外周阿片样物质拮抗剂化合物的制备方法及所述化合物的中间体的制作方法
【专利摘要】本发明涉及用于制备外周阿片类物质拮抗剂化合物的新方法及其中间体。通过本发明方法制备的化合物可用作例如μ、κ和δ阿片受体的拮抗剂，并由此可用于治疗胃肠蠕动障碍，并且用于预防外周麻醉剂诱导的副反应。本发明方法可提供改进的收率、化学或立体化学纯度、中间体和最终产物的制备和/或分离的简便性和工业上更有用的反应条件和可使用性。
【专利说明】外周阿片样物质拮抗剂化合物的制备方法及所述化合物的中间体
[0001]相关申请的交叉参考
[0002] 本申请根据35U.S.C.§ 119(e)要求2011年7月18日提交的美国临时申请61/508,817的优先权及其权益，将其全部内容并入本申请作为参考。
【技术领域】
[0003]本发明涉及用于制备外周阿片样物质拮抗剂化合物的新方法及所述化合物的中间体。本发明方法可提供改进的收率、化学或立体化学纯度、中间体和最终产物的制备和/或分离的简便性和工业上更有用的反应条件和可使用性。
【背景技术】
[0004]反式-3，4-二甲基-4-(3-羟基苯基)哌啶是一类由于3-甲基取代基而表现出阿片样物质拮抗剂活性的重要化合物。如下所示的两性离子形式的AlvimopanTM(即，(+) -2- [ (S)-苄基-3- [4 (R) - (3-羟基苯基)-3 (R)，4- 二甲基哌啶-1-基]丙酰氨基乙酸)代表了该类阿片样物质拮抗剂的实例。该化合物是对胃肠道衬里中的μ_阿片受体具有高亲和力的外周活性拮抗剂并且用于治疗胃肠蠕动障碍。参见，例如美国专利5，270，328 ；5，250，542 ;5，159,081 ;和5，434，171，将这些专利的全部内容并入本申请作为参考。
[0005]
【权利要求】
1.用于制备式Ia’的N-烷基哌啶化合物或其药用盐的方法:
2.权利要求1的方法，其中所述N-烷基哌啶为式IIa’化合物。
3.权利要求1的方法，进一步包括使式Ia’化合物与烷化剂接触得到式Ia"化合物:
4.权利要求3的方法，其中R1为Cu烷基。
5.权利要求4的方法，其中R1为甲基。
6.权利要求3的方法，进一步包括在有效得到(+)-2-[(S)-苄基-3-[4(R)-(3-羟基苯基)-3 (R)，4-二甲基哌唳-1-基]丙酰氨基乙酸(alvimopam)或其药用盐的时间和条件下，使式Ia"化合物与NH2CH2CO2H接触。
7.权利要求1的方法，其中所述VIII族过渡金属催化剂包括铑、钌或铱。
8.权利要求7的方法，其中所述VIII族过渡金属催化剂包括铑。
9.权利要求8的方法，其中所述催化剂为[Rhnbd)2]BF4。
10.权利要求7的方法，其中所述催化剂为[Ru(cod)(OOCCF3)21
11.权利要求1的方法，其中所述手性含磷配体为手性叔二膦。
12.权利要求11的方法，其中所述手性叔二膦选自:
13.权利要求11的方法，其中所述手性叔二膦具有下面的化学式:
14.权利要求11的方法，其中所述手性叔二膦具有下面的化学式:
15.权利要求11的方法，其中所述手性叔二膦具有下面的化学式:
16.权利要求6的方法，其中所述手性含磷配体为手性叔二膦。
17.权利要求16的方法，其中所述手性叔二膦具有下面的化学式:
18.权利要求16的方法，其中所述手性叔二膦具有下面的化学式:
19.权利要求16的方法，其中所述手性叔二膦具有下面的化学式:
20.式Ila’化合物或其药用盐，所述式Ila’化合物为:
21.式lib’化合物或其药用盐，所述式lib’化合物为:
【文档编号】A01N43/40GK103917096SQ201280045401
【公开日】2014年7月9日 申请日期:2012年7月17日 优先权日:2011年7月18日
【发明者】R.E.多尔, B.勒波尔唐奈克, P.马丁, C.S.莫斯纳, F.H.斯皮德勒, D.J.斯皮尔沃格尔 申请人:阿得罗公司