专利名称：用于预防或治疗调节性眼疲劳的化合物的制作方法
用于预防或治疗调节性眼疲劳的化合物本发明涉及L-肉碱于制备用于预防或治疗调节性眼疲劳的滴眼剂形式的生理补 充品或药物上的用途。调节性眼疲劳也称为眼疲劳综合征。调节性眼疲劳如今已较过去更为普遍。为了定义调节性眼疲劳，我们可参考于GILV(—种对视力与工作间关系的研 究)期间设定的定义[Med. Lav. 1993 Jul-Aug ；84 (4) ；324-31) ；Med Lav. 1993 Nov-Dec ； 84(6) ；502-4 ；Med Lav. 1994 Mar-Apr ；85 (2) ； 179-82]。引起眼疲劳的原因很多，在某些病例中其并未被充分验证，即使其较常见的促成 因素为不正确的屈光缺陷矫正、工作环境照明不足及使用电视屏幕。调节性眼疲劳并非仅由工作环境、使用电脑及其他技术设备等相关因素引起，也 可由一些视觉器官的改变引起，诸如慢性结膜炎及眼睑炎(bl印haritis)；干眼症；角膜混 浊；锥形角膜(Keratoconus)；白内障(cataract)；缺少晶状体(aphakia)及人工水晶体置 换(pesudophakia)；严重屈光缺陷；退化性视网膜病变；中央视物变形的黄斑病变；视野改 变。因此，屈光缺陷(近视、散光、远视)并非由使用屏幕而引起或恶化另一方面，若 其未被矫正则可能造成调节性眼疲劳。调节性眼疲劳的症状可总结成三种主要类别视觉、眼部及全身性症状。-视觉症状包括畏光视力减弱；视力模糊；复视；短暂的近视化；暂时性从聚焦 点移开；斜视出现或增加；色晕。-眼症状包括流泪；眨眼增加；痒；刺激；干燥；疼痛；感觉有异物；感觉眼球迟钝 疼痛；结膜发红；泪膜品质/量改变。-全身性症状包括头痛；衰弱；恶心；消化不良；眩晕；全身紧绷；眼睛疲倦；嗜睡； 模糊；呆滞；睡眼惺忪；呕吐；沉重及疼痛。肉碱先前于眼科领域中的用途已为人知。WO 07/03481中描述L-肉碱于治疗角膜疾病的用途。美国专利案第5，037，851号中描述乙酰L-肉碱于治疗白内障的用途。美国专利案第5，145，871和5，432，199号中描述乙酰D-肉碱于治疗青光眼的用 途。美国专利案第5，883，127号中描述乙酰L-肉碱于治疗黄斑病变及黄斑变性的用 途。J. Ocul. Pharmacol. 1994 Winter ； 10 (4) :643-51 中报导游离肉碱及酸式可溶性 酰基肉碱存于兔眼的不同组织中，其在那些存在肌肉性质细胞的眼组织中扮演重要角色且 在酯化后可代表重要的能量储库。上述专利或刊物无一描述或提出L-肉碱于预防或治疗调节性眼疲劳或眼疲劳综 合征的用途。目前，市场上并无可用来预防或治疗调节性眼疲劳的眼药。
在医学领域中仍强烈需要可以获得的用于预防或治疗调节性眼疲劳的治疗剂或 生理补充品。现已发现L-肉碱或其盐是制备用于预防或治疗调节性眼疲劳或眼疲劳综合征的 滴眼剂形式的生理补充品或药物的有用试剂。L-肉碱的药学上可接受的盐意指带有不会产生毒性或副作用的酸的L-肉碱的任 何盐。这些酸为药理学家及制药界的专家所熟知。此类盐的非限制性实例为氯化物、溴 化物、乳清酸盐、天门冬氨酸盐、酸式天门冬氨酸盐、酸式柠檬酸盐、柠檬酸镁、磷酸盐、酸式 磷酸盐、富马酸盐及酸式富马酸盐、富马酸镁、乳酸盐、马来酸盐及酸式马来酸盐、草酸盐、 酸式草酸盐、双羟萘酸盐、酸式双羟萘酸盐、硫酸盐、酸式硫酸盐、葡萄糖磷酸盐、酒石酸盐 及酸式酒石酸盐、甘油磷酸盐、粘酸盐、酒石酸镁、2-氨基-乙磺酸盐、2-氨基-乙磺酸镁、 甲磺酸盐、酒石酸胆碱、三氯醋酸盐及三氟醋酸盐。L-肉碱的药学上可接受的盐也指FDA所核准且列于刊物ht. J. ofPharm. 33 (1986)，201-217 (通过援引将其并入本文)中的盐。因此，本发明的目的之一为用于预防或治疗调节性眼疲劳或眼疲劳综合征的滴眼 剂形式的生理补充品或药物，其包含作为活性成分的L-肉碱或其药学上可接受的盐。本发明的滴眼剂可包含抗氧化剂，诸如，例如维生素E以及一种或多种无机元素， 诸如，例如锰、锌、钠或钾。本发明的滴眼剂可进一步包含作为抗炎剂的芦荟，其浓度为0. 05至5%。本发明 的滴眼剂中选择性地存在芦荟并不会增加本发明组合物的药学活性。芦荟于眼科领域中的用途描述于US 6013259中。本发明的滴眼剂的同渗浓度为约200至约400毫渗摩/公斤(mOsmols/kg)优选 约250至约350毫渗摩/公斤；最优选300毫渗摩/公斤。本发明的滴眼剂的同渗浓度是 因为存在L-肉碱，其他元素的存在与同渗浓度无关。本发明的滴眼剂中的L-肉碱存在量为约2. 0 %至约4. 0 %，优选约2. 5 %至约 3.5%，最优选 3.0%。本发明的滴眼剂可进一步包含其他抗氧化剂、维生素和/或无机元素；琉璃苣油 (Borage oil)；上皮化及抗血管生成剂；加湿剂；细胞同渗浓度调节剂；抗生素；抗病毒及 抗真菌剂和/或一种或多种选自下组的烷酰L-肉碱乙酰L-肉碱、丙酰L-肉碱、戊酰 L-肉碱、异戊酰L-肉碱、丁碱L-肉碱及异丁酰L-肉碱或其的盐。本发明的另一目的为L-肉碱于预防或治疗调节性眼疲劳或眼疲劳综合征的用 途。本发明的另一目的为L-肉碱于制备用于预防或治疗调节性眼疲劳或眼疲劳综合 征的眼用药物或生理补充品的用途。本发明的另一目的为L-肉碱与抗氧化剂(诸如，例如维生素E)和/或一种或多 种无机元素(诸如，例如锰、锌、钠或钾)的组合的用途，其中-L-肉碱的存在剂量为约2. 0 %至约4. 0 %，优选约2. 5 %至约3. 5 %，最优选 3. 0%
-维生素E的存在剂量优选约0.05重量％至约1. 0重量％，最优选剂量约0. 2重
量％ ；-锰的存在剂量优选约0.01至约0. 1毫克/升，最优选剂量约0. 055毫克/升；-锌的存在剂量优选约0.5至约1. 5毫克/升，最优选剂量约1. 05毫克/升；-钠的存在剂量优选约5至约5000毫克/升，最优选剂量约33毫克/升；-钾的存在剂量优选约1至约1000毫克/升，最优选剂量约12毫克/升；且同渗浓度为约200至约400毫渗摩/公斤；优选约250至约350毫渗摩/公斤； 最优选300毫渗摩/公斤。用于制备预防或治疗因眼疲劳综合征或调节性眼疲劳所引起的紊乱的药物；其中 该调节性眼疲劳或眼疲劳综合征的特征在于因使用电脑显示而引起的选自下列的症状疲 倦、疼痛、朦胧或睡眼惺忪和嗜睡、呕吐及疼痛。出于本发明的目的，本领域技术人员将理解此处所描述的治疗方法和用途意在包 括治疗人类或动物眼睛的方法。这类方法包括将根据本发明的药物(例如滴眼剂)给予至 人或动物的眼睛，以向接受治疗的眼睛提供医疗利益。给予给患者的滴眼剂的量通常描述 为可有效治疗(即使是暂时性地或根据症状地治疗)此处所描述的一种或多种病况的量。 因此，该方法包括每日一或多次地在受影响的眼睛中给予一或多滴。当然，具有一般技术的 临床医师可根据对临床病况的评估及包含在药物中的成分的浓度来决定理想的给予剂量。本文涉及滴眼剂形式的药物。须了解，出于本发明的目的，滴眼剂包括眼用的溶 液、悬浮液、凝胶、霜剂及软膏。根据本发明的滴眼剂可额外包含其他抗氧化剂、维生素、琉璃苣油；上皮化及抗血 管生成剂；湿润剂无机元素；细胞同渗浓度调节剂；抗生素；抗炎剂、抗病毒剂、抗真菌剂、 缓冲剂、渗透强度调节剂、防腐剂、PH调节剂、人工泪液中常见的组分，诸如一种或多种电解 质等，及其混合物。我们将进一步了解包含在本发明的药物/生理补充品中的所有成分优 选眼科上可接受且可选自常规用于眼用组合物中的物质。与此处的配制剂、药物、组合物或成分有关的“眼科上可接受”一词是指对接受治 疗的眼睛或其功能，或对受治疗的个体之一般健康无持续性的不利作用。我们将可认识到 暂时性作用(诸如轻微刺激或“刺痛”感)在局部给予眼药时很常见且这类暂时性作用的存 在与所讨论的配制剂、组合物或成分为此文中所定义的“眼科上可接受”并无矛盾。然而， 优选的配制剂、药物、组合物及成分为不会引起实质有害作用(即使为暂时性)的那些。除了此处所描述的各成分的量外，我们了解组合物包含的量为本领域所一般理解 的这类成分的有效浓度且此浓度为本领域一般技术人员所容易知晓。下列实施例说明本发明。实施例130位23-49岁(平均30· 6岁)的健康人士(其中无任何一位患有除了屈光异常 外的眼疾)登记加入此研究中。将各受试者随机分成二组，每组15位患者。在试验前以生理盐水治疗一组患者10天，第二组以具下列组成的滴眼剂治疗相 同时间段-L-肉碱 3%
-维生素E0.2% ；
-锰0. 055毫克/升；
-锌1.05毫克/升
-钠33毫克/升 -钾 12毫克/升；
-硫柳汞钠 -去矿物质水 -体积
-同渗浓度约
0. 02毫克/毫升；
5毫升/药瓶 300毫渗摩/公斤。 为了评估视觉疲劳，使用具传统电视(具阴极射线管的显示器)的PC。 受试者与显示器间的距离为50厘米。 给予受试者前方刺激(图形、颜色及线条)。
在实验任务中，受试者必须通过压下键盘上的三个键之一来指出刺激的位置。压 下键之后立即进行另一组刺激。所有受试者在40分钟内完成其试验。根据问卷(60项)的主观试验提供在上述任务之后的视觉疲劳的不同指标。每一个问题有5个等级，例如当问及疲劳时，从不感觉疲劳的“ 1，，至感觉非常疲 劳的“5”。所选择的视觉疲劳的传统指标为疲倦；嗜睡；模糊呆滞睡眼惺忪；呕吐沉重； 及疼痛，其常用于观看显示器(VDT)后的视觉疲劳的主观试验中。所得结果记录于下列表1-8中。表 权利要求
1.滴眼剂，其包含L-肉碱或其药学上可接受的盐作为活性成分以预防或治疗调节性 眼疲劳或眼疲劳综合征。
2.如权利要求1的滴眼剂，还包含一种或多种抗氧化剂和/或无机元素。
3.如权利要求1的滴眼剂，其中所述抗氧化剂为维生素E。
4.如权利要求1的滴眼剂，其中所述无机元素选自锰、锌、钠和钾。
5.如权利要求1的滴眼剂，其具有的同渗浓度为200至400毫渗摩/公斤。
6.如权利要求1的滴眼剂，其同渗浓度为300毫渗摩/公斤。
7.如权利要求1的滴眼剂，其中L-肉碱的存在量为2.0%至4. 0%。
8.如权利要求1的滴眼剂，其中所述L-肉碱的存在量为3.0%。
9.如权利要求1的滴眼剂，其中该药学上可接受的盐选自氯化物、溴化物、乳清酸盐、 天门冬氨酸盐、酸式天门冬氨酸盐、酸式柠檬酸盐、柠檬酸镁、磷酸盐、酸式磷酸盐、富马酸 盐及酸式富马酸盐、富马酸镁、乳酸盐、马来酸盐及酸式马来酸盐、草酸盐、酸式草酸盐、双 羟萘酸盐、酸式双羟萘酸盐、硫酸盐、酸式硫酸盐、葡萄糖磷酸盐、酒石酸盐及酸式酒石酸 盐、甘油磷酸盐、粘酸盐、酒石酸镁，2-氨基-乙磺酸盐、2-氨基-乙磺酸镁、甲磺酸盐、酒石 酸胆碱、三氯醋酸盐及三氟醋酸盐。
10.如权利要求1的滴眼剂，其具有下列组成-L-肉碱2. 7% ；-维生素E0. 2% ；-锰0. 055毫克/升；-锌1.05毫克/升:-钠33毫克/升-钾12毫克/升。
11.如权利要求1的滴眼剂，其具有下列组成-L-肉碱3% ；-维生素E0. 2% ；-锰0. 055毫克/升；-锌1.05毫克/升;-钠33毫克/升；-钾12毫克/升。
12.如权利要求1的滴眼剂，其具有下列组成-L-肉碱3.3%；-维生素E0% ；-锰0. 055毫克/升-锌1.05毫克/升-钠33毫克/升；-钾12毫克/升。
13.如权利要求第1项的滴眼剂，其进一步包含维生素；琉璃苣油；上皮化及抗血管 生成剂；湿润剂；抗炎剂、细胞同渗浓度调节剂；抗生素；抗病毒剂及抗真菌剂；和/或一种 或多种选自下组的烷酰L-肉碱乙酰L-肉碱、丙酰L-肉碱、戊酰L-肉碱、异戊酰L-肉碱、丁酰L-肉碱及异丁酰L-肉碱；和/或一种或多种眼科上可接受的赋形剂或稀释剂。
14.如权利要求1的滴眼剂，其为生理补充品形式。
15.如权利要求1的滴眼剂，其为药物形式。
16.如权利要求第1项的滴眼剂用于预防或治疗调节性眼疲劳或眼疲劳综合征的用途。
17.L-肉碱用于制备供眼部使用以预防或治疗调节性眼疲劳或眼疲劳综合征的药物或 生理补充品的用途。
18.如权利要求16或17的用途，其中L-肉碱与抗氧化剂(诸如维生素E)及无机元素 (诸如锰、锌、钠及钾)组合。
19.如权利要求16或17的用途，其中该调节性眼疲劳或眼疲劳综合征的特征在于选自 下列的症状疲倦、疼痛、朦胧或睡眼惺忪、嗜睡及呕吐。
20.如权利要求16或17的用途，其中该调节性眼疲劳或眼疲劳综合征的原因是使用电 脑显示器引起。
全文摘要
本发明描述L-肉碱与抗氧化剂(诸如维生素E)及无机元素(诸如锰、锌、钠及钾)的组合用于制备供眼部使用以预防或治疗调节性眼疲劳的生理补充品或药物的用途。
文档编号A61P27/02GK102076336SQ200980124989
公开日2011年5月25日 申请日期2009年6月25日 优先权日2008年7月4日
发明者A·科韦雷希, N·佩斯科索利多 申请人:希格马托制药工业公司