专利名称：用于注意力不集中的过度反应症的sofinicline(abt-894)的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗精神病障碍的方法，且尤其是治疗注意力不集中的过度反应症相 关症状的方法。该方法涉及施用神经元烟碱性乙酰胆碱受体配体来治疗注意力不集中的过 度反应症，如施用3- (5,6- 二氯-吡啶-3-基)-is，5S-3，6- 二氮杂双环[3. 2. 0]庚烷，一 种神经元烟碱性乙酰胆碱受体激动剂。相关技术说明十多年来，研究者已经研究了影响神经元烟碱性乙酰胆碱受体(nAChRs)中神经 递质释放的化合物的药理作用。此种研究已报道了神经元烟碱性乙酰胆碱受体配体在多种 疾病状态中的潜在作用，所述疾病状态包括各种认知障碍，例如诸如注意力不集中的过度 反应症(ADHD)、阿尔茨海默氏病的状况，以及其他病症和瘾，如烟碱瘾。神经元烟碱性乙酰 胆碱受体配体，伐尼克兰(varenicline)目前可商业上用于戒烟治疗。但是，以有益方式影响nAChR受体的nAChR配体化合物也在受试者和患者中产 生不希望的作用。例如恶心、呕吐(vomiting)和呕吐(emesis)的不利作用已与nAChR 配体的使用有关，且尤其与烟碱性乙酰胆碱受体亚型α 3有关。虽然需要nAChR配体的 有益药理作用，但是不利作用的存在可限制药理应用。具体地，ADHD与功能障碍有关，例 如不良的学术或职业表现、同侪关系问题、伤害、交通违法和事故，以及精神病并存疾病 (comorbidities)，包括心情、焦虑和物质使用障碍。大约30%的患者由于不适当反应或不 能忍受的副作用而中断兴奋剂药疗法。65-85%的儿童将持续符合标准或表现出ADHD的部 分症状而进入到成年期。认知功能障碍，包括注意力和执行功能障碍，在患ADHD的青少年 和成年人中很普遍，并增加他们在学术和职业上出现困难的风险。提供用于治疗nAChR介导的状况的烟碱性乙酰胆碱受体配体将是有益的，所述 nAChR介导的状况举例来说，例如ADHD、阿尔茨海默氏病、精神分裂症或其他与认知功能相 关的状况的障碍，以及瘾，如烟碱瘾或戒烟治疗。仍存在对提供烟碱性乙酰胆碱受体配体的 需要，所述烟碱性乙酰胆碱受体配体以安全且有效的方式治疗此种状况。此种治疗方法可 以提供优于现有治疗的显著优势，特别是用于注意力不集中的过度反应症的治疗，其中该 治疗可以涉及会被滥用的受控物质的施用。发明概述已发现3-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-15，55-3，6_二氮杂双环[3. 2. 0]庚烷及其 盐是治疗注意力不集中的过度反应症相关症状的有效化合物。此外，向人患者施用3-(5， 6- 二氯-吡啶-3-基)-1S，5S-3，6- 二氮杂双环[3. 2. 0]庚烷可以通常良好耐受的方式降低 患者中注意力不集中的过度反应症相关症状的严重程度。与安慰剂相比，3-(5，6-二氯-吡 啶-3-基)-1S，5S-3，6- 二氮杂双环[3. 2. 0]庚烷(ABT-894)在治疗人患者中ADHD的核心 症状中表现出统计学意义上显著的功效。
附图简述
图1图示性描述了对进行ABT-894成年人ADHD剂量范围研究(AdultADHD Dose-Ranging Study)的研究受试者的处理。图2图示性描述了关于主要终点CAARS-Inv总得分^ig BID的ABT-894和安慰剂 的平均差，与40mg BID的阿托西汀(atomoxetine)和安慰剂的平均差相比较。发明详述本发明涉及治疗人中的注意力不集中的过度反应症的方法，且尤其是用于注意力 不集中的过度反应症的治疗。在一个实施方案中，该方法包括向需要这种治疗的患者施用 有效量的活性剂，3-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-15，55-3，6-二氮杂双环[3. 2. 0]庚烷。3-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-15，55-3，6_二氮杂双环[3.2.0]庚烷活性剂已在 2004年10月沈日授权的美国专利号6，809，105中描述。尽管优选使用3_(5，6_ 二氯-吡 啶-3-基)-lS，5S-3，6-二氮杂双环[3. 2. 0]庚烷，但也可以使用美国专利号6. 809，105中 公开的其他化合物。3-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-15，55-3，6-二氮杂双环[3. 2.0]庚烷活 性物质的制备和应用在2008年4月8日授权的美国专利号7，354，937 ；2009年5月沈日 授权的美国专利号7，538，226 ；2008年4月1日授权的美国专利号7，351，833和2009年3 月3日授权的美国专利号7，498，444以及它们的相关申请中描述。这些专利及其相关申请 引入本文作为参考。本文在注意力不集中的过度反应症治疗中施用的优选盐是3-(5，6- 二氯-吡 啶-3-基)-1S，5S-3，6- 二氮杂双环[3. 2. 0]庚烷苯磺酸盐(benzenesulfonate)(或苯磺 酸盐(besylate))。施用的活性剂量可以随患者、施用途径和寻求的结果而改变。特定患者的最佳给 药方案可以通过本领域技术人员使用本文提供的指导和给药信息而确定。根据本发明，活性剂可以任何方便的方式施用。合适的施用方法的实例包括，但不 限于经口、舌下、直肠、肠胃外(包括皮下、鞘内、肌内和静脉内)或者经皮施用。最优选的 施用途径是经口途径。本发明的活性剂可以以包含与药用载体混合的一种或两种活性剂的一种或多种 药物组合物的形式施用。所述药物组合物可以是剂量单位的形式，如片剂、胶囊、喷洒胶囊 (sprinkle capsule)、颗粒、粉末、糖浆、栓剂、注射剂等等。本文描述的注意力不集中的过度反应症的有效治疗提供了用于改善患者的认知 注意力或其他有效结果同时最小化与此种药疗法有关的不利副作用的有效方法。此种副作 用的实例可以包括，例如恶心、疲劳、头痛、睡眠障碍等等。本发明的某些方面在以下非限制实施例中更详细地描述。实施例1实验细节受试者进行临床研究(研究A)来评估与安慰剂相比，ABT-894在患有ADHD的成年人中 的安全性和功效，以及评价剂量-应答关系。总共243位年龄在18-60岁且符合ADHD的DSM-IV-TR标准的受试者被随机分配 在5个剂量组中。包括男性或女性患者。如果患者患有Axis I精神病障碍，如重性抑郁、泛化性焦虑症(GAD)，或者任何精神分裂症的持续时间史、情感分裂症、双相性精神障碍、强 迫性神经失调(0⑶)，或者精神发育迟缓；筛选前已经在3个月内服用阿托西汀，或正在服 用精神病药物，包括烟碱替代治疗或伐尼克兰，则排除所述患者。研究受试者的处理在下面 与研究结果一起进行进一步讨论。研究设计各剂量组的受试者都以随机顺序根据2X2交叉设计接受ABT-894和安慰剂。每 个治疗时间段为4周，由2周的洗出(washout)时间段隔开。交叉研究设计和给药方案如 表1所示。表1交叉研究设计和给药方案群组剂量组η*时间段1(4周)时间段2(4周)A124 22Img ABT-894 QD 安慰剂安慰剂 Img ABT-894 QDA2202 mg ABT-894 QD安慰剂25安慰剂2 mg ABT-894 QDA323m. B M m4 mg ABT-894 QDCi, S安慰剂24安慰剂4 mg ABT-894 QDB428 244 mg ABT-894 BID 安慰剂安慰剂 4 mg ABT-894 BIDB529 2440 mg阿托西汀BID 安慰剂安慰剂 40 mg阿托西汀BED*随机分配的受试者的数目随机化、药疗法给药和分配每个场所被分配到比率大约3 2的两个群组(群组A或群组B)之一中。群组A 中的受试者以同等比例被随机化到3个剂量组中的6个处理顺序之一中，且群组B中的受 试者以同等比例被随机化到2个剂量组中的4个处理顺序之一中，如表1所示。各个剂量 组中，受试者在时间段1接受ABT-894或阿托西汀并在时间段2接受安慰剂，或者在时间段 1接受安慰剂并在时间段2接受ABT-894或阿托西汀。该研究药物被以胶囊形式分配。各个胶囊包含ART-894、阿托西汀或安慰剂。胶囊 看起来相同。就诊和测量观察受试者4周，具有2周洗出时间段，然后再观察4周。在每次就诊期间，评估 血压、心率、体重、药疗法责任和耐受性，以及不利作用。可报告的不利作用是治疗期间出现 的新症状或疾病，或者那些与基线相比严重程度增加的副作用。终点和结果测量主要功效终点是在各4周治疗时间段的最终评价中，Cormers氏成年人ADHD评&-Mfl^if \i\ W (Conners ‘ Adult ADHD Rating Scale-Investigator Rated, CAARS:Inv)总得分(18项)。在基线和各个时间段的第7、14、21和28天评估CAARS: hv。 在前7天期间，根据出现频率以4点标度(0 =—点也不，决不；3 =非常，很频繁)对各 CAARS^nv项进行评价。次要功效终点包括CAARS Inv不注意且过度反应/冲动副标度得分(Inattentive and Hyperactive/Impulsive Subscale Scores),"ADHD- MfMitfeit (Clinical Global Impression-ADHD-Severity kale) (CGI-ADHD-S)，成年人ADHD研究者 症状报告标度(Adult ADHD Investigator Symptom ReportScale) (AISRS)，包括总标度和 副标度，以及自评价的Conners成年人ADHD评价标度(Self-rated Connors Adult ADHD Rating Scale) (CAARS-Self) 包括成年人 ADHD 生活质量标度(Adult ADHD Quality of Life Scale) (AAQoL)以及工作生产率和活动障碍问卷(Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire) (WPAI)在内的健康结果用来评价这些标度在该研究群体中的 有效性以用于随后的临床试验。统计学分析根据统计全分析计划(SAP)，分别在各剂量组中进行主要分析。用于分析主要功 效变量、CAARS INV总得分以及所有其他次要功效变量的主要统计全模型由SAP特定测试 程序决定。就时间段-特定基线之间的差异而言，给定剂量组的两个顺序之间的可比较性 使用以治疗和时间段I基线项作为协变量的单向(one-side) ANCOVA来检验，显著性水平为 0. 10。在给定剂量组的两个不同顺序之间，从时间段I到时间段II的同等残留效果使用关 于“顺序”项的交叉数据分析的标准模型——Grizzle模型来检验，显著性水平为0. 10。打破研究不知情(blind)后，横过5个剂量组，所有检验都接受时间段-特定基线 之间的差异没有统计学意义上的显著的治疗效果的虚假设(nullhypothesis)。检验还接受 任意剂量组中没有时间段残留效应的虚假设。因此，Grizzle模型用作主要分析模型来分 析各剂量组第28天的CAARS INV总得分的治疗组差异。Grizzle模型由SAS PROC Mixed 来进行，其中研究中心项、顺序项、顺序中的受试者项、时间段项、治疗项以及时间段-特定 基线项作为协变量。主要功效数据集包括完成两个研究时间段的所有受试者(完成者(completer)数 据集)。安全性数据集由服用了至少一个剂研究药物的所有受试者组成。中断和治疗出现 的不利事件的原因通过报告有中断或事件的治疗来进行概括。生命体征的治疗组差异使用Grizzle Model来分析，Grizzle Model类似用于排 除时间段-特定基线的功效分析的模型。MM受试者特征和处理在353位被筛选的受试者中，243位包括在随机化研究中。在所包括的患者中，238 位接受治疗，5位患者由于与治疗无关的原因而没有接受研究药物。238位被治疗的患者中 有202位完成了研究。患者的基线特征如表2所示。表2受试者基线人口统计学(安全性数据集)
权利要求
1.一种在有需要的受试者中治疗注意力不集中的过度反应症的方法，包括向需要注意 力不集中的过度反应症治疗的人患者施用大约2mg至大约^ig的量的3-(5，6- 二氯-吡 啶-3-基)-1S，5S-3，6- 二氮杂双环[3. 2. 0]庚烷或其盐。
2.权利要求1的方法，其中所述施用的3-(5,6- 二氯-吡啶-3-基)-1S，5S-3，6- 二氮 杂双环[3. 2. 0]庚烷或其盐的量足以提供减少症状严重程度同时最小化不利药物作用的 血浆曲线下面积(AUC)比率。
3.权利要求2的方法，其中平均Cmax是大约5-15ng/mL。
4.权利要求2的方法，其中2mgQD的AUC24是大约46ng. h/mL。
5.权利要求2的方法，其中4mgBID的AUC12的范围是大约72-1 Hng. hr/mL。
6.权利要求1的方法，其中在M小时的时间段内以4毫克的量施用2次向患者施用 3-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-15，55-3，6-二氮杂双环[3. 2. 0]庚烷。
7.权利要求1的方法，其中在M小时的时间段内以2毫克1次的量向患者施用3-(5， 6- 二氯-吡啶-3-基)-1S，5S-3，6- 二氮杂双环[3. 2. 0]庚烷。
8.一种制品，其包含(a)包装材料；(b)神经元烟碱性乙酰胆碱受体激动剂；和(c)包含在所述包装材料内的标签或包装插页，其显示3-(5，6-二氯-吡 啶-3-基)-lS，5S-3，6-二氮杂双环[3. 2. 0]庚烷以大约2mg至大约^ig的量施用。
全文摘要
3-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-1S，5S-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷(SOFINICLINE，ABT-894)及其盐是有效的烟碱性受体激动剂化合物，其显示出对于与注意力不集中的过度反应症相关症状的药理作用。
文档编号A61P25/00GK102056608SQ200980120758
公开日2011年5月11日 申请日期2009年6月1日 优先权日2008年6月3日
发明者E·E·贝恩, M·D·萨尔塔雷利, S·杜塔, T·S·加里梅拉, W·M·奥尼, W·M·阿比-萨布 申请人:雅培制药有限公司