专利名称：应用维生素d的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种通过给药活性维生素D化合物利用有效的治疗方案治疗或预防与慢性肾病有关的甲状旁腺功能亢进的方法。
背景技术：
历史上，长期以来已熟知维生素D在调节钙代谢方面起关键的作用。二十世纪70年代发现维生素D活性形式[Holick，M.F.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 68，803-S04(1971)；Jones，G.等，Biochemistry 14，1250-1256(1975)]以及活性维生素D类似物[Holick，M.F.等，Science 180，190，191(1973)；Lam，H.Y.等，Science 186，1038-1040(1974)]，这些化合物在治疗骨耗损型疾病(bone depletivedisease)方面的有效性令人激动不已并引人对其进行思索。
检测这些活性维生素D化合物功效的动物试验及早期临床试验表明，该药物可有效用于恢复钙平衡。然而维生素D化合物预防或治疗耗损型骨疾病的功效的最佳指征为骨骼本身(或者，就肾病性骨营养不良而言，为甲状旁腺激素(PTH)的血清水平)，而不是钙吸收或钙平衡。对1α，25-二羟基维生素D3(也被称为骨化三醇)以及1α-羟基维生素D3的若干临床试验显示，这些药物恢复流失的骨质或骨矿物质含量的能力是与剂量相关的。[参见，Ott，S.M.与Chesnut，C.H.，Annals of Int.Med.；110267-274(1989)；Gallagher，J.C.等，Annalsof Int.Med.；113649-655(1990)；Aloia，J.等，Amer.J.Med 84401-08(1988)；以及Shiraki，M.等，Endocrinol.Japan 32，305-315(1985)]。
这些临床试验还表明，在这些药物达到真正有效所需要的剂量范围内，高钙血症以及高钙尿症形式的毒性成为主要的难题。使1α，25-二羟基维生素D3的剂量增加至0.5μg/天以上的尝试经常会引起毒性。在小于0.5μg/天的剂量水平，临床上很少观测到对骨骼的显著效果。[参见，Jensen，G.F.等Clin.Endocrinol.16，515-524(1982)；Christiansen，C.等，Eur.J.Clin.Invest.11，305-309(1981)]。已发现2μg/天的1α-羟基维生素D3的剂量可有效增加患有老年骨质疏松症的病人的骨质。[Sorensen，O.H.等，Clin.Endocrinol.7，169S-175S(1977)]。日本对低钙摄入人群的临床试验中得到的数据表明，当1α-羟基维生素D3以1μg/天给药时显示有活性。[Shiraki，M.等，Endocrinol.Japan.32305-315(1985)；Orimo，H.等，Bone and Mineral3，47-52(1987)]。然而，在2μg/天剂量下，在大约67％的患者中出现1α-羟基维生素D3的毒性，而在1μg/天时该百分率为大约20％。
因此，由于其毒性，1-羟基化的维生素D3化合物仅能以最多能适度利于预防或治疗骨或骨矿物质含量丢失的剂量给药。事实上，Aloia等推荐寻找另外的可避免毒性问题并允许达到更高剂量水平的给药途径。[Aloia，J.等，Amer.J.Med.84401-408(1988)]。
尽管据报道1α-羟基维生素D3与1α，25-二羟基维生素D3具有毒性，但这两种化合物仍为治疗许多骨损耗型疾病的优选药物。1α-羟基维生素D3及1a，25-二羟基维生素D3两者都得以研究，并在若干亚洲及欧洲国家临床用于治疗骨质疏松症。[Gillespie，W.J.，等，Abstract，The Cochrane Library，第2期，2001；DeChant，K.L.与Goa，K.L.，Drugs& Aging，5(4)300-317(1994)；Ikeda，K与Ogata，E.，Mechanisms ofAging & Development 116103-111(2000)；Tanizawa，T.，Osteoporos.Int.9163-170(1999)；Civitelli，R.，Calcif.Tissue 57409-414(1995)；Parfitt，A.M.，Drugs 36513-520(1988)；Thompson，S.P.等，Brit.Edit.Soc.BoneJoint Surgery，721053-1056(1990)；Sairanen，S.等，Calcif.Tissue Int.67122-127(2000)；Haas，H.G.，Horm.Metab.Res.11168-171(1979)；Tilyard，M.W.等，New England J Med.326357-362(1992)；Aloia，J.F.等，Am.J.Med.84401-408(1988)；Avioli，L.，Calcif.Tissue Int.652392-294(1999)；Orimi，H.等，Calcif.Tissue Int.54370-376(1994)；Sorensen，O.H.等，Clinical Endocrinol.7(Suppl.)169S-175S(1997)]。一些研究表明，活性维生素D如1α-羟基维生素D3及1α，25-二羟基维生素D3在治疗如骨质疏松症方面似乎比其前体如维生素D更有效。这些药物似乎对患有钙吸收缺陷如骨质疏松症的患者最有效。活性维生素D还似乎能更有效地用于治疗尤其是随着年龄的增长的靶器官中的1α，25-二羟基维生素D3抵抗、1α，25-二羟基维生素D3合成对PTH诱导的响应降低、以及1α，25-二羟基维生素D3产量降低。[Zerwekh，J.E.等，J.Clin.Endocrinol.Metab.56410-413(1983)；Nordin，B.E.C.等，Calcif.Tissue Int.65307-310(1999)；Morris，H.A.等，Calcif.TissueInt.49240-243(1991)；Shiraishi，A.等，Calcif.Tissue Int.65311-316(1999)；Silverberg，S.J.等，New England J.Med.320(5)277-281(1989)；Francis，R.M.，Calcif.Tissue Int.60111-114(1997)；Francis，R.M.等，Osteoporosis Int.6284-290(1996)；Teiler，R.等，Int.J.Vit.Nur.Res.6836-41(1998)]。
尽管1α-羟基维生素D3以及1α，25-二羟基维生素D3这两种药物目前并未在所有的主要药物市场得到批准，但这两种药物都被认可用于治疗及预防晚期肾病的继发性甲状旁腺功能亢进。
甲状旁腺功能亢进病是一种由一种或多种甲状旁腺的PTH分泌过度导致的全身性疾病。该疾病是以血液PTH水平升高与甲状旁腺增大为特征。
甲状旁腺功能亢进细分为原发性、继发性和三发性甲状旁腺功能亢进。在原发性甲状旁腺功能亢进中，甲状旁腺的生长实际上是自主的(autonomous)，通常是由于肿瘤如甲状旁腺腺瘤，并且可能是不可逆的。该腺瘤通常不显示维生素D受体而显示对天然激素形式的维生素D即1，25-二羟基维生素D3的抵抗。在继发性甲状旁腺功能亢进中，与例如1，25-二羟基维生素D3缺乏和/或抵抗相关的甲状旁腺增生通常由于对激素代谢作用的抵抗因此是适应性的，并且可能是可逆的。继发性甲状旁腺功能亢进出现于患有如肾病、骨软化症以及肠道吸收不良综合症的患者中。三发性甲状旁腺功能亢进是以生物机能亢进的甲状旁腺的自主增殖状态为特征。三发性甲状旁腺功能亢进可出现于患有继发性甲状旁腺功能亢进的患者中，其中与继发性甲状旁腺功能亢进有关的可逆性增生转化为不可逆的生长缺陷，该增大的组织具有维生素D受体。在所有形式的甲状旁腺功能亢进中，普遍存在骨异常，如骨质流失或矿物质含量降低，并可能存在肾脏损伤。因此甲状旁腺功能亢进还以钙、磷以及骨代谢异常为特征。
继发性(以及三发性)甲状旁腺功能亢进是一种与慢性肾病有关的重要的临床难题。慢性肾病是世界范围的公共卫生难题。在美国，据估计11％的成年人患有各期慢性肾病，其中约4％的美国成年人的肾功能少于年轻人正常肾功能的一半。此外，晚期肾病(即肾衰竭)的流行程度高于过去十年的两倍。目前，晚期肾病困扰着约300,000名患者，并且至2010年该数字预期达到600,000多名患者。
慢性肾病定义为肾脏损伤或肾小球滤过率(GFR)小于90mL/min/1.73m2长达三个月以上。GFR水平被广泛接受为健康人及病人肾功能最好的全面量度。目前，基于通过测定GFR估计的肾功能将慢性肾病分为多个期。1期定义为肾功能正常仅少许肾脏损伤，GFR≥90mL/min/1.73m2；2期涉及肾功能略微降低并伴随GFR轻微减少，即GFR为60-89mL/min/1.73m2。3期定义为中度肾功能降低，其GFR为30-59mL/min/1.73m2。4期定义为严重肾功能降低，其GFR为15-29mL/min/1.73m2。5期为肾衰竭其GFR＜15mL/min/1.73m2或透析。5期还被称为晚期肾病(ESRD)。
如上所述，继发性甲状旁腺功能亢进普遍存在于患有慢性肾病的患者中。已经确定肾脏1，25-二羟基维生素D3合成的减少是导致这些患者中继发性甲状旁腺功能亢进的主要机制之一，并已证明1，25-二羟基维生素D3对PTH合成具有直接抑制作用。因此，给药1，25-二羟基维生素D3已被推荐用于这些患者中继发性甲状旁腺功能亢进的治疗。然而，如下所述，1，25-二羟基维生素D3具有强力的高钙血作用(hypercalcemic effect)，因此其具有狭窄的治疗窗，从而限制其应用，尤其是高剂量下的应用。
慢性肾病中，近侧肾单位细胞进行性地流失，这是由25-羟基维生素D3及25-羟基维生素D2合成维生素D激素(统称为“1α，25-二羟基维生素D”)的主要位点。此外，功能性肾单位的丧失导致过量磷潴留，这将降低肾脏25-羟基维生素D-1α-羟化酶的活性，该酶可催化生成维生素D激素的反应。这两种事件是患有中度至严重慢性肾病的患者中普遍存在低血清水平的1α，25-二羟基维生素D的原因。
1α，25-二羟基维生素D血清水平的降低通过直接及间接机制导致PTH分泌的增加并最终过量。所引起的甲状旁腺功能亢进导致骨代谢增加及其后遗症肾病性骨营养不良，这包括各种其它疾病，如囊状纤维性骨炎、骨软化症、骨质疏松症、骨骼外钙化及相关疾病如骨痛、关节周围炎症以及Mockerberg′s硬化症。1α，25-二羟基维生素D血清水平的降低还可导致肌肉无力及伴随骨骼畸形的生长阻滞(最常见于儿科患者)。
在晚期肾病患者中应用具有激素活性的维生素D药物，即用于治疗继发性甲状旁腺功能亢进的先前的临床试验集中于由维生素D3衍生的化合物。尽管1，25-二羟基维生素D3及1α-羟基维生素D3(α-骨化二醇(calcidiol))是被认可的1α-羟基化维生素D的主要形式，但如上所述，这些药物目前没有在所有的主要药物市场获得批准。作为替代疗法的1α，25-二羟基维生素D3及1α-羟基维生素D3的应用试图通过治疗或预防晚期肾病患者中的甲状旁腺功能亢进来治疗或预防肾病性骨营养不良。如上所述，1α，25-二羟基维生素D3在大于0.5μg的剂量下经常引起毒副作用(高钙血综合症及高磷酸盐血症)，特别是当伴随给药的磷酸盐结合剂如钙化合物用于控制血清磷时。预防甲状旁腺功能亢进的最小有效剂量范围为0.25至0.50μg/天；大多数患者对0.5至1.0μg/天的口服治疗剂量或每周三次0.5至3.0μg的静脉剂量有反应。如上所述，另一种常用的维生素D药物为1α-羟基维生素D3，它在剂量大于1.0μg/天、尤其是当与磷酸盐结合剂一同使用时经常导致毒性作用。预防甲状旁腺功能亢进的最小有效剂量范围为0.25至1.0μg/天，并且大多数患者需要1.0μg/天或更高的治疗剂量。当药物1α，25-二羟基维生素D3或1α-羟基维生素D3以高剂量给药时，其功效与毒性都增加。因此，具激素活性的维生素D3化合物由于其固有的毒性，其在治疗甲状旁腺功能亢进中的治疗有效性受到限制。
在肾衰竭状态下，减少活性维生素D3毒副作用的尝试包括以离子钙浓度为1.25mM的低钙透析液给药。然而，在未接受增加剂量的口服钙质补充剂作为磷酸盐结合剂的患者中发现，低钙透析液的应用导致了高血清PTH及高血清磷水平。当钙基磷酸盐结合剂的剂量增加时，磷的血清水平受到控制，但高钙血症的发病率显著增加。因此，使用现有维生素D治疗继发性甲状旁腺功能亢进存在许多问题。
尽管具有激素活性的维生素D3用于甲状旁腺功能亢进的应用存在这些公知的问题，仍需要固有毒性低的维生素D化合物、衍生物或类似物以及治疗方案。
发明内容
一方面，本发明提供一种通过在患有与慢性肾病(即1-4期)有关的甲状旁腺功能亢进的患者中降低升高的或维持降低的血液PTH水平从而治疗、即改善或预防该疾病的方法。该方法包括向有此需要的患者给药足以降低升高的或维持降低的血液PTH水平、即足以抑制甲状旁腺活动的量的活性维生素D化合物。
具体而言，本发明提供在患有与慢性肾病(即1-4期)有关的甲状旁腺功能亢进的患者中降低升高或过多的PTH(即血液PTH水平高于正常的15-65pg/mL范围)或维持治疗性地降低的血液PTH的方法，其包括如下所述向这些患者给药有效量的式(I)的维生素D类似物以降低升高的或维持降低的血液PTH水平。据信，式(I)的类似物可有效延长或减慢肾脏患者发展到第5期慢性肾病(即晚期肾病)。式(I)的类似物是相对于维生素D3的活性形式具有强力生物活性而钙血活性低的任意活性维生素D化合物。该化合物适当地包括1α-羟基维生素D2、1α，24-二羟基维生素D2、1α，24(S)-二羟基维生素D2、1α-羟基-25-烯-维生素D2、1α，24-二羟基-25-烯-维生素D2、1α-羟基维生素D4、1α，24-二羟基维生素D4以及1α，24(R)-二羟基维生素D4。式(I)的类似物适当地以平均约0.5μg/周至约100μg/周的剂量给药。此处所用的术语“维生素D类似物”是指具有维生素D激素生物活性的化合物。
另一方面，本发明公开一种具有血清(或血浆)PTH降低活性的药物组合物，其包括单位剂量形式的一种或多种下列适当的维生素D类似物1α-羟基维生素D2、1α，24-二羟基维生素D2、1α，24(S)-二羟基维生素D2、1α-羟基-25-烯-维生素D2、1α，24-二羟基-25-烯-维生素D2、1α-羟基维生素D4、1α，24-二羟基维生素D4以及1α，24(R)-二羟基维生素D4，以及药物学可接受的赋形剂。更适当地，该组合物包括1α-羟基维生素D2、1α，24-二羟基维生素D2或其(S)差向异构体1α，24(S)-二羟基维生素D2、1α-羟基-25-烯-维生素D2、或1α，24-二羟基-25-烯-维生素D2以及药物学可接受的赋形剂。该组合物对在患有与慢性肾病有关的甲状旁腺功能亢进的患者中降低升高的或维持降低的血清(或血液)PTH水平具有特殊的药学价值。
本发明的治疗方法是以1α，25-二羟基维生素D3或1α-羟基维生素D3进行传统治疗的另一选择；该方法是以提供与传统治疗相比具有相当生物活性但毒性大大降低的活性维生素D化合物为特征。特别是在伴随使用口服钙基磷酸盐结合剂以控制血清磷的情况下更是如此。因此，该方法能满足长久以来治疗甲状旁腺功能亢进的需求。
在研究本发明下列详细的说明书以及所附的权利要求书后将得到对本发明具体性质的更全面的理解。
具体实施方察本发明涉及利用各种治疗方案通过给药有效量的活性维生素D化合物治疗、改善或预防与慢性肾病相关的甲状旁腺功能亢进。血液PTH水平升高，即甲状旁腺功能亢进通常与慢性肾病有关。因此，现在将尽力对本发明进行详细描述；然而，本领域技术人员将意识到本发明的这种描述仅是为举例说明的目的，而不应该看作是对其全部范围的限制。
更具体而言，本发明涉及用于降低升高的以及过高的PTH血液水平和/或维持降低的如治疗性地降低的血清PTH水平的治疗方法；该PTH水平与尤其是1-4期的慢性肾病有关。如下文所述，该方法在通过给药式(I)的活性维生素D化合物以改善或预防甲状旁腺功能亢进方面具有价值。尤其是在使用口服钙作为磷酸盐结合剂以控制血清磷水平的患者中，本发明方法所产生的高钙血症及高磷酸盐血症显著减少。此外，该活性维生素D化合物可以具高功效低毒性的高剂量疗法间隔式或间歇式(intermittently or episodically)给药。这些特征是通过治疗患有与慢性肾病有关的甲状旁腺功能亢进的患者的新方法实现。
在以下对本发明方法的描述中，除非另有说明，否则各方法步骤均是在室温及大气压力下实施。还应理解此处所述的任何数字范围包括从下限值至上限值之间的所有值。例如，如果浓度范围规定为1％至50％，这意味着如2％至40％，10％至30％或1％至3％等的值都清楚地列举在该说明中。再例如，如果药物组合物的单位剂量规定为从0.5μg至100μg，这意味可清楚地列举如1.0μg、2.0μg、10μg以及30μg的值。这些只是具有特定目的的实例，并且应认为最低值与最高值之间列举的所有可能的数值组合在本申请中都已清楚的陈述。
此处所用的术语“慢性肾病”是指通过降低的GFR和/或肾损伤测量的1期到5期肾病。同样地，如此所述，术语“甲状旁腺功能亢进”是指原发性、继发性和/或三发性甲状旁腺功能亢进。
据发现当向血清(或血浆，即血液)PTH水平升高的患者给药下文所述的式(I)的类似物时，PTH水平得以降低，并且与相同量的活化的维生素D3以先前已知的处方及给药方案给药时所观测的相比，高钙血症与高磷酸盐血症显著减少。因此，相对于用传统方案给药的活性维生素D3类似物，式(I)的化合物的治疗指数更佳。
经证明式(I)的类似物1α-羟基维生素D2，与1α-羟基维生素D3及1α，25-二羟基维生素D3具有相同的生物效能而毒性大大降低。[参见，美国专利5,403,831与美国专利5,104,864]。在医治软骨病、促进肠钙吸收以及提高佝偻病大鼠的血清无机磷方面，1α-羟基维生素D2具有与1α-羟基维生素D3相同的活性。[G.Sjoden等，J.Nutr.114，2043-2946(1984)]。在正常大鼠中，发现1α-羟基维生素D2的毒性比1α-羟基维生素D3低5至15倍。[参看，同样，G.sjoden等，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.178，432-436(1985)]。现在还发现，例如1α-羟基维生素D2可以向正在经历骨质或骨矿物质含量流失或有此倾向的人类患者以高于3μg/天的剂量安全给药长达两年。甚至在患有绝经后骨质疏松症的女性中高达10μg/天剂量的1α-羟基维生素D2(在开放性标示及双盲试验都)仅显示轻微的高钙尿症(＞300mg/24小时)，而未发现仅由于1α-羟基维生素D2的显著的高钙血症(＞11.0mg/dL)。此外，如通过肌酸酐清除率及BUN所测定，1α-羟基维生素D2不会对肾功能有不良影响；也不会增加羟脯氨酸的尿排泄率，这表明它对骨的再吸收无任何刺激作用。对健康成年男性以高达8μg/天的剂量给药1α-羟基维生素D2并未发现任何高钙血症或其它不良影响。
已知维生素D3在活化之前，即产生生物反应之前必须在C-1及C-25位羟基化。活化其它形式的维生素D，如维生素D2及维生素D4似乎需要类似的代谢作用。因此，当用于此处时，术语“活化的维生素D”或“活性维生素D”意指至少在分子的C-1、C-24或C-25位之一被羟基化的维生素D化合物或类似物(即，羟基维生素D)并且该化合物本身或在是前药的情况下其代谢产物之一能与维生素D受体结合。例如，维生素D“前药”适当地包括在C-1位羟基化的化合物。该化合物在体内经进一步羟基化并且其代谢产物能与维生素D受体结合。
同样地，当用于此处时，作为烷基、烯基、酰基或环烷基的修饰语的术语“低级”是指涉及含1至4个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烃基。该烃基的具体实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、异丙烯基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基或环丙基。术语“芳酰基”是指未取代或取代的苄基。
当用于此处时，术语“烃基基团”是指低级烷基、低级烯基、低级酰基或低级环烷基，即直链或支链、饱和或不饱和的C1-C4烃基。同样地，当用于此处时，术语“药理的”及“药理学活性的”与“生物的”及“生物学活性的”相互替代使用。
此外，式(I)的活性维生素D可含有不饱和侧链，即可含一个或更多个双键，如在C-22与C-23之间、C-25与C-26之间或C-25与C-27之间可适当含有双键。
本发明的化合物可用于治疗显示PTH水平升高的疾病。一方面，本发明的化合物可用于治疗与慢性肾病相关的继发性甲状旁腺功能亢进，同时，可逆转或减少与该疾病有关的骨质丢失。如此治疗的患者通常其GFR＜90mL/min/1.73m2，但≥15mL/min/1.73m2。换句话说，本发明的化合物对于患有慢性肾病但尚未透析的患者具有特殊价值。这种患者还被称为透析前患者。本发明其它方面包括治疗与晚期继发性甲状旁腺功能亢进有关的肾病性骨营养不良以及原发性甲状旁腺功能亢进。
本发明的活性维生素D，即羟基维生素D具有式(I)所述的通式
其中A1和A2各自为氢或一起代表碳-碳键，从而在C-22与C-23之间形成双键；R1和R2相同或不同并且为氢、羟基、低级烷基、低级氟代烷基、O-低级烷基、低级烯基、低级氟代烯基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳酰基、低级环烷基，条件为R1和R2不能同时为烯基，或者与其相连的碳一起形成C3-C8的环碳环；R3为低级烷基、低级烯基、低级氟代烷基、低级氟代烯基、O-低级烷基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳酰基或低级环烷基；X1为氢或羟基；X2为氢或羟基，或者与R1或R2一起组成双键；X3为氢或羟基，条件是至少X1、X2及X3之一为羟基。
具体的1α-羟基维生素D化合物是以通式(II)为特征 其中A1和A2各自为氢或一起代表碳-碳键，从而在C-22与C-23之间形成双键；R1和R2相同或不同并且为氢、羟基、低级烷基、低级氟代烷基、O-低级烷基、低级烯基、低级氟代烯基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳酰基、低级环烷基，条件为R1和R2不能同时为烯基，或者与其相连的碳一起形成C3-C8的环碳环；R3为低级烷基、低级烯基、低级氟代烷基、低级氟代烯基、O-低级烷基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳酰基或低级环烷基；X1为氢或羟基；X2为氢或羟基，或者可与R1或R2一起组成双键。
其中R1、R2和R3都为甲基且X2为氢的活性1α-羟基化的维生素D类似物具有通式(III) 其中A1和A2各自为氢或一起代表碳-碳双键；且X1为氢或羟基。
其它活性1α-羟基化的维生素D类似物可由式(IV)所代表 其中A1和A2各自为氢或一起形成碳-碳双键；X1为氢或羟基；且R1和R3独立地为低级烷基或低级氟代烷基。式(IV)的化合物包括1α-羟基-25-烯-维生素D以及1α，24-二羟基-25-烯-维生素D。
本发明具体的24-羟基维生素D化合物由通式(V)所代表
其中A1和A2各自为氢或一起代表碳-碳键，从而在C-22与C-23之间形成双键；R1和R2相同或不同并且为氢、羟基、低级烷基、低级氟代烷基、O-低级烷基、低级烯基、低级氟代烯基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳酰基、低级环烷基，条件为R1和R2不能同时为烯基，或者与其相连的碳一起形成C3-C8的环碳环；R3为低级烷基、低级烯基、低级氟代烷基、低级氟代烯基、O-低级烷基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳酰基或低级环烷基；X3为氢或羟基；且X2为氢或羟基，或者，可与R1或R2一起组成双键。
式(I)-(V)的化合物通常包括24-羟基维生素D化合物、25-羟基维生素D化合物以及1α-羟基维生素D化合物。式(I)-(V)的化合物的具体实例包括但不限于1α，24-二羟基维生素D2、1α，24-二羟基-25-烯-维生素D2、1α，24-二羟基维生素D4、1α，25-二羟基维生素D4、1α，25-二羟基维生素D2、1α，24，25-三羟基维生素D2，并且还包括诸如1α-羟基维生素D2、1α-羟基-25-烯-维生素D2、1α-羟基维生素D4、24-羟基维生素D2、24-羟基维生素D4、25-羟基维生素D2以及25-羟基维生素D4的前药或前激素。
本发明的化合物与天然激素1α，25-二羟基维生素D3相比通常为低钙血性的。“低钙血性的”是指与天然维生素D激素1α，25-二羟基维生素D3相比钙血活性更低的活性维生素D化合物；也就是说，钙血指数比1α，25-二羟基维生素D3的低。这些化合物的钙血活性通常是1α，25-二羟基维生素D3的0.001至0.5倍。“钙血指数”是药物产生钙血反应的能力的相对度量，1α，25-二羟基维生素D3的钙血活性被指定为1。即使在高剂量下给药，这种低钙血性维生素D化合物也仅带来更低的患高钙血症的风险。
此外，对于如在C-24位具有手性中心的式(I)-(V)化合物，应理解所有的差向异构体(如R和S)以及差向异构体混合物都属于本发明范围内。当某些差向异构体形式更适合时，该形式可基本不含另一差向异构体形式，如1α，24(S)-二羟基维生素D2可适当地基本不含有其(R)差向异构体，而1α，24(R)-二羟基维生素D4可适当地基本不含有其(S)差向异构体。
式(I)-(V)的维生素D类似物可用作药物组合物中的活性化合物。本发明的活性维生素D化合物包括至少在分子的C1、C24或C25位之一被羟基取代的维生素D化合物，即羟基维生素D。由于以常规方案向患有甲状旁腺功能亢进的患者给药时它们比其相应的维生素D3的毒性大大降低，因此式(III)、(IV)以及(V)的类似物具有特殊的价值。例如，对于利用口服钙质如碳酸钙或乙酸钙作为磷酸盐结合剂的患者，式(III)、(IV)以及(V)的类似物以高于维生素D3化合物可能的剂量水平给药，可获得比迄今为止在治疗甲状旁腺功能亢进中可能获得的更大的功效。应明确预期式(I)的类似物可与钙基磷酸盐结合剂以及非钙基磷酸盐结合剂如碳酸镧(FosrenolTM)以及盐酸司维拉姆(RenagelTM)联合给药。
通常，本发明药理学活性的化合物能够根据常规的药学方法处理以制备适用于向患者如包括人类的哺乳动物给药的药物。例如，可以常规的方式使用一种或多种不与活性化合物发生有害反应的常规赋形剂将本发明活性维生素D化合物配制为药物组合物，如适用于肠道给药(如口服)、非胃肠道给药、局部给药、口腔或直肠施用，或者通过吸入或吹入(insufflation)给药(如通过嘴巴或鼻子)的药物学可接受的载体物质。
用于药物组合物的可接受的载体通常包括但不限于水、盐溶液、乙醇、阿拉伯胶、植物油(如杏仁油、玉米油、棉籽油、花生油、橄榄油、椰子油)、矿物油、鱼肝油，油性酯如聚山梨酯80、聚乙二醇、明胶、糖类(如乳糖、直链淀粉或淀粉)、硬脂酸镁、滑石、硅酸、粘稠石蜡、脂肪酸单甘油酯及双甘油脂、脂肪酸季戊四醇酯、羟甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等。
肠道给药特别有益。片剂、糖锭剂(dragee)、液体制剂、滴剂、栓剂、锭剂、散剂、或胶囊尤其适于肠道给药。如果需要增甜的载体，可使用糖浆、酏剂等。例如，对于口服给药，该药物组合物可以采用片剂或胶囊如软或硬明胶胶囊的形式，通过常规方法使用药物学可接受的赋形剂如粘合剂(如预胶化玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)、填充剂(如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)、润滑剂(如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)、崩解剂(如马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠)、或润湿剂(如月桂基硫酸钠)来制备。片剂可根据本领域熟知的方法包衣。
用于口服给药的液体制剂可采用诸如溶液、糖浆或混悬剂的形式，或者可以是在使用之前由水或其它适宜的载体构成的干燥产品。该液体制剂可根据常规方法以药物学可接受的添加剂如助悬剂(如山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪)、乳化剂(如卵磷脂或阿拉伯胶)、非水载体(如杏仁油、油性酯、乙醇或分馏植物油)以及防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。该制剂适当时还可包含缓冲盐、矫味剂、着色剂以及甜味剂。
口服给药的制剂还可适当地配制以使活性化合物控释。许多控释系统为本领域所熟知(参见，如美国专利No.5,529,991.)。
除上述剂型以外，该化合物还可以配制成储库型制剂。这种长效制剂可通过如植入(如皮下或肌肉内)或肌肉注射给药。所述化合物可与适当的聚合物或疏水材料(如可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂配制，或者作为微溶的衍生物如微溶的盐配制。用于缓释给药的储库制剂在如公开号为US2003/0009145及US 2002/0151876的美国专利申请中有详细的记载。
可注射的储库制剂为可注射的可生物降解的缓释装置，它通常为非容器化的(non-containerized)并且可作为活性维生素D的储库，活性维生素D从其中释放。储库制剂包括聚合及非聚合材料，并可以是固体、液体或半固体形式。例如，用于本发明的储库制剂可以是高粘度液体如非聚合的、水不溶性液态载体材料，如蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)或者另一种美国专利No.5,747,058及5,968,542中所记载的化合物。
如美国专利No.6,331,311所记载，该储库制剂可配制成可注射的储库型凝胶组合物，其包含聚合物、可溶解该聚合物以形成粘稠凝胶的溶剂、所述化合物、以及在粘稠凝胶中为分散液滴相形式的乳化剂。该可注射的储库型凝胶组合物可通过将所述聚合物与所述溶剂相混合以使溶剂溶解聚合物并形成粘稠凝胶而制备。之后将该化合物溶解或分散于所述粘稠凝胶中，并将乳化剂与该化合物及粘性凝胶相混合。所述乳化剂在粘稠凝胶中形成分散的液滴相以得到可注射的储库型凝胶组合物。该可注射的储库型凝胶组合物可以所需的释放特征向人类或动物传递有益的物质。
由于不需要除去药物已被耗尽的装置，因此可使用可生物降解的基质。药物传递最常用的基质材料为聚合物。聚乳酸及其它聚合物包括但不限于聚酸酐、聚酯如聚乙交酯以及聚丙交酯-共-乙交酯、聚氨基酸如聚赖氨酸、聚环氧乙烷及丙烯酸终止的聚环氧乙烷的聚合物及共聚物、聚酰胺、聚氨基甲酸酯、聚原酸酯、聚丙烯腈以及聚磷腈可用作传递装置的基质材料。
生物源可降解材料如交联的明胶或交联的透明质酸可用作生物医学应用的可降解的溶胀聚合物。可生物降解的水凝胶也已开发作为生物学活性物质的载体用于受控的药物传递。选择适当的水凝胶大分子单体可生成适于各种应用的渗透性、孔径以及降解率不等的隔膜。
分散系统(即混悬剂或乳剂)可用作传递化合物的储库制剂。可以使用利用助悬剂分散于液体介质中的固体颗粒的混悬剂(即，微球、微胶囊或纳米球)。乳剂定义为一种液体在另一种液体中通过乳化剂如表面活性剂或脂质稳定的分散体。乳剂剂型包括油包水和水包油型乳剂、复合型乳剂、微乳、微滴以及脂质体。微滴(micro droplet)是由内部含油相的球形液层组成的单层磷脂囊。脂质体是通过将水不溶性极性脂质与水溶液相混合生成内嵌水溶液的磷脂的基本同心的封闭膜的集合而制备的磷脂囊。
如美国专利No.4,938,763中所记载，储库制剂可以采用原位生成的植入物的形式通过将非反应性、水不溶性的热塑性聚合物溶于生物相容性的水溶性溶剂中以形成液体，将该液体置于体内，并随着溶剂的消散生成固体植入物。所述聚合物溶液可通过如注射置于体内。该植入物可采取其周围的腔的形状。该植入物还可以由反应性液体寡聚聚合物制备，该聚合物不包含溶剂并且通常随固化催化剂的加入而在适当位置固化以形成固体。
如美国专利No.4181721所记载，该储库型制剂可通过将化合物溶于油性不饱和载体来制备。
非胃肠道例如可注射的剂型也有利。应用非胃肠道给药途径允许活性维生素D化合物通过肠道的首过效应，因此避免刺激肠钙吸收，并进一步减少可能与高剂量的口服给药有关的食道刺激的危险性。由于可注射给药途径通常由卫生保健专业人员完成，因此可更有效控制给药量的精确及定时。非胃肠道给药适当地包括皮下、肌肉内或静脉注射、鼻咽或粘膜吸收、或透皮吸收。
可注射组合物可采用诸如油性载体(如椰子油、棉籽油、芝麻油、花生油或豆油)或水性载体中的无菌混悬剂、溶液或乳剂的形式，并且可包含各种处方物质(formulating agent)。
在可注射组合物中，该载体通常为无菌且无热原的例如水、盐水、丙二醇水溶液、或者另一种可注射的液体如肌肉内注射用花生油。同样，也可包括各种缓冲剂、防腐剂、助悬剂、稳定剂或分散剂、表面活性剂等。若需要，水溶液可适当缓冲，并首先用足够的盐或葡萄糖使该液体等渗。水溶液尤其适于静脉内、肌肉内、皮下以及腹膜内注射目的。就此而论，所使用的无菌水媒介都很容易根据本领域技术人员所熟知的普通技术获得。油性溶液尤其适于关节内、肌肉内以及皮下注射目的。很容易根据本领域技术人员所熟知的普通制药技术在无菌条件下实施所有这些溶液的制备。
配制为通过注射非胃肠道给药的化合物可通过快速推注或连续输注的形式给药。注射剂型可便利地以采取例如在安瓿或多用容器中的单位剂量形式，并加有所需的防腐剂。用于非胃肠道给药的类似物的剂量通常为约每周给药1至3次0.5-30μg。如下文所述，还可预期间隔长-剂量大的方案，如每两周一次、每三周一次或每月一次给药30μg-100μg。
如下文所述，式(I)的类似物适于以口服剂型向人类患者给药。当式(I)的类似物从口服剂型中释放时，它便从肠内被吸收进入血液。通常，用于口服给药的本发明的类似物可以方便地以单位剂量形式配制，其中每单位剂量包含在药物学可接受的载体中的约0.25μg至约25μg所述类似物。例如，在单位剂量形式中可存在0.25μg至5μg的某类似物。所述类似物的剂量通常为约每周0.5μg至约每周约100μg，适宜地为约每周0.5μg至约每周25μg或每周3.5μg至每周17.5μg。如下文所述，给药方案可以是每日至较长间隔不等，例如每周、每两周或每月。
用于含服给药时，该组合物可采用以常规方式配制的片剂、锭剂或吸收糯米纸囊剂(absorption wafer)的形式。
对于吸入给药，依照本发明使用的化合物可便利地以喷雾剂的形式，使用适当的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适当的气体从加压包装或喷雾器中释放出来。就加压气雾剂而言，所述剂量单位可通过提供能释放计量量的阀门而确定。用于吸入器或吹入器的诸如明胶的囊与药筒可配制成包含活性化合物以及适当的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
该化合物还可以配制成直肠或阴道组合物，如包含常规栓剂基质的栓剂或滞留型灌肠剂。这些组合物可以通过将活性成分与适当的在室温下为固体(如，10℃到32℃)但在直肠或阴道温度下为液体、并且将在直肠或阴道中融化以释放活性成分的非刺激性赋形剂相混合来制备。该材料包括聚乙二醇、可可脂、其它甘油酯和蜡。为了延长保存期限，该组合物可有利地包括如维生素C、丁基化的羟基茴香醚或氢醌的抗氧剂。
如果需要，该组合物可以存在于包含一个或更多个含有活性成分的单位剂量形式的包装或分样器(dispenser)中。所述包装可以包含如金属或塑料箔，如泡罩包装。包装或分样器适当地伴随有使用说明书，如与所述包装或分样器相关的采用由管理药品生产、使用或销售的政府机构拟定的形式的布告，该布告反映所述用于向人类或家畜给药(veterinary administration)的组合物被管理生产、使用或销售的机构正式批准。
对于局部应用，可采用适当的不可喷雾的粘稠的半固体或固体形式，其包括局部应用相容性、且动态粘度优选大于水的载体，例如矿物油、杏仁油、半乳化蜂蜡、植物油、白软石蜡和丙二醇。合适的剂型包括但不局限于乳膏剂、胶冻剂、凝胶剂、糊剂、油膏、洗剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、散剂、搽剂、软膏、气雾剂、透皮贴剂等，如果需要可进行灭菌或与助剂如防腐剂、稳定剂、破乳剂、润湿剂等混合。本发明的乳膏剂适于包含如水、杏仁油、矿物油和半乳化蜂蜡的混合物；油膏剂适于包含如杏仁油和白软石蜡；洗剂适于包含如干燥丙二醇。为达到透皮给药的目的，可制备成稀释的、无菌的水溶液或不完全水溶液(partially aqueous solution)(浓度通常约为0.1％至5％)，其它方面与上述非胃肠道溶液相似。
式(I)类似物的剂量形式还可包含佐剂，如防腐或稳定佐剂。它们也可含有其它有治疗价值的物质或可含有一种以上混合的此处或权利要求书指定的化合物。
间隔式给药为用于治疗与慢性肾病相关的甲状旁腺功能亢进的本发明化合物或类似物的给药中预期的。“间隔式给药”是指间歇式，即非每日给药，如每周一次、每两周一次、每三周一次、每月一次或每周两次或每周三次。通式(I)的化合物如1α-羟基维生素D2(也被称为度骨化醇或1α-羟基麦角骨化醇)可以采用如每周一次10-30μg或每周三次3μg的剂量给药。间歇式或间隔式给药可适用于每周一次至每12周一次，如每三周一次。由体重所决定，每周有效剂量为患者每公斤体重约0.2μg至约3.0μg。
尽管不需要受任意特定理论的限制，但据信所建议剂量单位下所有单剂量都足以增量调节维生素D激素受体，并且因为通过维生素D化合物的结合与增量调节足以激发伴随受体结合的细胞内代谢级联，从而不需要连续给药。间歇式或间隔式给药可减少患高钙血症的危险。由于发现通过给药活性维生素D治疗性地降低的PTH水平在停止治疗剂量的活性维生素D之后的一段时间内仍被抑制，从而使得间隔式给药具备治疗价值。因此，本发明方法可通过给药活性维生素D化合物用于治疗甲状旁腺功能亢进。同时，依照本发明，可以预计如果该活性维生素D化合物为低钙血性维生素D化合物，高钙血症的危险性可进一步减轻。
正如由良好的医疗实践以及个别患者的临床条件所决定的，那些本领域的普通技术人员可很容易地优化有效剂量以及联合给药法(如下文所述)。无论给药方式如何，应意识到具体情况下活性化合物的实际剂量将随着所使用的特定化合物的功效、特定的剂型以及施用方式而改变。例如，用于特定患者的具体剂量取决于年龄、性别、体重、总体健康状况、饮食、给药时机与方式、排泄速率、联合应用的药物以及所实施治疗的特定疾病的严重程度。用于特定患者的剂量可利用常规考虑因素确定，如通过适当的常规药理学方案，按照惯例比较受试化合物与已知药物的不同活性。普通医生即可很容易地确定及指定对抗或阻止疾病发展所需的药物的有效量。在产生功效而不产生毒性的范围内达到药物浓度的最佳精密度要求基于药物生物利用度的动力学的给药方案。这需要考虑到药物的分布、平衡以及消除。本发明组合物中活性成分的剂量可以不同；然而，活性成分的剂量必须为能获得有效剂量的量。该活性成分是以能获得最佳药效的剂量向需要治疗的患者(动物及人)给药。
有效剂量的通式(I)-(V)的类似物与其它已知可改善通常与甲状旁腺功能亢进相关的骨病或失调或可改善钙稳态失常、或可降低PTH水平的治疗性药物例如激素，如雌激素的联合给药也包含在本发明的范围之内。这些药物可包括其它维生素D化合物、结合雌激素或其等价物、降钙素、氟化钠、包括但不限于唑来膦酸盐及帕米膦酸盐的二膦酸盐类、钙补充剂、维生素B12、百日咳毒素、硼、拟钙剂(calcimimetic)和某些拮抗剂、抗体和寡核苷酸(参见以下)。
术语“联合给药”是指其中向病人或患者给药两种或更多种药物的任意给药途径的联合治疗。药物的联合给药可指联合治疗或联合处理。所述药物可以是相同的剂型或单独的剂型。对于使用其中活性成分为单独的剂型的多于一种活性药物的联合处理，所述活性药物可以同时给药或在分别地交错的时间给药。只要它们是以能允许两种药物在体内都达到有效浓度的方式给药，这些药物就可以同时给药或序贯给药(即一种药物可以直接在另一种药物后给药或这些药物可以间隔式给药，即一种在某时间给药，然后另一种可在晚些时间，如一周以内给药)。
这些药物也可通过不同的途径给药，如一种药物可经静脉内给药而另一种药物可经肌肉内、静脉内或口服给药。换句话说，本发明的活性维生素D化合物与其它治疗药物的联合给药适于被认为是含有活性维生素D化合物以及如骨骼药物(bone agent)的联合药物制剂，该制剂适于每天或间歇式给药活性维生素D化合物，以及每天或间歇式给药例如骨骼药物。该药物也可被配制成混合物，例如以单一片剂或胶囊的形式。
可以预计与各种骨骼药物及抗甲状旁腺功能亢进药物如拟钙剂(参见，如美国专利No.5,688,938、5,763,569、5,962,314以及6,001,884)、PTH及甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)的拮抗剂、PTH受体的抗体(单克隆或多克隆)、以及在为甲状旁腺功能亢进的基因组成分的情况下PTH受体RNA的反义寡核苷酸(参见，如美国专利申请公开No.2003/10153041)联合使用的该维生素D化合物能够显著地改善患有甲状旁腺功能亢进的患者中甲状旁腺过高的活性或过高的激素水平的降低，因而获得增强的治疗效果。具体而言，由于利用与其中药物被单独使用的治疗方案相比浓度更低的药物以上述公开的组合可获得显著增强的PTH抑制作用或提高的骨质丢失抑制作用，因此存在以下潜能，即可提供其中与该药物有关的所有不良副作用比通常以大剂量单独使用的药物所观察到的大大减少的治疗。
示例性的联合给药药物的可能剂量范围如表1中所示。
表1
拟钙剂如调节钙敏受体的盐酸cinacalcet可与活性维生素D化合物以4至400mg/剂的可能的口服剂量范围联合给药。与活性维生素D化合物联合给药的PTH拮抗剂或抗体的可能的剂量范围可为lng至10mg/千克体重。
尽管上文给出了某些药物用于口服给药的剂量，但应理解联合给药的药物也可能采用其他适合该特定药物的形式给药，包括鼻内、透皮、直肠内、阴道内、皮下、静脉内、以及肌肉内给药。还应预计，某些联合给药的药物可以除每日给药外的方式给药。
出于便利的目的，本发明的活性维生素D化合物以及联合给药的治疗药物可以如在泡罩包装或分散装置中一同包装。换句话说，该活性维生素D化合物以及其它治疗药物可以包含在共同的包装中，各自包含于单独的容器或容器的单独的隔室中，并且具备该化合物在治疗甲状旁腺功能亢进中的使用说明书，如每日或间隔地向患有甲状旁腺功能亢进的患者给药活性维生素D化合物及所述治疗药物的说明书。该说明书适合是管理药品生产、使用或销售的政府管理机构规定的形式的布告，该布告反映所述用于向人类或家畜给药以治疗甲状旁腺功能亢进以及用于骨质丢失的活性维生素D化合物得到所述机构的批准。
应理解所有的给药形式、剂型以及活性成分都是由政府机构如美国食品及药品监督管理局管理，并且给药布告或说明书的形式是由这种机构规定的。
本发明的大量维生素D类似物可以容易地根据许多众所周知的方法来获得，如美国专利No.3,907,843、4,195,027、4,202,829、4,234,495、4,260,549、4,555,364、4,554,106、4,670,190、5,488,120以及5,972,917，WO 94/05630以及Strugnell等310Biochem.J.233-241(1995)中所述，所有这些全文并入此处作为参考。
本发明由下列实施例进一步解释，它们不应该被认为是对本发明范围的限制。
将1α-羟基维生素D2与1α-羟基维生素D3进行对比。下列实施例证明1α-羟基维生素D2以及1α，24-二羟基维生素D4可有效降低或预防升高的血液PTH水平以及预防或恢复骨质丢失或骨矿物质含量丢失，而毒性却比1α，25-二羟基维生素D3以及1α-羟基维生素D3大大降低。应理解尽管下列实施例详述了1α-羟基维生素D2以及1α，24-二羟基维生素D4的使用，但式(I)的各化合物可容易地用于本发明的治疗中，其结果基本相等。例如，1α，24(S)-二羟基维生素D2显示与1α，24(R)-二羟基维生素D3等效的活性，并且毒性比相应的维生素D3显著降低。
实施例实施例1证明安全性更高的研究在包括15名绝经后骨质减少的女性的临床试验中证明1α-羟基维生素D2在人类患者中具有低毒性。[J.Bone Min.Res.；9607-614(1994).]所选患者年龄在55至75岁之间，以LUNAR双光子吸光测定仪(dual-photon absorptiometer)测定的L2-L3脊骨矿物质密度(“BMD”)在0.7至1.05g/cm2之间。(骨质疏松症女性的平均骨矿物质密度大约为0.85±0.17g/cm2，所以这些限度相当于第15-85个百分点。)参与该研究后，所有患者均收到关于选择包含400-600mg钙的日常膳食的说明。该膳食的遵循情况通过每周对24小时食物记录以及会见每位患者进行核实。
所有患者均完成一周的基线期，5-7周的治疗期和一周的治疗后观察期。治疗期间，患者在第一周经口自我给药0.5μg起始剂量的1α-羟基维生素D2，随后几周中每周剂量连续增加到1.0、2.0、4.0以及5.0μg/天，一些患者在第6和第7周分别接受连续加大到8.0和10.0μg/天的剂量。给药均在早饭前进行。
每周一次的血液和尿液化学监测贯穿于整个研究过程。关键的血液化学包括钙、磷、骨钙蛋白、肌酸酐及血脲氮的空腹血清水平。关键的尿化学包括钙、磷及肌酸酐的24小时排泄情况。
研究数据清楚地表明1α-羟基维生素D2可以每日高剂量安全给药数周。特别地，通过肌酸酐的清除和脲氮的血液水平测定，该化合物对肾功能无不良影响；也不会增加羟辅氨酸的尿排泄率，表明对骨的再吸收没有刺激作用。该化合物对所有例行监测的血液化学都没有影响，表明没有出现新陈代谢异常。
观察到的24小时尿钙水平的剂量相关性增加证实该化合物可增加肠钙吸收，以及血清骨钙蛋白的剂量相关性增加说明该化合物可直接促进骨形成，由这两方面可表明1α-羟基维生素D2对钙稳态具有积极作用。
实施例2证明对人类骨质疏松症的安全性和有效性的研究在包括60名绝经后骨质减少的门诊病人的研究中证实了口服1α-羟基维生素D2治疗骨质疏松症的安全性和有效性。所选受试者年龄均在60至70岁之间，以双能量X-射线吸收光度法(dual-energyx-ray absorptiometry)(DEXA)测定的L2-L3脊骨矿物质密度在0.7至1.05g/cm2之间。排除标准包括明显的疾病(medical disorder)以及近期曾应用已知可影响骨或钙代谢的药物。
参与该研究后，每位受试者被随机分配到两个治疗组中的一个；一组接受为期104周的1α-羟基维生素D2治疗；另一组只接受安慰剂治疗。所有受试者均收到关于选择含700-900mg钙的日常膳食的说明，并被建议在试验过程中坚持该膳食。该膳食的遵循情况可通过对每周的24小时饮食记录以及会见每位受试者定期核实。
治疗期间，一组受试者在一周中每天口服自我给药1.0μg起始剂量的1α-羟基维生素D2，随后几周中每周剂量增加到2.0、3.0、4.0μg/天，直到最大剂量5.0μg/天。每位特定受试者的剂量均按此方式增加，直到尿钙排泄率提高到约275-300mg/24h，此时将受试者维持剂量恒定于所达到的最高水平。第二组受试者每天自我给药相匹配的安慰剂，按照与接受1α-羟基维生素D2治疗的受试者相同的方式模拟(titrating)该明显的剂量增加趋势。
所有受试者的脊柱、股骨颈BMD均在研究开始时并在其后每隔6个月用DEXA测定。所有受试者的肠钙吸收在研究开始时并每隔12个月用单一同位素技术进行评估。维生素D代谢产物的血清水平在基线时并每隔6个月通过放射受体结合试验确定。血清骨钙蛋白、血清PTH和尿羟辅氨酸同样也在基线时并每隔6个月测定。
其它的血液和尿化学则在治疗期间定期进行监测。这些化学检查包括血清钙、血清离子钙、尿钙、血脲氮、血清肌酸酐和肌酸酐清除率。可在基线时及其后每隔12个月获得肾-输尿管-膀胱(KUB)X-射线。
研究结果总结如下受试者60位受试者参与原本预计52周的试验。60位受试者中，55位完成了一年的治疗(28位用活性药物；27位用安慰剂)；41位完成了任选的第2年的治疗。
受试药物剂量接受1α-羟基维生素D2的受试者于52周的平均处方剂量是4.2μg/天、于104周的是3.6μg/天。安慰剂受试者于52周的平均处方剂量是4.8μg/天、于104周的是4.8μg/天。
排除通过研究过程中任意时间其血清中都没有1α，25-二羟基维生素D2证实，一名受试者未遵循试验药物处方剂量。对该受试者的数据不予分析。研究结束在完成PTH化验(分批)时有三名患者被诊断患有甲状腺功能亢进；对这些受试者的数据也不予分析。没有受试者因不遵循所要求的摄入700-900mg/天钙的膳食而被排除在分析之外。
高钙血症/高钙尿症事件一名受试者出现明显的高钙血症(＞10.8mg/dL)并带有并发症。该事件发生时1α-羟基维生素D2的处方剂量是5.0μg/天。研究过程中于处方剂量为5.0μg/天时，两名受试者出现中度高钙血症(10.4-10.8mg/dL)。第一年中四名受试者和第二年中两名受试者出现轻度高钙血症(10.2-10.4mg/dL)。接受1α-羟基维生素D2治疗的17名受试者在两年研究期间偶尔可以观察到高钙尿症。
血清钙/离子钙接受1α-羟基维生素D2治疗的受试者的平均血钙大约比用安慰剂治疗的受试者的高0.1-0.2mg/dL。该差别仅在治疗的第二年具有显著性(P＜0.05)。接受1α-羟基维生素D2治疗的受试者的平均血清离子钙大约高0.05-0.10mg/dL。
尿钙起始滴定期间的平均尿钙增加呈剂量应答方式。滴定后，用1α-羟基维生素D2治疗者的平均尿钙比安慰剂治疗者的高50-130％。
肾功能长期以1α-羟基维生素D2治疗BUN、血清肌酸酐及肌酸酐清除率未观察到明显变化。任一治疗组的KUB X-射线揭示在整个研究过程中无异常。
骨骼在两年研究期间接受1α-羟基维生素D2治疗者的L2-L4椎骨骨矿物质密度(BMD)进行性增加而安慰剂治疗者的却降低。在24个月的治疗后，两治疗组间脊骨BMD的差别变得具有统计学上的显著意义(P＜0.05)。在股骨颈BMD方面观察到类似的变化，在治疗18个月(P＜0.001)和24个月(P＜0.05)后观察到统计学显著的差别。
钙的吸收相对于安慰剂对照组，用1α-羟基维生素D2治疗52周后口服45Ca的肠吸收增加40％(P＜0.001)，用1α-羟基维生素D2治疗104周后增加29％(P＜0.5)。
维生素D代谢产物相对于安慰剂治疗，以1α-羟基维生素D2治疗使1α，25-二羟基维生素D的平均血清总量从6个月时的21％(P＜0.05)进行性地增加到24个月时的49％(P＜0.01)。这一增加量是由被血清中1α，25-二羟基维生素D3的50％的降低所部分抵消的血清1α，25-二羟基维生素D2显著增多并所产生的。与治疗相关的血清总25-羟基维生素D的变化不明显。
生化参数相对于安慰剂治疗，1α-羟基维生素D2治疗者血清PTH水平在52周时下降了17％，在104周时下降了25％。
长期接受1α-羟基维生素D2治疗者的骨钙蛋白血清水平没有变化。
长期接受1α-羟基维生素D2治疗者的空腹尿羟辅氨酸肌酸酐的比趋于降低，但是观察到的1α-羟基维生素D2治疗组和安慰剂治疗组的差别无显著性差异。
该研究的结果清楚地表明1α-羟基维生素D2比通常使用的维生素D3类似物更能耐受长期的高的每日剂量。这些结果同样表明只要排除治疗那些(当未接受维生素D治疗时)出现异常高尿钙水平的个体，绝经后的女性以2.0-3.0μg/天的剂量长期服用1α-羟基维生素D2的耐受性很好。长期给药如此高剂量的1α-羟基维生素D2可以显著降低骨质疏松性骨折最频繁的部位脊骨、股骨颈的骨质丢失。对骨骼的这些积极作用伴随有肠钙吸收的持续增加以及血清PTH的持续降低。但未伴随有血清骨钙蛋白和尿羟辅氨酸的明显的长期趋势。综上所述，该研究的结果表明1α-羟基维生素D2用于治疗绝经后或老年骨质疏松症是安全有效的。
实施例3显示继发性甲状腺功能亢进的晚期肾病患者的开标研究5名晚期肾病患者参与了开标试验。所选患者年龄在36至72岁之间并且进入试验前进行血液透析至少4个月。每位患者在进入试验前的两个月内平均血磷均在3.0到少于等于6.9mg/dL范围内(通常以口服钙作为磷酸盐结合剂如碳酸钙或乙酸钙来控制)，且未接受1α，25-二羟基维生素D3治疗时有高血清PTH值大于400pg/mL的历史。
每位患者在进入试验前都曾接受过1α，25-二羟基维生素D3治疗，并在接受1α-羟基维生素D2前终止1α，25-二羟基维生素D3治疗8周。8周后，患者接受6周每周3次剂量为4μg的1α-羟基维生素D2治疗。在8周的间歇期和治疗期，每周或每两周监测患者的全段血清PTH水平并且每周监测血钙和血磷水平的过度升高。
在整个间歇期和治疗期，患者用1.25mM钙透析液进行例行的血液透析(每周3次)。他们同样摄取大量的钙(1-10g元素Ca)作为磷酸盐结合剂以保持血磷水平低于6.9mg/dL。
平均基线值如下血清PTH-480±21pg/mL；血清钙-8±0.3mg/dL和血清磷-5.1±0.2mg/dL。3位患者2周后血清PTH分别降低了68％、74％及87％。另外两位患者的血清PTH四周后一个下降了33％另一个下降了3％。总体而言，用1α-羟基维生素D2治疗2周和4周后，血清PTH分别下降49±17％和33±9％(p＜0.05)。2周和4周的血清钙(mg/dL)分别为10.2±0.4(p＜0.05)以及9.8±0.2(NS)，血清磷(mg/dL)分别为5.4±0.5和5.5±0.8(NS)。当血清PTH＜130pg/ml的3位患者停止给药1α-羟基维生素D2时，在1α-羟基维生素D2治疗的第2周到第4周血清PTH值升高；他们在停药1α-羟基维生素D2后逆转发展出轻度高钙血症(血钙，10.3-11.4mg/dL)。未出现其它副作用。以1α-羟基维生素D2每周3次、4μg/次治疗4-6周后，5位患者中4位的血清PTH达到目标范围；血清钙为10.0±0.2mg/dL，血清磷为5.3±0.2mg/dL。对1α-羟基维生素D2治疗6周没有反应的患者对于早期静脉注射和口服1α，25-二羟基维生素D3均有延迟的反应，需要数月治疗后血清PTH才会降低。该患者用1α-羟基维生素D2治疗8周后血清PTH下降38％。这些数据表明1α-羟基维生素D2对控制晚期肾病患者中继发性甲状腺功能亢进是安全有效的。
实施例4晚期肾病患者的骨骼的双盲试验对35名患有肾病并长期进行血液透析的男性及女性患者展开为期12个月的双盲安慰剂对照临床试验。所有患者在8周对照期内均接受维持剂量的维生素D3(400IU/天)。该对照期后，患者随机分成2个治疗组一组接受恒定剂量的1α-羟基维生素D2(u.i.d.；剂量大于3.0μg/天)治疗，另一组接受相匹配的安慰剂。两治疗组均接受维持剂量的维生素D3、维持正常的膳食钙摄入、并节制(refrain)使用钙补充剂。有必要使用口服钙基磷酸盐结合剂以维持血清磷水平低于7.0mg/dL。其有效性是通过两组患者治疗前与治疗后在以下方面的对比进行评估(a)直接测定肠钙吸收，(b)全身钙储留，(c)桡骨及脊骨骨矿物质密度，以及(d)血清钙和骨钙蛋白的测定。安全性则通过常规血清钙监测进行评价。
临床数据分析表明，如以双同位素技术直接测定，1α-羟基维生素D2能显著提高血清骨钙蛋白水平和肠钙吸收。相对于基线值，用1α-羟基维生素D2治疗的患者表现出正常化的血清钙水平、稳定的全身钙值以及稳定的桡骨及脊骨骨密度值。相反，以安慰剂治疗的患者时常表现出低血钙症，全身钙与桡骨及脊骨骨密度的显著降低。治疗组仅观察到不明显的高钙血症发生。
实施例5显示继发性甲状腺功能亢进的晚期肾病(ESRD)患者的双盲试验对多达120名长期进行血液透析的ESRD患者进行多中心、双盲、安慰剂对照试验研究。所选患者均居住在美国大陆的两个主要大城市区，年龄为20-75岁并有继发性甲状腺功能亢进病史。这些患者曾进行至少4个月的血液透析，具有正常的血清白蛋白(或接近正常)，具有得到控制的血清磷(通常通过使用口服钙基磷酸盐结合剂)。
进入试验后，每位患者被随机分配到两治疗组中的一组。其中一组接受两段连续的为期12周的1α-羟基维生素D2治疗；另一组接受12周的1α-羟基维生素D2治疗并接着不间断地进行12周的安慰剂治疗。每位患者在开始每周3次4μg的1α-羟基维生素D2治疗前需终止1α，25-二羟基维生素D3治疗8周。在这8周的间歇期(或控制期)以及随后两段为期12周的治疗期中，每周监测患者的血清钙和血清磷。每周或每两周监测全段血清PTH，而以选定的间隔监测骨特异性血清标记、血维生素D代谢产物、血清白蛋白、血液化学、血红蛋白和血细胞比容。
试验过程中，患者用1.25mM钙透析液进行每周3次的常规血液透析，并摄取足以控制血清磷水平(≤6.9mg/dL)的钙基磷酸盐结合剂(如碳酸钙或乙酸钙)。对于治疗期间显示出持久的轻度高钙血症或轻度高磷酸盐血症的患者，将他们的1α-羟基维生素D2剂量降低到每周3次，4μg/次(或更低)。发展出明显的高钙血症或明显的高磷酸盐血症的患者应立即停止治疗。这些患者每周进行两次监测直到血清钙或血清磷正常化，并且继续给药1α-羟基维生素D2，剂量为每周3次，4μg/次(或更低)。
在8周间歇期，平均PTH血清水平进行性地、显著地升高。在1α-羟基维生素D2给药开始后，平均血清PTH水平明显下降到小于治疗前的50％。由于血清PTH的下降，一些患者需要将1α-羟基维生素D2的剂量降低到每周3次，每次4μg以下(或更低水平)以防止对血清PTH的过度抑制。在这些血清PTH过度抑制的患者中可观察到短暂的轻度高钙血症，并可通过适当降低1α-羟基维生素D2的剂量加以纠正。
在第一段为期12周的疗程结束时，晚期肾病患者的平均血清PTH达到130-240pg/mL的理想范围，且血清钙和血清磷水平正常或接近正常。对于安慰剂组，在第2段为期12周的疗程(期间终止1α-羟基维生素D2治疗，用安慰剂代替治疗)结束时，平均血清PTH值可显著提高到治疗前的水平。该研究证明(1)1α-羟基维生素D2可有效降低血清PTH水平，以及(2)尽管其剂量高并且同时大量使用钙基磷酸盐结合剂，但1α-羟基维生素D2仍比目前所用的疗法安全。
实施例6具有由于继发性甲状腺功能亢进引起的血液PTH升高的老年患者的开标试验患有继发性甲状腺功能亢进的30名老年患者参加了开标试验。所选受试者年龄在60-100岁并且具有升高的血清PTH水平(高于年轻人正常范围的上限)。受试者们还患有股骨颈骨质疏松症(股骨颈骨矿物质密度≤0.70g/cm2)。
受试者们被要求遵守不使用钙补充剂而保持每天可提供大约500mg钙的膳食。在为期12周的疗程中，受试者口服自我给药2.5μg/天的1α-羟基维生素D2。整个疗程中，定期监测受试者的血清PTH水平、血清钙和血清磷、以及尿钙和尿磷水平。通过对比治疗前与治疗后的血清PTH水平进行有效性的评估。安全性则通过血清钙、血清磷和尿钙、尿磷值进行评估。
发现给药1α-羟基维生素D2可显著降低PTH水平，且高钙血症、高磷酸盐血症、高钙尿症和高磷酸盐尿症发病率很低。
实施例7具有由于继发性甲状腺功能亢进引起的血液PTH升高的老年患者的双盲试验对患有继发性甲状腺功能亢进的40名患者进行为期12个月的双盲、安慰剂对照的临床试验。所选受试者年龄为60-100岁，并有继发性甲状腺功能亢进病史。受试者还患有股骨颈骨质疏松症(股骨颈骨矿物质密度≤0.70g/cm2)。
所有受试者参加为期6周的控制期后被随机分配到两个治疗组一组接受15μg/天恒定剂量的1α，24-二羟基维生素D4治疗(大于7.5μg/天的剂量)；另一组接受相匹配的安慰剂治疗。两组均不使用钙补充剂而维持正常的膳食钙摄取量。通过两组患者治疗前与治疗后在以下方面的对比进行有效性评估(a)全段PTH(iPTH)；(b)桡骨、股骨及脊骨骨矿物质密度；以及(c)骨特异性尿标记(比如吡啶鎓交联剂(pyridinium crosslink))。安全性则通过(a)血清钙和血清磷以及(b)尿钙和尿磷进行评估。
临床数据分析表明，1α，24-二羟基维生素D4可以显著降低iPTH和骨特异性尿标记。相对于基线值，以该化合物治疗的受试者呈现正常的血清钙水平和稳定的桡骨及脊骨骨密度。相反，以安慰剂治疗的患者的iPTH和骨特异性尿标记均未降低。发现治疗组中高钙血症发病率很小。
实施例8由继发性及三发性甲状腺功能亢进引起的血液PTH升高的肾病患者的开标试验14名参加研究继发性甲状腺功能亢进的临床试验的肾病患者的基线iPTH水平均高于1000pg/mL(范围1015-4706pg/mL)。这种大大提高的水平表明疾病三发于(即，腺体肿大但维生素D受体继续存在)腺体的要素和继发于肾功能丧失的要素。为达到或维持iPTH在150-300pg/mL范围内的需要，1α-羟基维生素D2(10μg-3次/周)的初始剂量可以增加(最大量为20μg-3次/周)或降低。治疗11-12周后，除两名患者外的所有患者的iPTH水平均降低到1000pg/mL以下，且其中九名患者的iPTH水平降低到510pg/mL以下。试验期间患者均未出现高钙血症事件。
实施例9由与年龄相关性维生素D缺乏综合症有关的1，25-二羟基维生素D3缺乏引起血液PTH升高的老年患者的安慰剂对照试验由与年龄相关性维生素D缺乏(ARVDD)综合症有关的1，25-二羟基维生素D3缺乏症引起的血液PTH升高的60位老年患者参与了单盲、安慰剂对照试验。所选受试者年龄为50-80岁，血清PTH水平升高(高于正常范围的上限)以及血清1，25-二羟基维生素D3水平降低(低于正常范围的下限)。受试者还都患有股骨颈骨质疏松症(股骨颈骨矿物质密度≤0.70g/cm2)。
受试者被要求每天保持可提供大约500mg钙的膳食但不能使用钙补充剂。在为期12个月的疗程中，30位受试者每周一次口服自我给药20μg 1α-羟基维生素D2；另外30位受试者每周一次自我给药安慰剂胶囊。在整个疗程中，定期监测受试者的股骨矿物质密度；血清PTH水平、血清钙水平、血清磷水平以及血清骨钙蛋白水平；以及尿钙水平、尿磷水平以及尿羟辅氨酸水平。其它受到监测的安全性参数包括血脲氮、血清肌酸酐和肌酸酐清除率。通过比较治疗前与治疗后血清PTH水平和股骨颈股骨矿物质密度进行有效性的评估。安全性则通过血清钙和血清磷以及尿钙和尿磷进行评估。
发现给药1α-羟基维生素D2可显著降低PTH水平并稳定或增加股骨颈骨矿物质密度，但高钙血症、高磷酸盐血症、高钙尿症和高磷酸盐尿症发病率很低，且对肾功能参数无影响。
实施例10由慢性肾病引起血液PTH升高的患者的安慰剂对照试验通过包括55位年龄在18-85岁、患有轻度到中度慢性肾病的成年人的试验中确认1α-羟基维生素D2(度骨化醇)治疗与慢性肾病尤其是1-4期慢性肾病相关的甲状腺功能亢进的安全性和有效性。受试者血浆iPTH水平高于85pg/mL，并且均完成了8周基线期及其后为期24周的口服度骨化醇或安慰剂疗程。
受试药物的初始剂量是每天2个胶囊(对随机接受度骨化醇治疗的受试者而言，总计1.0μg)，4周后允许以每天一个胶囊的量逐步增加。最大剂量被限制为每天10个胶囊(度骨化醇5.0μg/天)。定期监测受试者的血浆iPTH、血清钙及血清磷、24小时及空腹尿钙、骨特异性血清标记、血浆1α，25-二羟基维生素D总量、常规血液化学和血液学。在开始治疗前和试验结束时测定GFR。两治疗组在开始治疗前没有物理或生化方面的差别。
在度骨化醇治疗期间，平均血浆iPTH水平从基线水平进行性地下降直到24周后达到45.6％的最大抑制率(p＜0.001)。而安慰剂治疗过程中平均iPTH水平没有观察到相应变化。在所有的治疗周中，相对于安慰剂，接受度骨化醇治疗的受试者的平均iPTH水平更低(p＜0.001)。在平均血清钙、血清磷和尿钙或高钙血症、高磷酸盐血症和高钙尿症的发生率方面，未观察到两治疗组间存在临床上显著的差异。相对于基线和安慰剂治疗，接受度骨化醇治疗者的血清C-和N-端肽以及骨特异性碱性磷酸酯均下降(p＜0.01)。没有观察到两组在肾功能和不良事件发生率方面的差别。这些数据证实度骨化醇可以安全有效地控制慢性肾病患者的继发性甲状腺功能亢进。
该试验具体设计总结如下。
试验设计招收透析前出现与轻度至中度慢性肾病有关的继发性甲状腺功能亢进的患者参加按照共同方案执行的两个多中心、双盲、安慰剂对照试验。登记时每位受试者以双盲方式随机分配到两个治疗组中。两组均完成8周的基线期(-8-0周)然后经过为期24周的口服度骨化醇或安慰剂治疗期(1-24周)。不考虑治疗组的分配，每位受试者都在试验期间终止所有1α，25-二羟基维生素D3的治疗。在基线期及随后的治疗期中，定期监测受试者的血浆iPTH、血清钙、血清磷以及24小时和空腹尿钙、尿磷和尿肌酸酐。还以选定的间隔监测常规血液化学和血液学、骨特异性血清标记、以及血浆1α，25-二羟基维生素D总量。在治疗开始前及结束时测定GFR。
受试者如果受试者年龄为18-85岁、患有轻到中度即1-4期慢性肾病、血清肌酸酐为1.8-5.0mg/dL(男性)或1.6-4.0mg/dL(女性)并且血液iPTH值升高(＞85pg/mL)，那么他们就符合进入基线期的条件。正接受雌激素治疗的受试者被要求在试验期间仍保持相同的雌激素给药方案。已开始透析治疗或经过肾移植的受试者被要求提早终止参与试验。已经过遴选的患者若其目前有酗酒或吸毒史、怀孕、可能怀孕或哺育的、有先天性尿钙结石病史、接受过肾移植手术、或以前接受过抗惊厥药、口服类固醇、双膦酸盐类、氟化物或锂治疗的患者则被排除。还排除患有高钙血症、甲状腺功能亢进、肉状瘤病、需化疗、激素治疗和/或放疗的恶性肿瘤、慢性胃肠道疾病(即吸收不良、影响吸收的手术和慢性溃疡性结肠炎)、肝损伤、或任何其它可使患者处于过度危险中的疾病的患者。如果他们在基线期出现尿蛋白≥4g/24小时及血清白蛋白≤3.5g/dL、尿钙水平(在-4周时)高于150mg/24小时、或血清肌酸酐值明显升高(男性＞5.0mg/dL或女性＞4.0mg/dL)，那么取得资格并入选的受试者将被排除在治疗期外并被尽早终止参与。
随机分配每一地区均在双盲条件下进行所述的两种试验。受试者按地域及登记顺序随机分配到两个治疗组中。以大小为10的亚组实施该随机分配，每个治疗组中均分配5名受试者。随机分配由独立统计员按照统计分析系统(SAS)进行。
受试产品将1α-羟基维生素D2(可以度骨化醇形式从Bone CareInternational获得)配制成为0.5μg/粒的单元的口服弹性软胶囊。相匹配的安慰剂胶囊不含度骨化醇但由相同的无活性成分以同一比例配制而成。按重量递减顺序的无活性成分如下分馏椰油、明胶、甘油、二氧化钛、FD&C Red #40、D&C Yellow #10、乙醇和丁基化的羟基苯甲醚(BHA)。活性胶囊和安慰剂胶囊外观均呈橙色，印有标识“BCI”，并用高密度聚乙烯瓶包装，每瓶50粒胶囊。瓶子用热熔显窃启塞封口(tamper-evident seal)以及可再次使用的儿童抵抗型(child-resistant)闭合物。
给药受试药物的初始剂量(度骨化醇或安慰剂)是每天早餐前2粒胶囊(对接受度骨化醇治疗的患者而言，总量为1.0μg)。将血浆iPTH水平自基线至少降低30％的需要，可逐月增加该剂量。仅当血清钙≤9.6mg/dL、血清磷≤5.0mg/dL、尿钙≤200mg/24小时、空腹尿钙/尿肌酸酐比率(尿Ca/Cr)≤0.25时允许剂量可以逐步以一粒胶囊(0.5μg)的量增加。最大剂量被限制在每天10粒胶囊(度骨化醇5.0μg/天或35.0μg/周)。
在治疗期间如果受试者出现中度高钙血症(经血清白蛋白校正血钙＞10.7mg/dL)和/或高钙尿症(尿钙＞200mg/24小时或空腹尿Ca/Cr＞0.25)则中止治疗。每周监测这些患者，直到血清钙或尿钙正常化(分别为≤10.2mg/dL和/或≤150mg/24小时或＜0.25)，然后适当地以降低的速率继续给药受试药物，并调整他们的钙基磷酸盐结合剂服用量。治疗期间出现轻度高钙血症(血清钙10.3-10.7mg/dL)或高磷酸盐血症(血清磷＞5.0mg/dL)的患者需调整其钙基磷酸盐结合剂消耗量和/或降低其受试药物的剂量。经定点研究人员(siteinvestigator)判断可增加低钙血症患者的钙基磷酸盐结合剂的剂量(≤9.0mg/dL)。
若对特定受试者而言剂量水平之一并非最佳(即维持血浆iPTH被抑制低于基线值30％并大于15pg/mL)，定点研究人员就可以根据既定的时间表改变每日给药剂量(例如，0.5μg与1.0μg交替给药)以优化每周用药总量使合乎患者需求。
试验步骤采集血样分析血清化学、血液学和血浆iPTH。用双位免疫放射检测法(IRMA)分析血浆iPTH样品。
于临床地点处理用于分析总蛋白的24小时尿样、用于分析钙的24小时和点尿样、以及肌酸酐。用6M盐酸将用于分析钙、磷和肌酸酐的尿样酸化至pH＜2.0。分析每份尿样的双份4ml等分试样。
于临床地点收集用于分析血清骨钙蛋白的血样、骨特异性碱性磷酸酯酶、血清C-端肽(sCTx)和血清N-端肽(sNTx)。分析每份血样的三份1ml等分试样。用于分析特定参数的自每名受试者获得的所有样品在同一批中一起进行分析。
分析血样以得到血清中1α，25-二羟基维生素D的总量。将每名受试者的血样通过高效液相色谱分析后接放射性受体分析的方法逐批分析。
在基线和结束时用锝或lothalamate(Glofil)法测定GFR。所有地点使用在给试验地点的所有受试者中标准化的同一方法。就地分析为测定GFR所收集的系列血样和尿样，或在冰上送至Cleveland，OH的Cleveland Clinic处分析。
数据处理在基线期的-4到0周期间所有参数的基线值定义为所收集数据的平均值。阳性反应规定为在20和24周的平均血浆iPTH自基线降低x≥30％。计算每一时间点的描述统计参数包括n、平均值、标准偏差和标准误差。
同样，每一时间点偏离基线的平均偏差的显著性通过成对t-检验评定。分别对每一治疗组进行评定，其中丢失值由末次观察推进法(LOCF)取代。
治疗组在基线和随后每一个时间点进行比较，平均偏差的显著性通过双样本t检验评估。对某些参数，重新计算数据作为基线百分数，并对这些百分比而不是绝对数据值进行分析。
所有的不良事件，不管是工作人员发现的还是受试者提供的都要记录，说明其类型、发作、持续时间、严重性、与试验药物的关系、必要的处理和每一治疗组测定的发生频率。对于每一类严重的、意外的不良事件(SAE)或与药物相关的不利经历，可通过Fisher′s真检验比较治疗组中遭受不利影响的受试者的百分数。
研究结果总结如下遴选时不合格的患者对133位患者进行遴选，有72位(54％)患者进入基线期。61位遴选不合格者包括28位血浆iPTH水平不够高的患者(≤85pg/mL)、9位血清肌酸酐水平超出允许范围的患者、12位血浆iPTH水平在≤85pg/mL且同时血清肌酸酐水平超出允许范围的患者、3位口服类固醇治疗的患者、1位因前一年接受过抗惊厥药治疗的患者、1位有先天性肾钙结石病史的患者、1位登记前去世的患者、5位拒绝参加的患者、以及1位在当年6个月内居住太远而不在当地范围内的患者。
中止的受试者72位受试者进入基线期。在这72名患者中，55(76％)位进入试验的治疗期。17位(24％)受试者在基线期中止或被取消资格，并被排除进入治疗期。这些人中，8位受试者呈现尿蛋白总量≥4g/24小时且血清蛋白≤3.5g/dL、3位患者在前两次间歇就诊(-8或-4周)的任意一次时血清肌酸酐显著升高(男性＞5.0mg/dL或女性＞4.0mg/dL)、1位患者显示血清肌酸酐低于入选标准允许的水平、3位患者因个人原因拒绝继续参与、以及2位经历了SAE而过早中止试验。
9位受试者在参与后和治疗期结束前中止试验。其中1位因迁居后不在试验进行的区域之内、1位被发现患有肠道吸收不良、6位经历SAE而导致中止以及1位经历不严重的不良事件而导致中止。
参与人口统计55位参与治疗期的受试者的物理和生化特征都在具体允许的范围内或有资格参与试验。这些受试者的年龄为36-84岁(平均值(±SE)＝64.6±8.7岁)。45位为男性10位为女性；22位是非裔美国人，28位是高加索人，4名西班牙人和一名自称属于“其它人”。
给药的顺应性55位接受治疗的受试者中有52人的给药顺应性在80％以上。随机分配以安慰剂治疗的1名受试者给药顺应性是71％而随机分配为活性治疗的另一名受试者则是79％。第三个受试者(活性组)由于与药物不相关的不良事件仅达到67％的给药顺应性。该受试者在试验第5周中止参与试验。
处方剂量正如试验方案所要求的，受试药物每周的平均处方剂量在第1个月中保持在最初的每天2.0粒胶囊(对接受度骨化醇治疗的受试者而言是1.0μg)。其后，活性组中的平均剂量增加，到24周(范围1.0-3.5μg/天)达3.28±0.39胶囊/天(1.61±0.20μg/天)。安慰剂组的平均剂量同样也增加，到24周(范围2.0-10.0胶囊/天)达5.13±0.49粒/天。从第6周到24周安慰剂组每周平均规定剂量倾向于更高，并且在20和24周达到统计学显著。
一些受试者中也出现受试药物剂量降低的情况。处方剂量降低的主要原因是血浆iPTH被抑制至低于基线水平的30％以上。在少数病例中，因中间生病而暂停给药受试药物，并在可能的情况自同一水平重新开始。
临床试验评估本报告包含的实验数据仅限于方案中具体说明的。在某些情况下，还获得其他的实验数据以监测不良事件或证实以前的测定。基线期和治疗期中实验室标准参考范围内外受试者的实验室测定有明显变化。这种变化在患有慢性肾病的的受试者中是可预见的，因为与肾病相关的疾病和并发症是常见的。除非由于受试药物的使用或与严重的不良事件相关，本文对受试者个体的实验室异常不进行具体讨论。
血浆iPTH在基线时活性药物组的平均(±SE)血浆PTH是219.1±22.3pg/mL，在57-583pg/mL范围内，安慰剂组是171±14pg/mL，在63-330pg/mL范围内。治疗组间的基线iPTH水平没有差异(p＝0.07)。随着开始以度骨化醇治疗，在第4周时的平均iPTH降到165±15pg/mL(相对于基线，p＝0.001)并继续降低直到第24周时平均iPTH值为118±17pg/mL(相对于基线，p＜0.001)。相反，在整个治疗期间安慰剂组的平均iPTH相对于基线水平保持不变(p≥0.17)，终止于第24周的167±15。在16-24周接受度骨化醇治疗的受试者的平均iPTH值明显降低(相对于安慰剂，p＜0.05)。
治疗结束时，活性药物组的27位受试者中有20位(74％)血浆iPTH相对基线被抑制了≥30％。这一阳性终点反应以第20和24周血浆iPTH测定的平均值为基础。其它7名受试者中有3名iPTH值分别降低24.0％、24.2％以及19.6％，以及1名受试者iPTH值增加3.9％。剩下的3名受试者呈现以下反应1位在第17周中止参与，此时血浆iPTH降低44％；另一位在第8周中止度骨化醇治疗，此时血浆iPTH低于基线27.9％；第3位受试者在第5周中止治疗，此时血浆iPTH增加22.8％。以安慰剂治疗的28位受试者中仅有2位(7.1％)的iPTH降低≥30％。
在治疗期间，随机分配进行度骨化醇治疗的受试者的平均血浆iPTH值降低量进行性地增大。相对于基线，第8周iPTH平均下降26.3％，第24周平均下降45.6％。从第2周到第24周iPTH的平均降低量具有显著性(相对于基线，p＜0.05)。随机分配进行安慰剂治疗的受试者的以基线百分比表达的平均血浆iPTH值没有变化(p＞0.17)。除第6周外的所有时间活性药物组iPTH的平均降低量显著地更大(p＜0.05)。
血清钙和血清磷活性药物组的基线平均(±SE)血清钙水平为8.74±0.12mg/dL，安慰剂组的为8.82±0.13mg/dL(p＝NS)。第24周时，活性药物组的平均血清钙为9.14±0.11mg/dL，安慰剂组的为8.95±0.13mg/dL(p＝NS)。在第4周和第12-24周，用度骨化醇治疗的受试者的平均血清钙相对于基线显著增加(p＜0.05)，但以安慰剂治疗者并非如此。治疗组之间平均血清钙仅在第20周不同(p＜0.04)。
在基线时，活性药物组的平均(±SE)血清磷水平为4.02±0.15mg/dL，而安慰剂组的为3.89±0.13mg/dL(p＝NS)。在第24周，活性药物组的平均血清磷为4.27±0.13mg/dL，而安慰剂组的为3.92±0.12mg/dL(p＝NS)。在两治疗组中，平均血清磷相对基线的升高都无统计学显著意义，且各组间平均血清磷仅在第2和第24周不同(p＜0.05)。
接受度骨化醇治疗的1名受试者发生两次高钙血症事件(校正的血清钙经测定为＞10.7mg/dL)，分别发生在第4和16周。每次事件期间记录的最大血清钙值分别为10.9以及11.0mg/dL，且事件持续时间分别为5周和8周。该受试者在基线时的血清钙为10.4mg/dL并且在基线期血清钙曾高达10.7mg/dL。接受安慰剂治疗的1名受试者出现了一次发生在第12周的高钙血症事件(校正的血清钙经测定为＞10.7mg/dL)。这该事件期间所记录的最大血清钙为10.9mg/dL，该事件的持续时间大约为8周。在基线期9名受试者发生9次高磷酸盐血症事件(定义为血清磷＞5.0mg/dL)。在治疗期间，接受活性药物治疗的10名受试者发生15次高磷酸盐血症事件，接受安慰剂治疗的8名受试者则发生9次。接受安慰剂治疗的1位受试者在治疗期间仅发生一次Ca X P＞65的事件。
尿钙在整个治疗周期中，活性药物或安慰剂组的24小时平均尿钙或空腹平均尿(Ca/Cr)相对于基线均未观察到统计学显著的变化。治疗期间，治疗组间的差异没有达到统计学显著意义。
在治疗期间，活性药物或安慰剂组均未发生高钙尿症事件(定义为24小时尿钙排泄量大于200mg或空腹尿Ca/Cr比例大于0.25)。
肾功能相对于基线，两治疗组的平均BUN和平均血清肌酸酐均呈现上升趋势，但仅活性药物组相对于基线间的变化偶尔是显著的(p＜0.05)。然而，治疗期间两组间没有观察到显著差异。
在基线和试验结束时测定GFR以比较——若存在的话——活性药物和安慰剂治疗对肾病发展的作用。在试验中止或完成时活性治疗组中的5位(18.5％)受试者以及安慰剂组中的8位(28.6％)受试者没有测定GFR。在基线时，活性治疗组的平均GFR水平是33.5±3.0mL/min，安慰剂组的是36.9±3.3mL/min。在第24周时，活性治疗组的平均GFR是29.7±3.0mL/min，安慰剂组的是35.1±3.3mL/mnin。两组在第24周时GFR的差异无统计学显著意义(p＝0.24)。
常规化学和血液学相对于基线，在治疗期间，第16和24周时活性药物组的平均碱性磷酸酯酶显著降低(p＜0.05)，但安慰剂组没有下降。未观察到其它常规实验室参数或血液学相对于基线或各组间的具有临床意义的变化。
血清骨特异性标记和1α，25-羟基维生素D用度骨化醇治疗的受试者的血清骨特异性碱性磷酸酯酶(BSAP)到第16周时相对基线平均降低19.7±3.7％(p＜0.01)，到第24周时平均降低27.9±4.6％(p＜0.01)。用安慰剂治疗的受试者在治疗的任意周时BSAP相对于基线没有变化。第8周到第24周各治疗组间BSAP的平均降低量显著不同(p≤0.01)。在用度骨化醇治疗的血清N-和C-端肽中可观察到相似的降低。用度骨化醇治疗在第4周时平均血清骨钙蛋白自基线呈上升趋势，增加接近10％，然后在第24周时进行性地下降到低于基线大约20％。所有治疗周时，活性药物组的平均血清1α，25-二羟基维生素D总量相对基线显著上升，但两治疗组在任意治疗周时没有显著性差异。
不良事件(SAE)试验期间17位受试者发生27件不良事件。所有这些不良事件被判定均与受试药物无关。当受试者未给药度骨化醇时发生18件(67％)不良事件。试验期间发生314件非严重性不良事件，其中113(36％)件发生于随机分配到活性治疗组的受试者。据报道1位接受度骨化醇治疗的受试者发生一件(0.3％)可能与受试药物相关的非严重性不良事件——轻度呕吐。其余313件非严重性不良事件被确定与受试药物“不相关”(95.6％)、“可能不相关”(3.5％)、或“可能与另一种药物相关”(0.6％)。对治疗组的严重性和非严重性事件发生率的分析没有表现出显著差异。
伴随药物用于多于50％试验受试者中处方中最常见的药物包括呋塞米、碳酸钙、华法林、胰岛素(各种类型)和阿法依泊汀。进入治疗期的55位受试者中30位(54.5％)接受钙基磷酸盐结合剂产品。
因此，在度骨化醇治疗期间，结果证明平均血浆iPTH从基线水平进行性地下降并在24周后达到45.6％的最大抑制(p＜0.001)，而在安慰剂治疗期间平均iPTH没有观察到相应的变化。在所有治疗周中，相对于安慰剂，接受度骨化醇治疗的受试者的平均iPTH更低(p＜0.0001)。各治疗组间的平均血清钙、血清磷和尿钙或高钙血症、高磷酸盐血症和高钙尿症的发病率均没有观察到临床显著性差异。相对于基线和安慰剂治疗，度骨化醇治疗的血清C-及N-端肽和骨特异性碱性磷酸盐水平降低(p＜0.01)。各治疗组间肾病和不良事件发生率方面没有观察到任何差异。这些试验结果表明度骨化醇对治疗慢性肾病患者的继发性甲状腺功能亢进是安全有效的。
总之，本发明提供治疗与慢性肾病、特别是1-4期慢性肾病有关的甲状腺功能亢进的方法。所述方法适于在患有甲状腺功能亢进的患者中降低升高的血液甲状旁腺激素水平，或维持降低的例如治疗性地降低的血液PTH水平。所述方法包括利用各种治疗方案给药有效量的活性维生素D化合物。本发明方法引起的高钙血症和高磷酸盐血症显著减少。
总之，本发明提供治疗与慢性肾病、特别是1-4期慢性肾病有关的甲状腺功能亢进的方法。所述方法适于在患有甲状腺功能亢进的患者中降低升高的血液PTH水平，或维持降低的例如治疗性地降低的血液PTH水平。所述方法包括利用各种治疗方案给药有效量的活性维生素D化合物。本发明方法引起的高钙血症和高磷酸盐血症显著减少。
虽然已用某些特定特征对本发明进行描述并例示，但本领域技术人员可预期各种改变包括对所描述的内容进行变更、增加和省略。因此，本发明同样意在涵盖这些改变，且本发明的范围仅受限于与所附权利要求书法律上相一致的最宽的解释。
本文引用的所有专利，出版物和参考文献全文并入本文作为参考。若本发明公开与所收录专利、出版物以及参考文献发生冲突时，以本发明公开为准。
权利要求
1.一种治疗与慢性肾病有关的甲状旁腺功能亢进的方法，该方法包括向患有该疾病的患者给药足以降低升高的或维持降低的血液甲状旁腺激素(PTH)水平的量的维生素D化合物，该患者患有1-4期慢性肾病。
2.依照权利要求1的方法，其中所述维生素D化合物为通式(I)的羟基维生素D化合物 其中A1和A2各自为氢或一起代表碳-碳键，从而在C-22与C-23之间形成双键；R1和R2相同或不同并且为氢、羟基、低级烷基、低级氟代烷基、O-低级烷基、低级烯基、低级氟代烯基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳酰基、低级环烷基，条件为R1和R2不能同时为烯基，或者同与其相连的碳一起形成C3-C8环碳环；R3为低级烷基、低级烯基、低级氟代烷基、低级氟代烯基、O-低级烷基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳酰基或低级环烷基；X1为氢或羟基；X2为氢或羟基，或者与R1或R2一起组成双键；X3为氢或羟基，条件是至少X1、X2及X3之一为羟基。
3.依照权利要求2的方法，其中所述通式(I)的化合物为低钙血型维生素D化合物。
4.依照权利要求2的方法，其中所述维生素D化合物为通式(II)的1α-羟基维生素D化合物 其中A1和A2各自为氢或一起代表碳-碳键，从而在C-22与C-23之间形成双键；R1和R2相同或不同并且为氢、羟基、低级烷基、低级氟代烷基、O-低级烷基、低级烯基、低级氟代烯基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳酰基、低级环烷基，条件为R1和R2不能同时为烯基，或者同与其相连的碳一起形成C3-C8环碳环；R3为低级烷基、低级烯基、低级氟代烷基、低级氟代烯基、O-低级烷基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳酰基或低级环烷基；X1为氢或羟基；X2为氢或羟基，或者可与R1或R2一起组成双键。
5.依照依照权利要求4的方法，其中X2为氢并且其中R1、R2和R3各自为甲基。
6.依照权利要求5的方法，其中所述维生素D化合物为1α-羟基维生素D2、1α，24-二羟基维生素D2或1α，24(S)-二羟基维生素D2。
7.依照权利要求6的方法，其中所述维生素D化合物为1α-羟基维生素D2。
8.依照权利要求6的方法，其中所述维生素D化合物为1α，24-二羟基维生素D2。
9.依照权利要求6的方法，其中所述维生素D化合物为1α，24(S)-二羟基维生素D2。
10.一种治疗与慢性肾病有关的甲状旁腺功能亢进的方法，该方法包括向患有该疾病的患者给药足以降低升高的或维持降低的血液甲状旁腺激素(PTH)水平的量的选自1α-羟基维生素D2、1α，24-二羟基维生素D2、1α，24(S)-二羟基维生素D2及其组合的维生素D化合物。
11.依照权利要求10的方法，其中所述维生素D化合物为1α-羟基维生素D2。
12.依照权利要求10的方法，其中所述维生素D化合物为1α，24-二羟基维生素D2。
13.依照权利要求10的方法，其中所述维生素D化合物为1α，24(S)-二羟基维生素D2。
14.一种治疗继发于慢性肾病的甲状旁腺功能亢进的方法，该方法包括向患有该疾病的患者给药足以降低升高的或维持降低的血液甲状旁腺激素(PTH)水平的量的1α-羟基维生素D2。
15.依照权利要求2的方法，其中所述维生素D化合物为通式(IV)的1α-羟基-25-烯-维生素D2 其中A1和A2各自为氢或一起形成碳-碳双键；X1为氢或羟基；且R1和R3独立地为低级烷基或低级氟代烷基。
16.依照权利要求2的方法，其中所述维生素D化合物为通式(V)的24-羟基维生素D化合物 其中A1和A2各自为氢或一起代表碳-碳键，从而在C-22与C-23之间形成双键；R1和R2相同或不同并且为氢、羟基、低级烷基、低级氟代烷基、O-低级烷基、低级烯基、低级氟代烯基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳酰基、低级环烷基，条件为R1和R2不能同时为烯基，或者同与其相连的碳一起形成C3-C8环碳环；R3为低级烷基、低级烯基、低级氟代烷基、低级氟代烯基、O-低级烷基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳酰基或低级环烷基；X3为氢或羟基；且X2为氢或羟基，或者与R1或R2一起组成双键。
17.依照权利要求2的方法，其中所述维生素D化合物为1α-羟基维生素D4、1α，25-二羟基维生素D2、1α，24，25-三羟基维生素D2、1α-羟基-25-烯-维生素D2、1α-羟基-25-烯-维生素D4、1α，24-二羟基-25-烯-维生素D2、1α，24-二羟基-25-烯-维生素D4、1α，25-二羟基维生素D4、1α，24，25-三羟基维生素D4、24-羟基维生素D2或24-羟基维生素D4。
18.依照权利要求2的方法，其中所述维生素D化合物为1α-羟基-25-烯-维生素D2或1α，24-二羟基-25-烯-维生素D2。
19.依照权利要求2的方法，其中所述维生素D化合物为1α-羟基-25-烯-维生素D2。
20.依照权利要求1的方法，其中该患者的GFR＜90mL/min/1.73m2。
21.依照权利要求1的方法，其中该患者的GFR＜60mL/min/1.73m2但＜90mL/min/1.73m2。
22.依照权利要求1的方法，其中该患者的GFR＜30mL/min/1.73m2但＜60mL/min/1.73m2。
23.依照权利要求1的方法，其中该患者的GFR＞15mL/min/1.73m2但＜30mL/min/1.73m2。
24.依照权利要求1的方法，其中该患者的GFR为60-89mL/min/173m2。
25.依照权利要求1的方法，其中该患者的GFR为30-59mL/min/1.73m2。
26.依照权利要求1的方法，其中该患者的GFR为15-29mL/min/1.73m2。
27.依照权利要求1的方法，其中慢性肾病处于2期或3期。
28.依照权利要求1的方法，其中所述量的维生素D化合物是通过非胃肠道或口服与药物学可接受的载体一同给药。
29.依照权利要求28的方法，其中所述量的维生素D化合物是通过非胃肠道给药。
30.依照权利要求29的方法，其中所述量的维生素D化合物是通过静脉内给药。
31.依照权利要求28的方法，其中所述量的维生素D化合物是通过口服给药。
32.依照权利要求1的方法，其中该维生素D化合物与磷酸盐结合剂联合给药。
33.依照权利要求32的方法，其中该磷酸盐结合剂为钙基结合剂。
34.依照权利要求32的方法，其中该磷酸盐结合剂为非钙基结合剂。
35.依照权利要求28的方法，其中该维生素D化合物是通过静脉内注射、鼻咽或粘膜吸收、或透皮吸收给药。
36.依照权利要求2的方法，其中该维生素D化合物以约0.5μg到约100μg的每周剂量给药。
37.依照权利要求2的方法，其中维生素D化合物以约0.5μg到约25μg的每周剂量给药。
38.依照权利要求36的方法，其中该维生素D化合物为每单位剂量形式0.5μg。
39.依照权利要求36的方法，其中该维生素D化合物为每单位剂量形式2.5μg。
40.依照权利要求36的方法，其中该维生素D化合物为每单位剂量形式1μg。
41.依照权利要求2的方法，其中该维生素D化合物以约1μg到约300μg的每周剂量给药。
42.依照权利要求2的方法，其中该维生素D化合物以约30μg到约200μg的每周剂量给药。
43.依照权利要求2的方法，其中该维生素D化合物以约30μg到约100μg的每周剂量给药。
44.依照权利要求2的方法，其中该维生素D化合物以约30μg到约100μg的两周剂量给药。
45.依照权利要求2的方法，其中该维生素D化合物以约30μg到约100μg的三周剂量给药。
46.依照权利要求2的方法，其中该维生素D化合物以约30μg到约100μg的每月剂量给药。
47.依照权利要求2的方法，其中该维生素D化合物与至少一种特征为具有在患者中减少骨质丢失、减少骨矿物质含量丢失、调节钙敏受体或抑制甲状旁腺活性的能力的药物联合给药。
48.依照权利要求50的方法，其中该药物为另一种维生素D化合物、结合雌激素、氟化钠、二膦酸盐、维生素B12、百日咳毒素、硼、拟钙剂、PTH拮抗剂或PTH抗体。
49.依照权利要求50的方法，其中该药物为拟钙剂。
50.依照权利要求50的方法，其中该维生素D化合物在其它药物之前、之后或同时给药。
51.依照权利要求2的方法，其中所述量的维生素D化合物与药物学可接受的载体结合经非胃肠道或口服给药。
52.依照权利要求51的方法，其中所述量的维生素D化合物经非胃肠道给药。
53.依照权利要求52的方法，其中该维生素D化合物以储库的形式给药。
54.依照权利要求51的方法，其中所述量的维生素D化合物为静脉内给药。
55.依照权利要求50的方法，其中该维生素D化合物为口服给药。
56.依照权利要求50的方法，其中该维生素D化合物与磷酸盐结合剂联合给药。
57.依照权利要求56的方法，其中该磷酸盐结合剂为钙基结合剂。
58.依照权利要求56的方法，其中该磷酸盐结合剂为非钙基结合剂。
59.依照权利要求2的方法，其中该维生素D化合物通过静脉内注射、鼻咽或粘膜吸收、或透皮吸收给药。
60.一种复合药物制剂，其包含维生素D化合物和另一种治疗药物，该制剂适于向患有继发于慢性肾病的甲状旁腺功能亢进的患者间隔式给药该维生素D而每日或间隔式给药所述另一种治疗药物，该治疗药物为骨骼药物、拟钙剂、PTH或PTHrP拮抗剂或PTH受体抗体或其组合。
61.依照权利要求60的药物制剂，其中该维生素D化合物为1α-羟基维生素D2、1α，24-二羟基维生素D2、1α-羟基-25-烯-维生素D2或1α，24-二羟基-25-烯-维生素D。
62.依照权利要求61的药物制剂，其中该维生素D化合物为1α-羟基维生素D2。
63.依照权利要求61的药物制剂，其中该维生素D化合物为1α，24-二羟基维生素D2。
64.依照权利要求61的药物制剂，其中该维生素D化合物为1α羟基-25-烯-维生素D2或1α，24-二羟基-25-烯-维生素D。
65.一种药物产品，其中包括(i)多个容器，至少一容器含有维生素D化合物，且至少一容器含有另一种治疗药物；(ii)所述维生素D和另一种治疗药物向患有继发于慢性肾病的甲状旁腺功能亢进患者进行联合给药的说明书，该另一种治疗药物为骨骼药物、拟钙剂、PTH拮抗剂或抗体或其组合。
66.依据权利要求65的药物产品，其中该说明书包含以由管理药品生产、使用或销售的政府管理机构规定的形式的布告，该布告反映所述用于向人类或家畜给药以治疗甲状旁腺功能亢进的维生素D化合物得到该机构的批准。
67.依据权利要求65的药物产品，其中该维生素D化合物为1α-羟基维生素D2、1α，24-二羟基维生素D2、1α-羟基-25-烯-维生素D或1α，24-二羟基-25-烯-维生素D。
68.依据权利要求65的药物包装，其中该维生素D化合物为1α-羟基维生素D2。
69.依据权利要求65的药物包装，其中该维生素D化合物为1α-羟基-25-烯-维生素D。
70.依据权利要求65的药物包装，其中该维生素D化合物为1α，24-二羟基维生素D2。
71.包装的组合物，其包括如下式(I)所示的维生素D化合物以及该组合物用于治疗和预防继发于1-4期慢性肾病的甲状旁腺功能亢进的使用说明书 其中A1和A2各自为氢或一起代表碳-碳键，从而在C-22与C-23之间形成双键；R1和R2相同或不同并且为氢、羟基、低级烷基、低级氟代烷基、O-低级烷基、低级烯基、低级氟代烯基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳酰基、低级环烷基，条件为R1和R2不能同时为烯基，或者同与其相连的碳一起形成C3-C8环碳环；R3为低级烷基、低级烯基、低级氟代烷基、低级氟代烯基、O-低级烷基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳酰基或低级环烷基；X1为氢或羟基；X2为氢或羟基，或者与R1或R2一起组成双键；X3为氢或羟基，条件是至少X1、X2及X3之一为羟基。
72.依据权利要求55的包装的组合物，其中该维生素D化合物为1α-羟基-25-烯-维生素D、1α，24-二羟基-25-烯-维生素D、1α-羟基维生素D2、1α，24-二羟基维生素D2或1α，24(S)-二羟基维生素D2。
73.依据权利要求72的包装的组合物，其中该维生素D化合物为1α-羟基-25-烯-维生素D。
74.依据权利要求72的包装的组合物，其中该维生素D化合物为1α-羟基维生素D2。
75.依据权利要求72的包装的组合物，其中该维生素D化合物为1α，24-二羟基维生素D2。
76.依据权利要求72的包装的组合物，其中该维生素D化合物为1α，24(S)-二羟基维生素D。
77.一种减少PTH自甲状旁腺细胞过度分泌以及治疗甲状旁腺功能亢进的方法，该方法包括向需要该减少的病人给药权利要求55的包装的组合物。
78.一种抑制PTH自甲状旁腺细胞分泌的方法，该方法包括给药依据权利要求71的包装的组合物。
79.一种降低升高的或维持降低的血液PTH水平的方法，该方法包括向患有该疾病的患者以非胃肠道途径给药依据权利要求71的包装的组合物。
80.如权利要求79所述的方法，其中血液PTH水平的升高是由于继发性甲状旁腺功能亢进。
81.一种治疗继发于1-4期慢性肾病的甲状旁腺功能亢进的方法，该方法包括向患有该疾病的患者给药足以降低升高的或维持降低的血液PTH水平的量的维生素D化合物，该维生素D化合物包括1α，24-二羟基-25-烯-维生素D、1α-羟基-25-烯-维生素D、1α-羟基维生素D2、1α，24-二羟基维生素D2以及1α，24(S)-二羟基维生素D2中的至少一种。
82.一种治疗继发于1-4期慢性肾病的甲状旁腺功能亢进的方法，该方法包括向患有该疾病的患者给药一定量的通式(II)的1α-羟基维生素D化合物 其中A1和A2各自为氢或一起代表碳-碳键，从而在C-22与C-23之间形成双键；R1和R2相同或不同并且为氢、羟基、低级烷基、低级氟代烷基、O-低级烷基、低级烯基、低级氟代烯基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳酰基、低级环烷基，条件为R1和R2不能同时为烯基，或者同与其相连的碳一起形成C3-C8环碳环；R3为低级烷基、低级烯基、低级氟代烷基、低级氟代烯基、O-低级烷基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳酰基或低级环烷基；X1为氢或羟基；X2为氢或羟基，或者与R1或R2一起组成双键。
83.一种在患有继发于慢性肾病的甲状旁腺功能亢进的患者中降低或维持降低的血清甲状旁腺激素水平的方法，其中该患者的肾小球滤过率(GFR)＜90mL/min/1.73m2但≥15mL/min/1.73m2，该方法包括向所述患者给药有效量的维生素D类似物以降低升高的并维持降低的血清甲状旁腺激素水平，该类似物包括通式(I)的化合物 其中A1和A2各自为氢或一起代表碳-碳双键，且X1为氢或羟基。
全文摘要
本发明涉及一种通过给药活性维生素D化合物利用各种有效的治疗方案治疗或预防与慢性肾病有关的甲状旁腺功能亢进的方法。
文档编号A61K31/663GK1758916SQ200480006668
公开日2006年4月12日 申请日期2004年2月4日 优先权日2003年3月10日
发明者理查德·B.·梅兹斯, 斯蒂芬·A.·斯特拉格内尔, 乔伊丝·C.·克努森 申请人:骨疗国际公司