专利名称：一种下泌尿道疾病的治疗剂和一种下泌尿道症状的改善剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种下泌尿道疾病的治疗剂，其中所述治疗剂包含类凝血酶，和一种 与下泌尿道疾病有关的下泌尿道症状的改善剂，其中所述改善剂包含类凝血酶。
背景技术：
下泌尿道由膀胱与尿道构成。下泌尿道具有收集尿于膀胱的功能和排出收集尿的 排尿功能。在2002年的国际尿控学会(International Continence Society)中，提议将 下泌尿道异常定义为下泌尿道功能障碍，并将由下泌尿道功能障碍导致的各种症状定义为 下泌尿道症状。下泌尿道症状大致分为3类储尿症状、排尿症状及排尿后症状(Abrams P等人 The Standardisation of Terminology of Lower Urinary Tract Function. Neurourology and Urodynamics 21:167—178，2002)。储尿症状是指膀胱无法储存尿的症状，或其被称作为小便频繁(尿频)或尿失禁 的症状。下面包括了下述储尿症状的实例。1)白天频率增加白天中排尿次数过多。2)夜尿为了排尿夜间要醒来1次以上。3)尿急突然发生而难以克制的急迫尿意。4)尿失禁无意识的尿漏出。5)急迫性尿失禁在感到尿急的同时或紧随其后无意识的漏尿。6)压迫性尿失禁产生腹压或咳嗽和喷嚏时发生的无意识的漏尿。7)混合性尿失禁表现为急迫性尿失禁与压迫性尿失禁的组合。排尿症状发生于排尿期，是指排尿困难的症状。具体而言，包含如下的症状。1)尿无力减小的尿流。2)尿分叉尿流分裂。3)尿线断流在排尿期间尿流断续1次以上。4)排尿延迟从准备好要排尿到开始排尿，延迟一段时间。5)腹压排尿需要腹压来开始、维持或改善尿流。6)终末滴尿排尿结束被延长，且尿流变慢成滴下。排尿后症状是在排尿刚结束后看到的症状。包含如下的具体实例。1)残尿感排尿后感到膀胱没有完全排空。2)排尿后滴尿刚排尿后无意识的尿漏出；男性在离开便器后立即经历该症状， 而女性则在站起来后经历该症状。此外，在下泌尿道症状类别下，提及泌尿生殖器疼痛和下泌尿道疼痛，作为与上述 储尿症状、排尿症状和排尿后症状并列的症状(Abrams P等人The Standardisation of Terminology of Lower Urinary Tract Function. Neurourology and Urodynamics 21 167-178，2002)。从上述文章可知，下泌尿道疼痛的实例包含下列症状1)膀胱疼痛在耻骨上部或耻骨后部感到的疼痛。膀胱疼痛通常随膀胱充满而增 强，且可能持续到排尿后。2)尿道疼痛在尿道感到的疼痛。下泌尿道疾病一般是指引起下泌尿道症状的所有疾病，包含膀胱、前列腺和尿道 的各种功能障碍和疾病。具体而言，女性的该疾病发生在诸如膀胱和尿道等区域，而男性的 该疾病则发生在诸如膀胱和尿道等区域以及前列腺。膀胱的疾病包括，例如，单纯性膀胱炎、出血性膀胱炎、间质性膀胱炎、膀胱颈部硬 化症、神经性膀胱、挛缩性膀胱、膀胱过度活动症、膀胱活动低下和其它膀胱相关疾病。前列腺的疾病包括，例如，急性或慢性细菌性前列腺炎、慢性非细菌性前列腺炎、 前列腺肥大和其它前列腺相关疾病等。尿道的疾病包括，例如，尿道炎和尿道狭窄和其它尿道相关疾病。膀胱炎是指主要发生于膀胱粘膜和粘膜下组织的感染性或非感染性炎症。在临床 上，可见储尿症状、排尿症状、排尿后症状和下泌尿道疼痛。通常，膀胱炎可依临床病程分 为急性和慢性形式。根据下泌尿道阻塞性疾病的有无，将膀胱炎分为单纯性膀胱炎与复杂 性膀胱炎。一般而言，单纯性膀胱炎急性发展，对抗生素药物反应较好。复杂性膀胱炎慢 性发展，常常对抗生素药物反应不好，因而有时也被称为难治性膀胱炎。难治性膀胱炎包 括出血性膀胱炎、间质性膀胱炎、细菌性难治性膀胱炎和嗜酸细胞性膀胱炎(Schaeffer AJ 等人第 8 章 Infections of the Urinary Tract, Bladder Infections Uncomplicated Cystitis,in Campbe11-Walsh Urology,H 9 版Elsevier，Philadelphia254_259，2007)。出血性膀胱炎也具有膀胱炎的症状，其特征主要在于重度血尿的存在。它可以由 许多不同的途径造成。主要原因是1)病毒，例如腺病毒和流感；2)微生物，包括细菌，例如大肠杆菌、变形菌(proteus)和绿脓假单胞菌；3)诸如环磷酰胺等抗癌剂的化学刺激；4)射线照射的物理刺激等。间质性膀胱炎是一种膀胱疾病，其中主要症状包括尿急、尿频、小腹痛，其它症状 包括膀胱排尿不全、疲倦和焦虑。认为原因来自淋巴系统障碍、慢性感染性疾病、神经系 统障碍、精神障碍、自身免疫病、膀胱防御机制的破坏、肥大细胞等。但是，真实的病因学尚 不清楚(Hanno PM 等人第 10 章 Painful B ladder Syndrome/Interstitial Cystitis and Related Disorders, in Campbe 11-Walsh Urology,第 9 版· Elsevier, Philadelphia 330-349,2007)。细菌性难治性膀胱炎的一种典型形式是膀胱结核。膀胱结核会呈现明显的膀胱炎 症状与脓尿；常规的抗菌素治疗是无效的。使用抗酸染色和结核杆菌培养来诊断尿道结核。 膀胱镜检查揭示特殊的黄色丘状结节，这被诊断为膀胱结核。施用抗结核制剂的治疗是有 效的。嗜酸细胞性膀胱炎呈现与急性细菌性膀胱炎类似的症状和脓尿。但是，尿培养是阴性，且抗菌素是无效的。该病理状态由对于具有抗过敏性质的药剂的过敏反应造成。这 样的药物的典型实例包括曲尼司特。但是其它抗过敏药也可能诱发膀胱炎。脓尿主要含有 嗜酸性细胞。但是，当不存在嗜酸性细胞时，可以存在多核白细胞和淋巴细胞。通过停止诱 发症状的药物，可以减轻嗜酸细胞性膀胱炎。但是，当难以减轻症状时，可进行类固醇给药。急性前列腺炎大部分由细菌性炎症造成。诱发炎症的细菌典型实例包括革兰氏 阴性的杆状细菌，尤其是大肠杆菌。当具有尿道感染病史的患者受到急性前列腺炎的影 响时，该疾病的诱发炎症的细菌是革兰氏阴性的杆状细菌，例如绿脓假单胞菌和灵杆菌， 这与所谓的复杂性尿道感染是相同的方式。此外，虽然频度不高，但肠球菌或金黄色葡萄 球菌可以是存在的诱发炎症的细菌。通常，症状包括下泌尿道疼痛和高热，伴有战栗和寒 战。这是可由前列腺肿胀、压痛和尿检容易地诊断出的病理状态(Nickel JC等人第23章 Prostatitis, Orchitis, and EpididymitisProstatitis, in Diseases of the Kidney and Urinary Tract,第 8 版· Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia,634-649, 2007)。慢性前列腺炎分为慢性细菌性前列腺炎和慢性非细菌性前列腺炎，在临床上，存 在排尿症状、排尿后症状和下泌尿道疼痛。在重症时，储尿能力受到影响，也看到储尿症状。 认为慢性细菌性前列腺炎的感染途径与急性前列腺炎相同；首先，急性前列腺炎变成慢性 的，其次，一开始就是慢性细菌性前列腺炎。症状是在排尿过程中发生的刺激症状，例如尿 频、残尿感和下泌尿道疼痛。这些症状的程度比急性期的症状轻。慢性非细菌性前列腺炎 的情况非常频繁地发生，但其原因不明。基于症状和前列腺触诊，不能将慢性非细菌性前列 腺炎与细菌性前列腺炎区分开。当没有观察到先行的尿道感染、且尿检和按摩后前列腺液 不能证明细菌的存在时，使用白细胞的存在来诊断慢性非细菌性前列腺炎(Nickel JC等 A 23 $ Prostatitis, Orchitis, and Epididymitis :Prostatis, in Diseases of the Kidney and Urinary Tract,第 8 版· Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 634-649,2007)。前列腺肥大是指一种病理状态，其中因高龄引起的前列腺功能降低诱发在尿道周 围腺上形成纤维肌性的或腺性的结节。这些结节逐渐扩大，导致前列腺整体变大。前列腺 肥大本身是良性的疾病。但是当该疾病发展造成前列腺增大时，该疾病会造成尿道的阻塞， 导致下泌尿道功能障碍和肾功能障碍。在临床上，前列腺肥大的症状主要包括排尿症状、排 尿后症状和下泌尿道疼痛。在重症时，会影响膀胱的储尿能力，也看到储尿症状。近年来，由于高龄化社会，下泌尿道症状和下泌尿道疼痛造成看护或临床护理的 重大问题。认为下泌尿道症状和下泌尿道疼痛由复杂的原因造成，例如脑血管疾病和神经 变性疾病以及下泌尿道疾病。到目前为止，已经介绍了一些下泌尿道疾病治疗剂。例如，存在治疗排尿功能低 下和前列腺肥大的α-l阻滞剂，例如坦洛新和萘哌地尔；治疗尿频和尿失禁的抗胆碱能 剂，例如盐酸奥昔布宁和盐酸丙哌维林；和治疗尿频和尿急的平滑肌弛缓药，例如盐酸黄 丽喊酉旨等(Zermann DH 等人第 22 章，Disorders of Micturition =Treatment of Lower Urinary Tract Dysfunction, in Diseases of the Kidney and Urinary Tract,第 8 版， Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia，621-625，2007)。近年来，已经报道了对5-HTIA受体具有亲和力且可以有效地治疗/预防下泌尿道疾病的化合物(美国专利号5990114)。还已经报道，四氢异喹啉衍生物(它是一种抑制辣 椒辣素敏感性感觉神经的试剂)对于间质性膀胱炎、下泌尿道的超敏感性和非细菌性前列 腺炎是有效的(美国专利号7335668)。但是，从有效性和安全性的观点来看，依然需要开发新的下泌尿道疾病治疗剂和 新的下泌尿道症状改善剂。
发明内容
本发明的目的是，提供在有效性和安全性方面优越的新的下泌尿道疾病治疗剂和 下泌尿道症状改善剂。尽管本发明的发明人探讨了多种药剂用于治疗下泌尿道疾病的有效性，但发明人 发现，类凝血酶对下泌尿道疾病具有令人惊讶的显著疗效，和改善伴随下泌尿道疾病的下 泌尿道症状的阳性效果。基于上述发现，完成了本发明。也就是说，本发明提供了下泌尿道疾病治疗剂，其中所述治疗剂包含类凝血酶，和 与下泌尿道疾病有关的下泌尿道症状改善剂，其中所述改善剂包含类凝血酶。如下面的实施例所证实的，本发明的包含类凝血酶的下泌尿道疾病治疗剂可以治 疗多种下泌尿道疾病，例如膀胱炎、前列腺炎、和前列腺肥大，且可以改善与这些疾病有关 的下泌尿道症状。因此，利用本发明，可以克服在看护和临床护理中出现的与下泌尿道症状 有关的问题。附图简述
图1是慢性非细菌性前列腺炎实验中假手术组的显微照片(x40)。图2 (A)是慢性非细菌性前列腺炎实验中模型组的显微照片(x40)。向右的箭头所 指的是中性粒细胞在腺腔中的浸润。图2⑶是慢性非细菌性前列腺炎实验中模型组的显微照片(x40)。向左的箭头所 指的是浆细胞和淋巴细胞在基质中的浸润。图3是慢性非细菌性前列腺炎实验中DF-521 30BU/kg组的显微照片(x40)。向右 的箭头所指的是中性粒细胞在腺腔中的浸润的减少。向左的箭头所指的是淋巴细胞和浆细 胞在基质中的浸润的减少。图4显示了前列腺肥大实验中假手术组的显微照片(x40)。图5㈧显示了前列腺肥大实验中模型组的显微照片(x40)。向右的箭头显示了上 皮腺的乳头样增厚。图5(B)显示了前列腺肥大实验中模型组的显微照片(x40)。向左的箭头显示了基 质的增生和纤维化。图6显示了前列腺肥大实验中DF-521 30BU/kg组的显微照片(x40)。向右的箭头 显示了腺上皮中减少的乳头样增厚。向左的箭头显示了基质中减少的增生和纤维化。本发明的最佳实施方式在下文中，将详细解释本发明。除非另有说明，本说明书中使用的术语应当理解为具有本领域通常使用的含义。 因此，除非另有定义，在本说明书中使用的所有技术术语和科学术语，具有与本发明所属领 域的技术人员通常理解的相同的含义。如果在说明书中定义的术语的含义不同于本领域常用的含义，应当优先使用本说明书中定义的含义。下面列举在本说明书中使用术语的定义。在本说明书中使用的术语“类凝血酶”是指具有使纤维蛋白原凝固的特征的凝血 酶以外的蛋白酶。类凝血酶的具体实例包括巴曲酶(batroxobin)、安克洛酶(ancrod)、 克洛他酶(crotalase)、黄绿竹叶青蛇酶(flavoxobin)、阿斯皮尔酶(asperase)、蕲蛇酶 (acutin)、波撮酶(botropase)、克口各酶(clotase)、佳本酶(gabonase)、盼酶(venzyme)等。基于在底物纤维蛋白原中的切割位点，将类凝血酶分为3类(i)从纤维蛋白原仅 释放纤维蛋白肽A，生成纤维蛋白I的蛋白酶，例如巴曲酶、安克洛酶和克洛他酶；(ii)从纤 维蛋白原释放纤维蛋白肽A和纤维蛋白肽B，生成纤维蛋白11(它也称为纤维蛋白)的蛋白 酶，例如佳本酶；和(iii)主要从纤维蛋白原释放纤维蛋白肽B的蛋白酶，例如吩酶。在本说明书中，术语“纤维蛋白I”是指当从纤维蛋白原仅释放纤维蛋白肽A时产 生的单体。该纤维蛋白I也称为Des A纤维蛋白。此外，术语“纤维蛋白肽A”是对应着在 纤维蛋白原的Aa链的NH2末端的16个氨基酸的肽。此外，在本说明书中，巴曲酶、安克洛酶、克洛他酶、黄绿竹叶青蛇酶、阿斯皮尔酶、 蕲蛇酶等，作为从纤维蛋白原产生纤维蛋白I的蛋白酶的实例被提及。本发明优选的类凝血酶包括巴曲酶、安克洛酶和克洛他酶(Stocker KF =Snake venom proteins affecting hemostasis and fibrinolysis, in Medical Use of Snake Venom Proteins, Stocker KF,编，CRC Press, Boston,pl30_131 ； 1990)。巴曲酶是源自具窍蝮蛇(Bothrops atr0X)m00jeni亚种的毒液的类凝血酶，是具 有约36，OOODa的分子量的糖蛋白。巴曲酶从纤维蛋白素原释放纤维蛋白肽A，生成纤维 蛋白 I (Aronson DL :Comparison of the actions of thrombin and the thrombin-like venom enzymes Ancrod and Batroxobin. Thrombos Haemostas(stuttg) 36 :9-13,1976)0 此外，已经测定巴曲酶的一级构造，巴曲酶是231个氨基酸的单链糖蛋白(Itoh N等人 Molecular cloning and sequence analysis of cDNA for batroxobin,a thrombin-like snake venom enzyme. J Biol Chem 262 :3132_3135，1987)。基于它们的糖蛋白结构，凝血酶和巴曲酶是类似的酶。但是，凝血酶与巴曲酶的不 同之处在于它们在纤维蛋白原中的切割位点。巴曲酶从纤维蛋白原仅释放纤维蛋白肽A，生 成纤维蛋白I。但是，凝血酶从纤维蛋白原不仅释放纤维蛋白肽A，而且释放纤维蛋白肽B， 生成纤维蛋白(称为纤维蛋白II)。此外，巴曲酶不作用于除了纤维蛋白原以外的其它凝血 因子，而凝血酶除了纤维蛋白原以外还作用于其它凝血因子。巴曲酶是已知的物质，可以根据美国专利号4137127所述的方法制备。巴曲酶可 以容易地从 iTobishi Pharmaceuticals Co.，Ltd (Tokyo, Japan)或它的子公司 Beijing Tobishi Pharmaceuticals Co.，Ltd.，(Beijing, China)得至ll。安克洛酶是源自红口蝮蛇(Agkistrodon rhodostoma)的毒液的类凝血酶，是具 有约35，400Da的分子量的糖蛋白。安克洛酶类似于巴曲酶，因为它们都是从纤维蛋白原 仅释放纤维蛋白肽A生成纤维蛋白I的类凝血酶(Stocker KF Snake venom proteins affecting hemostasis and fibrinolysis, in Medical Use of Snake Venom Proteins, Stocker KF，编，CRC Press, Boston,pl34_135 ； 1990)。克洛他酶是源自响尾蛇(Crotalus adamanteus)的毒液的类凝血酶，是具有约32，700Da的分子量的糖蛋白。克洛他酶类似于巴曲酶，因为它们都是从纤维蛋白原仅释放 纤维蛋白肽A生成纤维蛋白I的类凝血酶(Stocker KF Snake venom proteins affecting hemostasis and fibrinolysis,in Medical Use of Snake Venom Proteins,Stocker KF, 编，CRC Press, Boston, pl40_141 ； 1990)。在上述的这些类凝血酶中，巴曲酶是特别优选的。本发明的上述的类凝血酶，例如 巴曲酶、安克洛酶和克洛他酶，可以是天然产物或基因重组产物。做为本发明的对象的“下泌尿道疾病”，是指弓丨起下泌尿道症状的所有疾病。列出 的实例是膀胱、前列腺和尿道的疾病和功能障碍等。膀胱疾病的实例是膀胱炎、膀胱颈部硬化症、神经性膀胱、膀胱萎缩、膀胱过度活 动症、膀胱活动低下等。膀胱炎的具体实例是单纯性膀胱炎、出血性膀胱炎、间质性膀胱炎寸。前列腺的疾病是前列腺炎、前列腺肥大等。前列腺炎的具体例是急性或慢性细菌 性前列腺炎、慢性非细菌性前列腺炎等。尿道的疾病的实例是尿道炎和尿道狭窄。其中，本发明优选地治疗膀胱炎、前列腺炎和前列腺肥大。此外，本发明更优选地 治疗出血性膀胱炎、间质性膀胱炎、慢性非细菌性前列腺炎和前列腺肥大。本发明可以用于治疗下泌尿道疾病。这里的术语“治疗”不仅包括治愈疾病，还包 括抑制疾病进展和预防发病。做为本发明对象的“与下泌尿道疾病有关的下泌尿道症状”是指由下泌尿道疾病 造成的所有症状。具体实例是储尿症状、排尿症状、排尿后症状、下泌尿道疼痛等。储尿症状是白天尿频、夜尿、尿急、尿失禁、急迫性尿失禁、压迫性尿失禁和混合性 尿失禁等。排尿症状是尿无力、尿分叉、尿线断流、排尿延迟、腹压排尿、终末滴尿等。排尿后症状是残尿感、排尿后滴尿等。此外，下泌尿道疼痛的实例是膀胱疼痛、尿道疼痛等。本发明可以改善与下泌尿道疾病有关的下泌尿道症状。术语“改善”不仅包括症 状的完全缓解，还包括症状的缓和、症状恶化的减轻、发病的预防和生活质量OiOL)的改善寸。本发明制剂的剂型可以是日本药典制剂总则中的任何剂型。实例是直接应用于体 内的注射剂(包含悬浊剂、乳剂)；软膏剂(包含油脂性软膏、乳剂性软膏(乳霜)、水溶性 软膏等)、吸入剂、液剂(包含眼用溶液、点鼻剂等)、栓剂、贴剂、敷剂、洗剂和其它外用剂； 和内用制剂，包括片剂(包含糖衣、膜衣、胶衣)、液剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂(包含细粒)、 丸剂、糖浆剂、口含锭剂等。这些制剂可以通过日本药典制剂总则等所述的方法来制备。此外，根据它的药物剂型，本发明的治疗剂或改善剂可以含有药学上可接受的固 体或液体载体或介入治疗基材。药学上可接受的固体或液载体的实例是溶剂、稳定剂、防腐 剂、增溶剂、乳化剂、助悬剂、缓冲剂、等渗剂、着色剂、增稠剂、赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解 剂、包衣剂、矫味剂等。载体的具体实例包括水、乳糖、蔗糖、果糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇和其它糖和糖 醇、结晶纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羧甲醚 纤维素、羧甲醚纤维素钙、羧甲醚纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基乙基纤维素、纤维 素乙酸酯邻苯二甲酸酯和其它纤维素和有关的衍生物、玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃 薯淀粉、糊精、预胶凝淀粉、部分预胶凝淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基淀粉钠、环糊精、芽霉菌糖 和其它淀粉和有关的衍生物、琼脂、海藻酸钠、阿拉伯树胶、明胶、胶原、虫胶、黄蓍胶、黄胞 胶(天然的)和其它天然聚合物(海藻、植物粘胶、蛋白等)、聚乙烯吡咯酮、甲基丙烯酸氨 基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、羧基乙烯聚合物、聚乙烯醇、二甲基聚硅氧烷和其它 合成的聚合物、橄榄油、可可油、巴西棕榈蜡、牛油、氢化油、大豆油、芝麻油、山茶油、石蜡、 液态石蜡、黄蜂蜡、白凡士林、椰子油、微晶蜡和其它油和脂肪、硬脂酸、硬脂酸铝、硬脂酸 钙、硬脂酸镁、柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、中链甘油三酯、硬脂、肉豆蔻酸异丙酯和其它 脂肪酸和其衍生物、甘油、硬脂醇、鲸蜡醇、丙二醇、聚乙二醇和其它醇和多元醇、氧化锌、磷 酸氢钙、碳酸钙、合成硅酸铝、硅酸酐、高岭土、干燥的氢氧化铝凝胶、合成水滑石、氧化钛、 滑石、膨润土、偏硅酸铝酸镁、硫酸钾铝、次没食子酸铋、碱式水杨酸铋、乳酸钙、碳酸氢钠和 其它无机物和金属盐化合物、脂肪酸的蔗糖酯、硬脂酸聚烃氧基酯(polyoxyl stearate), 聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、去水山梨糖醇单油酸酯、去水山梨糖醇三油 酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇单棕酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、聚山梨醇酯、 单硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸钠、聚桂醇和其它表明活性剂、染料、香料等。介入治疗基材的实例包括支架、人工血管、导管、气球等。本发明的治疗剂或改善剂的给药剂量和次数，通常随类凝血酶的种类、患者的体 重、疾病的性质和状态而变化，但是，在成年人的情况下，每天施用一次例如0. 1-50巴曲酶 单位(在下文中称作BU)的巴曲酶作为类凝血酶。对于成年人，优选的剂量是每隔一天给 药一次(一次剂量是1-20BU)。在外用制剂的情况下，剂量是0. 01-500mg/g。巴曲酶单位是表示巴曲酶的酶活性单位2BU是在37°C，将0. Iml巴曲酶溶液加入 0. 3ml含有柠檬酸的标准人血浆中时，在19. 0士0. 2秒内出现凝固的活性。此外，当每天一次给成年人施用类凝血酶安克洛酶时，一般剂量是0.01-10IU/kg。 优选的剂量是0.5IU/kg。本发明的治疗剂或改善剂可以通过下述途径施用给受试者通过适当稀释类凝血 酶制备成制剂，然后进行静脉内点滴、静脉内注射、动脉内注射、肌肉内注射、皮下注射、皮 内注射、心脏内注射、腹腔注射、鞘内注射、直肠内给药、舌下给药、鼻粘膜给药、经皮给药、 吸入、或局部给药于遭受下泌尿道疾病的器官和/或组织。通常，优选地，使用100ml或更多的生理盐水稀释类凝血酶，并通过点滴注射将制 备的制剂施用给受试者1小时或以上。巴曲酶对小鼠、大鼠、兔和狗的急性毒性(LD5tl(BU/kg))如下表1所示。通过巴曲 酶的静脉内给药，评估急性毒性试验。表1巴曲酶的急性毒性(静脉注射)
权利要求
1.一种下泌尿道疾病的治疗剂，其中所述治疗剂包含类凝血酶。
2.根据权利要求1的下泌尿道疾病治疗剂，其中所述类凝血酶选自巴曲酶、安克洛酶 和克洛他酶。
3.根据权利要求1的下泌尿道疾病治疗剂，其中所述类凝血酶是巴曲酶。
4.根据权利要求1-3中任一项的下泌尿道疾病治疗剂，其中所述下泌尿道疾病选自 膀胱炎、前列腺炎和前列腺肥大。
5.根据权利要求1-3中任一项的下泌尿道疾病治疗剂，其中所述下泌尿道疾病选自 出血性膀胱炎、间质性膀胱炎、慢性非细菌性前列腺炎和前列腺肥大。
6.一种与下泌尿道疾病有关的下泌尿道症状改善剂，其中所述改善剂包含类凝血酶。
7.根据权利要求6的与下泌尿道疾病有关的下泌尿道症状改善剂，其中所述类凝血酶 选自巴曲酶、安克洛酶和克洛他酶。
8.根据权利要求6的与下泌尿道疾病有关的下泌尿道症状改善剂，其中所述类凝血酶 是巴曲酶。
9.根据权利要求6-8中任一项的与下泌尿道疾病有关的下泌尿道症状改善剂，其中所 述下泌尿道疾病选自膀胱炎、前列腺炎和前列腺肥大。
10.根据权利要求6-8中任一项的与下泌尿道疾病有关的下泌尿道症状改善剂，其中 所述下泌尿道疾病选自出血性膀胱炎、间质性膀胱炎、慢性非细菌性前列腺炎和前列腺肥 大。
11.根据权利要求6-8中任一项的与下泌尿道疾病有关的下泌尿道症状改善剂，其中 所述下泌尿道症状选自储尿症状、排尿症状和排尿后症状。
12.—种与下泌尿道疾病有关的下泌尿道疼痛改善剂，其中所述改善剂包含类凝血酶。
13.根据权利要求12的与下泌尿道疾病有关的下泌尿道疼痛改善剂，其中所述类凝血 酶选自巴曲酶、安克洛酶和克洛他酶。
14.根据权利要求12的与下泌尿道疾病有关的下泌尿道疼痛改善剂，其中所述类凝血 酶是巴曲酶。
15.根据权利要求12-14中任一项的与下泌尿道疾病有关的下泌尿道疼痛改善剂，其 中所述下泌尿道疾病选自膀胱炎、前列腺炎和前列腺肥大。
16.根据权利要求12-14中任一项的与下泌尿道疾病有关的下泌尿道疼痛改善剂，其 中所述下泌尿道疾病选自出血性膀胱炎、间质性膀胱炎、慢性非细菌性前列腺炎和前列腺 肥大。
17.根据权利要求12-14中任一项的与下泌尿道疾病有关的下泌尿道疼痛改善剂，其 中所述下泌尿道疼痛选自膀胱疼痛和尿道疼痛。
18.一种治疗下泌尿道疾病的方法，其包含下述步骤，给具有下泌尿道疾病的患者施用 有效量的类凝血酶。
19.类凝血酶用于生产下泌尿道疾病治疗剂的用途。
20.一种改善与下泌尿道疾病有关的下泌尿道症状的方法，其包含下述步骤，给表现出 下泌尿道症状的患者施用有效量的类凝血酶。
21.类凝血酶用于生产与下泌尿道疾病有关的下泌尿道症状改善剂的用途。
22.—种改善下泌尿道疼痛的方法，其包含下述步骤，给表现出下泌尿道疼痛的患者施用有效量的类凝血酶。
23.类凝血酶用于生产下泌尿道疼痛改善剂的用途。
全文摘要
本发明提供了下泌尿道疾病(例如膀胱炎、间质性膀胱炎、前列腺炎、前列腺肥大等，它们被认为是难治的疾病)的治疗剂和与下泌尿道疾病有关的下泌尿道症状改善剂。
文档编号A61K38/48GK102056621SQ20098012144
公开日2011年5月11日 申请日期2009年7月1日 优先权日2008年7月1日
发明者万永玲, 千贺博文, 本间雅人 申请人:东菱药品工业株式会社