发明不限制在本申请具体提及的活性药 物，因为所述活性药物为本发明所包括的活性药物的实施例。例如，在当前并非已知的 但具有在本申请权利要求中所记载的相同特征的其它活性药物也包括在本发明范围内。必须注意的是，如在本说明书和权利要求中所使用的，单数形式“一个”、 “一种”和“所述”包括复数形式(pluralreferent)，除非上下文另作明确说明。在描述和声明本发明的过程中，下面术语将根据下述定义使用。如本申请使用的“PEG”、“聚乙二醇”和“聚(乙二醇)”意在涵盖任意的 水溶性聚环氧乙烷(poly(乙基ene oxide))。典型地，在药物上下文中使用的PEGs包括 下述结构“-O(CH2CH2O)m-"，其中(m)为2至4000。如在本申请使用，PEG也包 括"-CH2CH2-O(CH2CH2O)m-CH2CH2-"和"-(CH2CH2O)m-"，按照末端氧是否已被 取代而定。当PEG还包括间隔部分(下面将更具体描述)时，如果构成间隔部分的原 子与水溶性聚合物片段共价连接时，则不会形成氧-氧键(即，“-0-0-”或者过氧键 (perixoide linkage))。在整个说明书和权利要求书中，应记住的是，术语“PEG”包括具 有各种末端或者“封端(end capping)”基团等的结构。术语“PEG”也指含有多数(也 就是说大于50 % ) -CH2CH2O-单体亚单元(monomeric subunit)的聚合物。就具体形式来 说，PEG可具有任意数目的不同分子量，以及结构或者几何形状(geometry)诸如“支链 的”、“直链的”、“叉状的”、“多官能的”等，其将在下面更具体地描述。
如本申请使用的，“有机基团(organic radical)”包括例如，烷基、取代的烷
基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基和取代的芳基。“烷基”是指烃链，典型地长度范围为约1至20个原子。所述烃链优选地但不 必要地为饱和的且可为支链或者直链，尽管典型地直链为优选的。示例的烷基基团包括 乙基、丙基、丁基、戊基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、3-甲基戊基等。如本申请使用，
“烷基”包括环烷基(当提及三个或者多个碳原子时)和低级烷基。“低级烷基”是指含有1至6个碳原子的烷基基团，且其可为直链的或者支链 的，举例为甲基、乙基、正丁基、异丁基和叔丁基。“环烷基”是指饱和的或者不饱和的环状烃链，其包括桥环化合物、稠环化合 物或者螺环化合物，其优选地由3至约12个碳原子构成，更优选地由3至约8个碳原子 构成。 术语“取代的”，如在例如“取代的烷基”中的术语“取代的”，是指一个部 分(例如，烷基)的一个或多个氢原子被一个或多个下述相互不干扰的取代基所取代， 例如但不限于C3-C8环烷基，例如，环丙基、环丁基等；卤素，例如，氟、氯、溴和 碘；氰基；烷氧基、低级苯基(例如，0-2个取代基取代的苯基)；取代的苯基等。如本申请使用，“烯基”是指含有至少一个双键的且链长为2至15个原子的支 链的或者非支链的烃基，诸如乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、辛 烯基、癸烯基、十四烯基等。如本申请使用的，“炔基”是指含有至少一个三键的且链长为2至15个原子的 支链的或者非支链的烃基，诸如乙炔基、正丁炔基、异丁炔基、辛炔基、癸炔基等。“药用赋形剂”或者“药用载体”是指可包括在本发明组合物中且不引起显著 的对个体(即，患者)的不良毒理学作用的赋形剂。“治疗有效量”是指需要在血流中或者在靶组织中提供活性药物(例如，外周作 用阿片拮抗剂和阿片激动剂)的预期水平的量。确切量将按照各种因素而定，例如，具 体的活性药物、药物制品的成分和物理特征、预期的患者种群、患者见解等，并且容易 地由本领域普通技术人员基于本申请所提供的信息确定。术语“患者”和“个体”是可互换使用的且是指患有或者易于患有可经给药外 周作用阿片拮抗剂来预防或治疗的病症的活体，且包括人类和动物两类。如本申请所用 的，可理解的是，提及的中枢镇痛作用表示在经阿片样物质治疗的个体(即，通过给药 一种或者多种阿片样物质镇痛药来服用基于阿片样物质的镇痛药的个体)内相关的中枢 镇痛作用。“任选的”和“任选地”表示随后描述的情形可能出现或者不出现，因此描述 包括情形出现的情况和情形不出现的情况。如前所述，除了其它方面以外，本发明提供了包括对患者口服给药外周作用阿 片拮抗剂的各种方法。典型地，通过对患者给药一种或多种阿片样物质镇痛药以对患者 提供中枢镇痛作用，使患者接受基于阿片样物质的治疗，尽管以下情况也包括在本发明 内在口服给药外周作用阿片拮抗剂的同时或随后，开始基于阿片样物质的治疗。示例的外周作用阿片拮抗剂包括水溶性寡聚物与对阿片受体具有拮抗作用的部 分共价连接所涵盖的化合物。参见，例如美国专利申请公开文本2003/0124086中披露的化合物。其它的化合物包括，仅作为举例，下述式I涵盖的那些化合物及其所有立体异构
体以及前面所有物质的药用盐
权利要求
1.一种方法，其包括对个体口服给药治疗有效剂量的外周作用阿片拮抗剂，每天给 药不超过两次。
2.权利要求1的方法，所述方法用在治疗患有一种或者多种外周介导的阿片样物质诱 导的副作用的个体中。
3.权利要求1的方法，所述方法用在治疗患有阿片样物质诱导的肠机能障碍的个体中。
4.权利要求1的方法，所述方法用在治疗患有阿片样物质诱导的便秘的个体中。
5.权利要求1的方法，所述方法用在预防一种或者多种外周介导的阿片样物质诱导的 副作用中。
6.权利要求5的方法，其中在对个体给药治疗有效剂量的外周作用阿片拮抗剂的24 小时内，对个体给药治疗有效剂量的阿片样物质。
7.权利要求1的方法，其中所述外周作用阿片拮抗剂一天给药一次。
8.权利要求1的方法，其中所述外周作用阿片拮抗剂一天给药两次。
9.权利要求1的方法，其中所述外周作用阿片拮抗剂的每天总剂量为IOmg至 IOOmg0
10.权利要求9的方法，其中所述外周作用阿片拮抗剂的每天总剂量为25mg至 IOOmg0
11.权利要求1的方法，其中所述外周作用阿片拮抗剂的治疗有效剂量为5mg至 50mgo
12.权利要求1的方法，其中所述治疗有效剂量提供了每天至少十个小时的治疗益处。
13.权利要求1的方法，其中所述治疗益处选自在个体中预防阿片样物质诱导的副 作用和治疗患有阿片样物质诱导的副作用的个体。
14.权利要求1的方法，其中所述外周作用阿片拮抗剂具有下述结构式
15.权利要求1的方法，其中阿片样物质选自l-α-醋美沙朵、阿芬太尼、阿法罗 定、阿尼利定、布马佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、环佐辛、地佐辛、二乙酰基 吗啡、二氢可待因、乙基吗啡、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、左啡诺、麦啶、美沙酮、 左美丙嗪、吗啡、纳布啡、奈福泮、去甲吗啡、那可丁、羟考酮、羟吗啡酮、罂粟碱、 喷他佐辛、哌替啶、非那佐辛、丙吡兰、丙氧吩、舒芬太尼、蒂巴因、曲马多以及前面 各物质的药用盐。
16.—种方法，其包括以下步骤(i)对个体给药治疗有效量的阿片样物质，以提供中枢镇痛作用；(ii)在步骤(i)之前、同时或之后，对个体口服给药治疗有效量的外周作用阿片拮抗 剂，其中所述外周作用阿片拮抗剂的剂量(a)提供了至少十个小时的治疗益处；以及 (b)没有引起对中枢镇痛作用的显著抑制。
17.—种单位剂量形式，其包括在对个体给药后足以提供至少10个小时治疗益处的剂 量的可口服给药阿片拮抗剂。
18.权利要求17的单位剂量形式，其中所述个体经历有中枢镇痛作用。
19.权利要求18的单位剂量形式，其中所述单位剂量形式还包括治疗有效剂量的阿片 样物质。
20.权利要求17的单位剂量形式，其中所述个体没有经历有中枢镇痛作用。
21.权利要求17的单位剂量形式，其中所述治疗益处为治疗或者预防个体中的阿片样 物质诱导的副作用。
22.—种可口服给药的外周作用阿片拮抗剂，其在人类中具有大于10个小时的半衰期。
23.—种方法，所述方法包括对个体口服给药治疗有效剂量的外周作用阿片拮抗剂， 其中所述方法在接受阿片样物质治疗并且患有阿片样物质诱导的便秘的个体中诱导肠运 动，而没有在所述个体中显著抑制所述阿片样物质的中枢镇痛作用。
24.一种方法，所述方法包括对个体口服给药治疗有效剂量的外周作用阿片拮抗剂， 其中所述外周作用阿片拮抗剂在所述给药3小时内在所述个体中达到其Cmax。
25.—种方法，所述方法包括对个体口服给药治疗有效剂量的外周作用阿片拮抗剂， 其中所述外周作用阿片拮抗剂在给药后0至12小时提供140小时χ ng/mL至1300小时χ ng/mL范围内的曲线下面积。
全文摘要
本发明披露了在便利的给药方案中，可口服给药外周作用阿片拮抗剂以治疗给药阿片样物质所产生的副作用。
文档编号A61P25/04GK102014907SQ200980116486
公开日2011年4月13日 申请日期2009年5月7日 优先权日2008年5月7日
发明者凯文·J·布罗德贝克, 艾伦·R·库格勒 申请人:尼克塔治疗公司