作为细胞因子抑制剂的杂环n－芳基甲酰胺的制作方法

专利名称：：作为细胞因子抑制剂的杂环n－芳基甲酰胺的制作方法申请数据本申请要求2003年3月10日提交的美国临时申请号60/454,346的权益。发明
背景技术：
：领域本发明涉及式(I)的化合物本发明的化合物抑制与发炎过程有关的细胞因子的产生，并因此可用于治疗与发炎有关的疾病以及病理症状，例如慢性发炎疾病。本发明还涉及制备这些化合物的方法以及包含这些化合物的药物组合物。
背景技术：
：肿瘤坏死因子(TNF)和白介素-I(IL-1)为重要的生物实体，其共同指的是在细胞因子介导的疾病中扮演重要角色的促炎细胞因子。这些物质加上多种其他相关的分子可调节与传染原的免疫识别有关的发炎反应，此发炎反应在限制和控制病原性感染中扮演重要角色。促炎细胞因子的水平提高还和很多自身免疫性疾病有关，如中毒性休克综合征、类风湿性关节炎、骨关节炎、糖尿病和炎性肠病(Dinarello，C.A.，等人，1984，Rev.Infect.Disease651)。在这些疾病中，炎症的慢性增高将恶化或造成很多可观察到的病理生理病症。例如，风湿性滑液组织将受到发炎细胞的入侵而引发软骨和硬骨的破坏(Koch，A.E.等人，1995，J.Invest.Med.4328-38)。研究建议，由细胞因子介导的炎性改变可能涉及内皮细胞的发病，包括经皮冠状动脉腔内血管成形术(PTCA)后的再狭窄(Tashiro，H.等人，2001Mar，CoronArteryDis12(2)107-13)。在这些疾病中用于可能的药物介入的重要且被接受的医疗方法为促炎细胞因子如TNF(也指在其已被分泌的无细胞形式如TNFα)和IL-1β的减少。很多抗细胞因子治疗目前正在临床试验中。已利用单克隆抗体在很多自身免疫性疾病中定向对抗TNFα来证实其有效性(Heath，P.，“CDP571AnEngineeredHumanIgG4Anti-TNFαAntibody”IBCMeetingonCytokineAntagonists，Philadelphia，PA，April24-5，1997)。这些包括类风湿性关节炎、克隆氏病和溃疡性结肠炎的治疗(Rankin，E.C.C.，等人，1997，BritishJ.Rheum.35334-342和Stack，W.A.，等人，1997，Lancet349521-524)。此单克隆抗体被认为是通过与可溶性TNFα及与结合TNF的细胞膜结合之后才具有功能。可溶性TNFα受体经工程改造后可与TNFα发生作用。方法类似于上述关于单克隆抗体定向对抗TNFα的方法；两种试剂皆与可溶性TNFα结合，因此降低其浓度。此结构的一种形式，称为Embrel(Immunex，Seattle，WA)，最近经证实其在治疗类风湿性关节炎的第III期临床试验中具有有效性(Brower等人，1997，NatureBiotechnology151240)。另一种形式的TNFα受体，Ro45-2081(Hoffman-LaRocheInc.，Nutley，NJ)经证实其对于多种动物模型的过敏性肺部发炎和急性肺部损伤具有有效性。Ro45-2081是重组体嵌合分子，此分子由可溶性55kDa人类TNF受体融合到重链IgG1基因的铰链区并在真核细胞中表达(Renzetti，等人，1997，Inflamm.Res.46S143)。IL-1经显示可在大量疾病过程中作为免疫效应分子。已在人体临床试验中进行了IL-1受体拮抗剂(IL-1ra)测试。经证实对于类风湿性关节炎的治疗具有效性(Antril，Amgen)。在第III期人类临床试验中，IL-1ra可降低患有感染性休克综合征的患者的死亡率(Dinarello，1995，Nutrution11，492)。骨关节炎是一种关节软骨逐渐破坏的渐进性疾病。IL-1可在滑液中及骨关节炎关节的软骨母组织中检测到。显示出IL-1拮抗剂可在多种关节炎的实验性模型中减少软骨母组织成分的分解(Chevalier，1997，BiomedPharmacother.51，58)。一氧化氮(NO)为心血管内环境稳定、神经传递和免疫作用的调节物；最近研究显示其对于骨再塑的调节具有重要作用。如IL-1和TNF的细胞因子为产生NO的有效刺激物。NO为骨骼中重要的调节分子，作用于成骨细胞和破骨细胞关系的细胞中(Evans，等人，1996，JBoneMinerRes.11，300)。研究显示，导致胰岛素依赖性糖尿病的β-细胞破坏的促进取决于IL-1。此损害中的一些可通过其他效应物如前列腺素和血栓素来调节。IL-1可通过控制环氧合酶II和可诱发的一氧化氮合成酶两者的表达程度来影响此过程(McDaniel等人，1996，ProcSocExpBiolMed.211，24)。期望细胞因子产生的抑制剂可阻断可诱发的环氧合酶(COX-2)的表达。研究显示COX-2的表达可通过细胞因子而增加，并据信可形成引发炎症的环氧合酶的异构型式(M.K.O′Banion等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，1992，89，4888.)。因此，预期细胞因子的抑制剂如IL-1显示出对抗目前由COX抑制剂(例如熟知的NSAIDs)治疗的这些疾病的有效性，这些疾病包括急性和慢性疼痛以及发炎和心血管疾病的病症。研究证实，炎性肠病(IBD)发作期间多种细胞因子量增加。肠道IL-1和IL-1ra的粘膜不平衡存在于患有IBD的患者中。内生性IL-1ra产生的不足可能是引发IBD的病因(Cominelli，等人，1996，AlimentPharmacolTher.10，49)。阿尔茨海默病的特征为整个海马区出现β-淀粉样蛋白质沉积、神经原纤维缠结和胆碱能异常。在阿尔茨海默病中出现的结构和代谢损伤可能起因于IL-1的持续升高(Holden等人，1995，MedHypotheses，45，559)。已经确认了IL-1在人类免疫缺陷病毒(HIV)的发生病因中扮演的角色。显示出IL-1ra与急性炎症事件以及HIV感染的病理学中的不同疾病阶段之间的清楚关系(Kreuzer，等人，1997，ClinExpImmunol.109，54)。IL-1和TNF两者皆与牙周病有关，与牙周病有关的破坏过程可能起因于IL-1和TNF两者的无法调节(Howells，1995，OralDis.1，266)。促炎细胞因子例如TNFα和IL-1β也为感染性休克，伴随的心肺功能不全、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和多器官衰竭的重要调节物。针对医院中败血症病人的研究显示发现TNFα和IL-6含量和败血性并发症具有关联性(Terregino等人，2000，Ann.Emerg.Med.，35，26)。TNFα还涉及与HIV感染有关的恶病质和肌肉退化(Lahdiverta等人，1988，Amer.J.Med.，85，289)。肥胖与感染、糖尿病及心血管疾病发生率的增加有关，我们已注意到，上述每一种出现的情况都为TNFα的不正常表达(Loffreda，等人，1998，FASEBJ.2，57)。已提出TNFα量的增加和其他与饮食相关的疾病如厌食症和神经性贪食症有关，并已得出厌食症和神经性贪食症之间的病理生理相似性(Holden，等人，1996，MedHypotheses47，423)。研究显示TNFα生成的抑制剂HU-211可改善实验模型中的封闭式脑损伤的结果(Shohami，等人，1997，JNeuroimmunol.72，169)。目前已知动脉粥样硬化具有炎性成分和细胞因子，如IL-1和TNF被建议可促进此疾病的发生。在动物模型中显示，IL-1受体拮抗剂可抑制脂肪纹的形成(Elhage等人，1998，Circulation，97，242)。在患有肺慢性阻塞性疾病的患者的气道中TNFα量将增加，且其可能引发该疾病的发生(M.A.Higham，等人，2000，Eur.RespiratoryJ.，15，281)。循环性TNFα也可能引发与该疾病有关的体重减轻(N.Takabatake等人，2000，Amer.J.Resp.&Crit.CareMed.，161(4Pt1)，1179)。研究还发现TNFα的增加和充血性心力衰竭有关，且此含量和该疾病的严重度有相关性(A.M.Feldman等人，2000，J.Amer.CollegeofCardiology，35，537)。此外，TNFα还出现在肺部(Borjesson等人，2000，Amer.J.Physiol.278，L3-12)、肾脏(Lemay等人，2000，Transplantation，69，959)和神经系统(Mitsui等人，1999，BrainRes.，844，192)的再灌注损伤中。TNFα还为有效的成骨性试剂，且与骨吸收和涉及骨吸收的疾病有关(Abu-Amer等人，2000，J.Biol.Chem.，275，27307)，还发现其在外伤性关节炎病人的软骨细胞中高度地表达(Melchiorri等人，2000，ArthritisandRheumatism，41，2165)。还显示出TNFα在肾小球肾炎的发展中扮演重要角色(LeHir等人，1998，LaboratoryInvestigation，78，1625)。可诱发一氧化氮合成酶(iNOS)的异常表现与自发性高血压老鼠的高血压有关(Chou等人，1998，Hypertension，31，643)。IL-1在iNOS的表达中扮演重要角色，并因此还可能在高血压的发病机理中扮演重要角色(Singh等人，1996，Amer.J.Hypertension，9，867)。研究还显示IL-1可引发老鼠的葡萄膜炎，此可由IL-1阻断剂加以抑制(Xuan等人，1998，J.OcularPharmacol.andTher.，14，31)。研究显示，包括IL-1、TNF和GM-CSF的细胞因子可刺激急性髓细胞性白血病胚细胞的增生(Bruserud，1996，LeukemiaRes.20，65)。显示出IL-1为刺激性和过敏性接触皮炎发展所必需的。皮肤外过敏化可在皮肤外使用过敏原前通过给予抗IL-1单克隆抗体而加以预防(Muller，等人，1996，AmJContactDermat.7，177)。由剔除IL-1的老鼠所获得的数据显示该细胞因子在发烧中的关键意义(Kluger等人，1998，ClinExpPharmacolPhysiol.25，141)。包括TNF、IL-1、IL-6和IL-8的多种细胞因子可启动急性期反应，此为发烧、身体不适、肌痛、头痛、细胞性高新陈代谢作用和多重内分泌和酵素反应中既定的反应(Beisel，1995，AmJClinNutr.62，813)。这些炎性细胞因子将在外伤或致病性生物体侵入后快速产生。其他促炎细胞因子和多种疾病状态有关联，IL-8与嗜中性粒细胞汇集流入发炎或受伤位置有关。研究证明抗IL-8封闭抗体对与急性炎的组织损伤有关的嗜中性粒细胞中的IL-8有作用(Harada等人，1996，MolecularMedicineToday2，482)。因此，IL-8生成的抑制剂可用于治疗主要由嗜中性粒细胞介导的疾病，例如中风和心肌梗塞、单独或伴随的血栓溶解疗法(aloneorfollowingthrombolytictherapy)、热损伤、成人呼吸窘迫综合征、外伤后多器官受损、急性肾小球肾炎、伴有急性发炎成分的皮肤病、急性化脓性脑膜炎或其他中枢神经系统障碍、血液透析、白细胞分离(leukopherisis)、粒细胞输注相关的综合征和坏死性小肠结肠炎。鼻病毒引发各种促炎细胞因子(主要是IL-8)的产生，其将导致症状性疾病，如急性鼻炎(Winther等人，1998，AmJRhinol.12，17)。其他受到IL-8影响的疾病包括心肌缺血和再灌注、炎性肠病和很多其他疾病。促炎细胞因子IL-6与急性期反应有关。IL-6为很多肿瘤疾病的生长因子，包括多发性骨髓瘤和相关的浆细胞恶性增生(Treon，等人，1998，CurrentOpinioninHematology542)。研究显示此为中枢神经系统中炎症的重要调节物。发现在多种神经疾病中IL-6的水平升高，所述神经疾病包括AIDS痴呆症候群、阿尔茨海默病、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、CNS外伤以及病毒性和细胞性脑膜炎(Gruol，等人，1997，MolecularNeurobiology15307)。IL-6还在骨质疏松症中起重要的作用。在鼠模型中显示IL-6可影响骨吸收并引发破骨细胞活性(Ershler等人，1997，DevelopmentandComparativeImmunol.21487)。正常骨骼和患有佩吉特(氏)病患者的骨骼之间的破骨细胞中细胞因子如IL-6量，在活体内存在显著的差异(Mills，等人，1997，CalcifTissueInt.61，16)。研究显示，很多细胞因子和癌症恶病质有关，恶病质的关键参数的严重度可通过用抗IL-6抗体或用IL-6受体拮抗剂加以治疗来降低(Strassmann，等人，1995，CytokinsMolTher.1，107)。多种感染性疾病如流行性感冒，显示出IL-6和IFNα在症状形成和宿主防御两者中都作为关键因子(Hayden，等人，1998，JClinInvest.101，643)。IL-6的过度表达已经显示在很多疾病的病理中，包括多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎、卡斯尔曼(氏)病、银屑病和绝经后的骨质疏松症(Simpson，等人，1997，ProteinSci.6，929)。干扰细胞因子(包括IL-6和TNF)产生的化合物可有效阻断老鼠的被动皮肤过敏反应(Scholz等人，1998，J.Med.Chem.，41，1050)。GM-CSF为另一种涉及大量治疗性疾病的促炎细胞因子。其不仅影响干细胞的增生和分化，还能调节与急性和慢性炎症有关的其他多种细胞。已尝试用GM-CSF治疗了很多疾病状态，包括烧伤创面愈合、皮肤移植物的分解(skin-graftresolution)以及细胞生长抑制和辐射治疗引起的粘膜炎(Masucci，1996，MedicalOncology13149)。还显示GM-CSF在与AIDS治疗有关的巨嗜细胞系的细胞中的人类免疫缺陷病毒(HIV)的复制中起作用(Crowe等人，1997，JournalofLeukocyteBiology62，41)。支气管哮喘的特征在于肺部出现发炎过程，涉及的细胞因子包括GM-CSF(Lee，1998，JRCollPhysiciansLond32，56)。在很多疾病中涉及有干扰素γ(IFNγ)。它与增加的胶原沉积有关，其为移植物抗宿主疾病的中央组织病理学特征(Parkman，1998，CurrOpinHematol.5，22)。在肾脏移植之后，有患者经诊断患有急性髓细胞性白血病。外周血液细胞因子的回顾性分析显示GM-CSF和IFNγ的水平增加。这些增加量与外周血液白血球数的增加同步发生(Burke，等人，1995，LeukLymphoma.19，173)。胰岛素依赖型糖尿病(I型)的发展与可产生IFNγ的胰岛细胞中的T细胞的累积有关(Ablumunits，等人，1998，JAutoimmun.11，73)。IFNγ和TNF、IL-2以及IL-6在如多发性硬化症(MS)和AIDS痴呆症候群疾病的中枢神经系统病变发展以前，导致大多数周边T细胞的激活(Martino等人，1998，AnnNeurol.43，340)。动脉粥样硬化病变造成可能引发心脏和脑梗死的动脉疾病。很多活化的免疫细胞存在于这些病变中，主要是T细胞和巨嗜细胞。这些细胞产生大量促炎细胞因子，例如TNF、IL-1和IFNγ。这些细胞因子被认为与促进周围血管平滑肌细胞(其导致动脉粥样硬化病变)的凋亡或程序性细胞死亡有关(Geng，1997，HeartVesselsSuppl12，76)。在用黄胡蜂毒液(Vespulavenom)激发之后，过敏性受试者产生对IFNγ特异性的mRNA(Bonay，等人，1997，ClinExpImmunol.109，342)。大量细胞因子包括IFNγ的表达已显示可增加下列迟发型超敏反应，因此显示IFNγ在异位性皮炎中起作用(Szepietowski，等人，1997，BrJDermatol.137，195)。在致死性脑型疟的案例中进行组织病理学和免疫组织学的研究。证据显示已观察到，在其他细胞因子之间IFNγ的增加，表示其在该疾病中起作用(Udomsangpetch等人，1997，AmJTropMedHyg.57，501)。自由基在各种感染性疾病的发病机制中的重要性已经确立。一氧化氮合成路径可通过促炎细胞因子(如IFNγ)的诱导而得到激活，以回应某些病毒的感染(Akaike，等人，1998，ProcSocExpBiolMed.217，64)。患有肝炎B型病毒(HBV)长期感染的病人可能发展为肝硬化和肝细胞癌。HBV转基因鼠中的病毒基因表达和复制可能受到由IFNγ、TNF和IL-2介导的转录后机制所抑制(Chisari，等人，1995，SpringerSeminImmunopathol.17，261)。IFNγ可选择性地抑制细胞因子诱导的骨吸收。研究显示此可通过一氧化氮(NO)的居间中间性(intermediacy)来实现，NO为骨的再建中重要的调节分子。NO可作为骨疾病的调节物而参与其中，这些疾病例如类风湿性关节炎、与肿瘤相关的骨质溶解和绝经后的骨质疏松症(Evans，等人，1996，JBoneMinerRes.11，300)。在基因缺乏鼠身上所做的研究证实，IFNγ的IL-12依赖性的产生在早期寄生性生长的控制中是相当关键的。尽管这个过程与一氧化氮无关，但此慢性感染的控制确实表现出NO依赖性(Alexander等人，1997，PhilosTransRSocLondBBiolSci352，1355)。NO为重要的血管扩张药并有证据确认其在心血管休克中所起的作用(Kilbourn，等人，1997，DisMon.43，277)。IFNγ为克隆氏病和炎性肠病(IBD)等疾病的慢性肠道发炎的进行所必须的物质，推测此过程通过CD4+淋巴细胞(可能是TH1表型)的居间中间性(Sartor1996，AlimentPharmacolTher.10Suppl2，43)。血清IgE水平的增加与各种异位性疾病如支气管哮喘和异位性皮炎有关。IFNγ的含量和血清IgE具有负相关性，此结果暗示IFNγ在特异反应性的患者中起作用(Teramoto等人，1998，ClinExpAllergy28，74)。WO01/01986公开了声称具有抑制TNFα能力的特定化合物。在WO01/01986中公开的某些化合物显示出可有效地治疗下列疾病与HIV感染有关的痴呆、青光眼、视神经病变、视神经炎、视网膜缺血、激光引发的视觉损伤、手术或外伤引发的增殖性玻璃体视网膜病变、脑缺血、缺氧-局部缺血、低血糖、软骨藻酸(domoicacid)中毒、缺氧症、一氧化碳或锰或氰化物中毒、亨延顿(氏)舞蹈病、阿尔茨海默病、帕金森病、脑膜炎、多发性硬化症和其他脱髓鞘性病、肌萎缩性(脊髓)侧索硬化、头部和脊髓外伤、癫痫发作、抽搐、橄榄体脑桥小脑萎缩、神经性疼痛综合征、糖尿病神经病变、HIV相关的神经病、MERRF和MELAS综合征、利伯(氏)病、韦尼克(氏)脑病、Rett综合征、高半胱氨酸尿、血脯氨酸过多(症)、高胱氨酸尿症(hyperhomocysteinemia)、非酮性高甘氨酸血症、羟丁酸氨基酸尿症、亚硫酸盐氧化酶缺乏症、联合系统病、铅毒性脑病、Tourett综合征、肝性脑病、药物上瘾、药物耐受性、药物依赖性、抑郁症、焦虑症和精神分裂症。WO02/32862公开了促炎细胞因子(包括TNFα)的抑制剂可用于治疗由于吸入烟雾(如香烟的烟)而造成的肺部的急性和慢性炎症。很明显TNFα拮抗剂还可用于治疗子宫内膜异位，见EP1022027A1。在对RA的临床试验中，还表明英夫单抗可用于治疗各种炎症疾病，包括贝切特(氏)病、眼葡萄膜炎和强直性脊柱炎。胰腺炎还可通过炎症介质的产生来调节，见JSurgRes2000May1590(2)95-101；Shock1998Sep.10(3)160-75。p38MAP激酶路径在B.burgdorferi引发的炎症中起作用，并可用于治疗由莱姆(氏)病病药剂所引发的炎症(Anguita，J.等人，TheJournalofImmunology，2002，1686352-6357)。可调节一种或多种前述炎性细胞因子的释放的化合物可用于治疗与这些细胞因子的释放相关的疾病。例如WO98/52558公开了表明可用于治疗细胞因子介导的疾病的杂芳基脲化合物。WO99/23091公开了另一类可用作抗炎药物的脲化合物。WO99/32463涉及芳基脲及它们在治疗细胞因子疾病和蛋白水解酶介导的疾病中的用途。WO00/41698公开了该芳基脲可用于治疗p38MAP激酶疾病。有效的抗p38MAP激酶的化合物还可用于治疗各种类型的癌症，如WO03/068223中所述。美国专利号5,162,360公开了可用于治疗高胆固醇血症和动脉粥u7样硬化症(atheroclerosis)的N-取代的芳基-N′-杂环取代的脲化合物。二取代的芳基和杂芳基化合物还公开在美国专利号6,080,763、6,319,921、6,297,381和6,358,945中。因此在这些专利中声称具有抗细胞因子活性的化合物可用于治疗与发炎有关的疾病。上述提及的工作支持“细胞因子产生的抑制将有利于细胞因子介导的疾病的治疗”的原理。因此，需要可用于治疗这些疾病且具有最优化效果、药物代谢动力学和安全特征的小分子抑制剂的存在。
发明内容上述提及的工作支持“具有小分子化合物的细胞因子产生的抑制作用有利于多种疾病状态的治疗”的原理。因此，本发明的一个目的是提供式(I)的化合物本发明另一个目的是提供了使用本发明的新化合物来治疗细胞因子介导的疾病和与炎症(如慢性炎症疾病)有关的病理情况的方法。本发明另一个目的还提供了上述新化合物的药物组合物和制备过程。发明详述在最广泛的一般性具体实施方案中提供了式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、酸、酯或异构体其中，Ar1为被一个R1所取代的芳香碳环，且其中Ar1独立地被两个R2基团取代，并且其中在相邻环原子上的一个R1和一个R2任选形成五或六员碳环或杂环；R1为卤素、NO2、NH2、J-N(Ra)-(CH2)m-、N(J)2-(CH2)m-、NH2C(O)-、J-N(Ra)-C(O)-、J-S(O)m-N(Ra)-、J-N(Ra)-S(O)m-或杂环-(CH2)m-，其中杂环基任选被C1-5烷基所取代；Q为N或CRp；Y为＞CRpRv、-CRp＝C(Rv)-、-O-、-N(Rx)-或＞S(O)m；其中Ra、Rp、Rv、Rx和Ry每个独立地为氢或C1-5烷基；X为-CH2、-N(Ra)-、-O-或-S-；W为N或CH；每个m独立地为0、1或2；J选自C1-10烷基和碳环，每个任选被Rb所取代；R2选自C1-6烷基、C1-4酰基、芳酰基、C1-4烷氧基、卤素、C1-6烷氧基羰基、碳环磺酰基、-SO2-CF3、和任选被C1-5烷基取代的C3-7环烷基，其中上述每个C1-6烷基、C1-4酰基、芳酰基、C1-4烷氧基和C3-7环烷基任选被部分或全部卤化；每个R3、R4和R5独立地选自氢、C1-6烷基和卤素；R6任选连接在所指环中氮原子的邻位或间位上，并选自化学键、-O-、-O-(CH2)1-5-、＞C(O)、-NH-、-C(O)-NH-、-S-、支链或无支链的C1-5烷基、C2-5烯基、C1-3酰基、C1-3烷基(OH)，选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基和四氢呋喃基的杂环，选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基和异噻唑基的杂芳基，或芳基，每个烷基、烯基、酰基、杂环、杂芳基和芳基任选被一至三个羟基、氧代、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-5烷氧基羰基、-NR7R8或NR7R8-C(O)-取代；其中每个R6进一步任选地共价连接于选自下列的基团上氢、-NR7R8、C1-3烷基、C3-6环烷基C0-2烷基、羟基、C1-3烷氧基、苯氧基、苄氧基、芳基C0-4烷基、杂芳基C0-4烷基和杂环C0-4烷基，上述每个杂环、杂芳基和芳基任选被一至三个羟基、氧代、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-5烷氧基羰基、NR7R8-C(O)-或C1-4酰基取代；每个R7和R8独立地为氢、任选被卤素、C1-3烷基或二C1-5烷基氨基取代的苯基C0-3烷基，或R7和R8为C1-2酰基、苯甲酰基，或任选被C1-4烷氧基、羟基或单或二C1-3烷基氨基取代的支链或无支链的C1-5烷基；以及Rb选自氢、C1-5烷基、羟基C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、碳环、杂环、杂芳基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、氨基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基、C1-5酰基、C1-5烷氧基羰基、C1-5酰氧基、C1-5酰基氨基，上述每个任选被部分或全部卤化，或Rb选自C1-5烷基磺酰基氨基、羟基、氧代、卤素、硝基和氰基(nitrile)。在另一具体实施方案中，提供如上所述的式(I)的化合物，且其中Y是-O-，-S-，-NH-，-N(CH2CH3)-或-N(CH3)-；X是-N(Ra)-或-O-；Q是CH；J选自C1-10烷基、芳基或C3-7环烷基，每个任选被Rb取代；R2独立地选自C1-6烷基、乙酰基、芳酰基、C1-5烷氧基、卤素、甲氧基羰基、苯磺酰基、-SO2-CF3、和任选被C1-3烷基取代的C3-6环烷基，其中上述每个C1-6烷基、乙酰基、芳酰基、C1-5烷氧基和C3-6环烷基任选被部分或全部卤化；各R3、R4和R5为氢；Rb选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-8环烷基C0-2烷基、芳基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、氨基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基、C1-5酰基、C1-5烷氧基羰基、C1-5酰氧基、C1-5酰氨基、C1-5磺酰基氨基、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、氰基(nitrile)，或Rb选自选自吡咯烷基、吡咯啉基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜(thiomorpholinylsulfoxide)、硫代吗啉基砜、二氧杂环戊基(dioxalanyl)、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1，3-二-氧杂环戊酮(dioxolanone)、1，3-二氧杂环己酮(dioxanone)、1，4-二噁烷基、哌啶酮基(piperidinonyl)、四氢嘧啶酮基、硫杂己环(pentamethylenesulfide)、环戊亚砜(pentamethylenesulfoxide)、环戊砜(pentamethylenesulfone)、四氢噻吩、环丁亚砜和环丁砜的杂环，以及选自吖丙啶基、噻吩基、呋喃基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡喃基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、喹唑啉基、萘啶基、吲唑基、三唑基、吡唑并[3，4-b]嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、7-脱氮腺苷(tubercidinyl)、噁唑并[4，5-b]吡啶基和咪唑并[4，5-b]吡啶基的杂芳基。在另一具体实施方案中，提供如上所述的式(I)的化合物，且其中Ar1选自苯基、萘基、四氢萘基、茚满基(indanyl)和茚基，每个Ar1任选被一个R1取代，并独立地被两个R2基团取代；Y是-O-，-S-或-N(CH3)-；R6存在，且选自化学键、-O-、-O-(CH2)1-5-、-NH-、-C(O)-NH-、支链或无支链的C1-5烷基、C2-5烯基、C1-3烷基(OH)，选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基和四氢呋喃基的杂环，或选自苯基和萘基的芳基，每个烷基、烯基、杂环和芳基任选被一至三个羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、单或二C1-3烷基氨基、氨基或C1-5烷氧基羰基取代；其中每个R6进一步任选地共价连接于选自下列的基团上氢、-NR7R8、C1-3烷基、C3-6环烷基C0-2烷基、羟基、C1-3烷氧基、苯氧基、苄氧基、苯基C0-4烷基、哌嗪基C0-4烷基、哌啶基C0-4烷基、吡咯烷基C0-4烷基、吗啉基C0-4烷基、四氢呋喃基C0-4烷基、三唑基C0-4烷基、咪唑基C0-4烷基和吡啶基C0-4烷基，上述每个杂环、杂芳基和苯基任选被一至三个羟基、氧代、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-5烷氧基羰基、-NR7R8、NR7R8-C(O)-或C1-4酰基所取代；每个R7和R8独立地为氢、任选被卤素、C1-3烷基或二C1-5烷基氨基取代的苯基C0-3烷基，或R7和R8为C1-2酰基、苯甲酰基，或任选被C1-4烷氧基、羟基或单或二C1-3烷基氨基取代的支链或无支链的C1-5烷基。在另一具体实施方案中，提供如上所述的式(I)的化合物，且其中X是-O-；Y是-N(CH3)-；J为任选被Rb取代的C1-10烷基；R2独立地选自C1-6烷基、C1-5烷氧基、和任选被C1-3烷基取代的C3-6环烷基，其中上述每个C1-6烷基、C1-5烷氧基和C3-6环烷基任选被部分或全部卤化；R6选自化学键、-O-、-O-(CH2)1-5-、-NH-、-C(O)-NH-、支链或无支链的C1-5烷基、C2-5烯基、C1-3烷基(OH)，选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基的杂环或苯基，每个烷基、烯基、杂环和苯基任选被一至三个羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、单或二C1-3烷基氨基、氨基或C1-5烷氧基羰基取代；其中每个R6进一步任选地共价连接于选自下列的基团上氢、-NR7R8、C1-3烷基、C3-6环烷基C0-2烷基、苄氧基、苯基C0-4烷基、哌嗪基C0-4烷基、哌啶基C0-4烷基、吡咯烷基C0-4烷基、吗啉基C0-4烷基、三唑基C0-4烷基、咪唑基C0-4烷基和吡啶基C0-4烷基，上述每个杂环、杂芳基和苯基任选被一至三个羟基、氧代、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-5烷氧基羰基、氨基、NR7R8-C(O)-或C1-4酰基所取代；每个R7和R8独立地为氢、任选被卤素、C1-3烷基或二C1-5烷基氨基取代的苯基C0-2烷基，或R7和R8为任选被C1-4烷氧基、羟基或单或二C1-3烷基氨基所取代的支链或无支链的C1-5烷基；Rb选自氢、C1-5烷基、C3-7环烷基C0-2烷基、芳基、C1-5烷氧基、氨基、C1-5烷基氨基、二C1-3烷基氨基、C1-3酰基、C1-5烷氧基羰基、C1-3酰氧基、C1-3酰氨基、C1-3磺酰基氨基、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、氰基；或Rb选自吡咯烷基、吡咯啉基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、哌啶基、哌嗪基、哌啶酮基、四氢嘧啶酮基、吖丙啶基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基。在另一具体实施方案中，提供如上所述的式(I)的化合物，且其中Ar1为式(A)或(B)或其中当Ar1为式(A)时，则R1为NH2、J-N(Ra)-(CH2)m-、NH2C(O)-、J-N(Ra)-C(O)-、J-S(O)2-N(Ra)-、J-N(Ra)-S(O)2-或杂环-(CH2)1-2-，其中杂环选自吡咯烷基、吗啉基和哌嗪基，每个任选被C1-4烷基取代，且J为任选被Rb取代的C1-5烷基；或当Ar1为式(B)时，则R1为氢或卤素；R2独立地选自C1-5烷基、C1-5烷氧基、和任选被C1-3烷基取代的C3-6环烷基，其中上述每个C1-5烷基、C1-5烷氧基和C3-6环烷基任选被部分或全部卤化；R6选自化学键、-O-、-O-(CH2)1-5-、-NH-、-C(O)-NH-、支链或无支链的C1-5烷基、C2-5烯基、C1-3烷基(OH)，选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基的杂环或苯基，每个烷基、烯基、杂环和苯基任选被一至三个羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、单或二C1-3烷基氨基、氨基或C1-5烷氧基羰基取代；其中每个R6进一步任选地共价连接于选自下列的基团上氢、-NR7R8、C1-3烷基、C3-6环烷基C0-2烷基、苄氧基、苯基C0-4烷基、哌嗪基、哌嗪基C1-2烷基、哌啶基、哌啶基C1-2烷基、吡咯烷基、吡咯烷基C1-2烷基、吗啉基、吗啉基C1-2烷基、三唑基、三唑基C1-2烷基、咪唑基、咪唑基C1-2烷基、吡啶基和吡啶基C1-2烷基，上述每个杂环、杂芳基和苯基任选被一至三个羟基、氧代、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-5烷氧基羰基、氨基、NR7R8-C(O)-或C1-4酰基所取代。在另一具体实施方案中，提供如上所述的式(I)的化合物，且其中Ar1为式(A)或(B)或且R2选自及当Ar1为式(A)时，则当R1为J-S(O)2-N(Ra)-或J-N(Ra)-S(O)2-时，则J为C1-3烷基；且当R1为NH2、J-N(Ra)-(CH2)m-、NH2C(O)-、J-N(Ra)-C(O)-或杂环-(CH2)1-2-，其中杂环选自吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基或C1-4烷基哌嗪基时，则J为任选被Rb取代的C1-3烷基。在另一具体实施方案中，提供如上所述的式(I)的化合物，且其中Rb选自氢、C1-5烷基、C3-6环烷基C0-2烷基、苯基、C1-5烷氧基、氨基、C1-5烷基氨基、二C1-3烷基氨基、C1-3酰基、C1-5烷氧基羰基、C1-3酰氧基、C1-3酰氨基、羟基、卤素；或Rb选自吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、哌啶基、哌啶酮基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基。在另一具体实施方案中，提供如上所述的式(I)的化合物，且其中Rb选自氨基、C1-5烷基氨基、二C1-3烷基氨基；或Rb选自吗啉基、哌啶基和吡啶基。在另一具体实施方案中，提供如上所述的式(I)的化合物，且其中Ar1为式(A)。在另一具体实施方案中，提供如上所述的式(I)的化合物，且其中Ar1为式(B)。在另一具体实施方案中，提供如上所述的式(I)的化合物，且其中Ar1为下列为本发明的代表性化合物，其根据一般方案和操作制备得到，并且举例如下表I或其药学上可接受的盐、酸、酯或异构体。本发明优选的化合物如表II中所列的。表II或其药学上可接受的盐、酸、酯或异构体。下列为本发明的代表性化合物，其可由一般方案和操作制备得到，其实例如下表III或其药学上可接受的盐、酸、酯或异构体。在本申请的上文中所公开的所有化合物中，在命名与结构冲突时，应当理解该化合物由该结构所定义。根据本发明，特别重要的化合物为式(I)的化合物，其中Ar1、X、Y、Q、W、R3、R4、R5、R6和Ry具有其所指明的含义，可用作具有抗细胞因子活性的药物组合物。本发明还涉及式(I)化合物，其中Ar1、X、Y、Q、W、R3、R4、R5、R6和Ry具有其所指明的含义，在制备用于治疗和/或预防细胞因子介导的疾病或病症的药物组合物中的用途。本发明还涉及药物制剂，其包含作为活性物质的一种或多种式(I)化合物，其中Ar1、X、Y、Q、W、R3、R4、R5、R6和Ry具有其所指明的含义，或其药学上可接受的衍生物，任选地与常规的赋形剂和/或载体联合。本发明的化合物还包括它们的同位素标记的形式。本发明的组合中的活性药剂的同位素标记形式与所述的活性药剂是相同的，但事实上该活性药剂的一个或多个原子已被具有原子量或质量数与该原子的原子量或质量数不同的原子所取代。市售可得的并可根据已确定的方法并入本发明的组合中的活性药剂的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，即分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本发明的组合中的活性药剂、其前药，或含有一种或多种上述的同位素和/或其他原子的其他同位素的药学上可接受的盐，包括在本发明的范畴中。本发明包括使用上述含有一个或多个不对称碳原子且可以外消旋化合物和外消旋混合物、单一对映异构物、非对映异构物的混合物以及个别的非对映异构物形式存在的任何化合物。这些化合物的所有这些异构型式都清楚地包括在本发明中。每个立体中心的碳可为R构型或S构型，或这些构型的组合。有些式(I)的化合物可以超过一种互变异构的形式存在。本发明包括使用所有这些互变异构体的方法。本说明书文中所使用的术语，除非另有说明，本领域一般技术人员都应该理解其一般意义。例如，“C1-4烷氧基”为末端带有氧的C1-4烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。应当理解所有的烷基、烯基和炔基基团其结构上可能带有支链或无支链，除非另外列出。其他更具体的定义如下本专利说明书中使用的术语“芳酰基”应理解指的是“苯甲酰基”或“萘酰基(naphthoyl)”。碳环包括含有3至12个碳原子的烃环。这些碳环可为芳环或非芳环系统。非芳环系统可为单或多元不饱和的。优选的碳环包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、苯基、茚满基、茚基、苯并环丁烷基、二氢萘基、四氢萘基、萘基、十氢萘基(decahydronaphthyl)、苯并环庚烷基(benzocycloheptanyl)和苯并环庚烯基。环烷基的某些术语，如环丁烷基和环丁基应可交换使用。术语“杂环”是指稳定的非芳香4-8员(但优选为5或6员)单环或非芳香8-11员二环杂环基，可为饱和或不饱和的。每个杂环含有碳原子和一或多个，优选为1至4个选自氮、氧和硫的杂原子。该杂环可通过任何环原子连接以得到稳定结构。除非另有说明，杂环包括但不限于例如吡咯烷基、吡咯啉基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、二氧杂环戊基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1，3-二氧杂环戊酮、1，3-二氧杂环己酮、1，4-二噁烷基、哌啶酮基、四氢嘧啶酮基、硫杂己环、环戊亚砜、环戊砜、四氢噻吩、环丁亚砜和环丁砜。应当理解术语“杂芳基”指的是含有1-4个杂原子，如N、O和S的芳香5-8员单环或8-11员二环。除非另有说明，该杂芳基包括吖丙啶基、噻吩基、呋喃基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡喃基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、喹唑啉基、萘啶基、吲唑基、三唑基、吡唑并[3，4-b]嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、7-脱氮腺苷(tubercidinyl)、噁唑并[4，5-b]吡啶基和咪唑并[4，5-b]吡啶基。如本文中所用的术语“杂原子”应当理解指的是不为碳的原子，例如O、N、S和P。在所有烷基基团或碳链中，一或多个碳原子可任选被杂原子O、S或N取代，应当理解若N不被取代，则为NH，还应理解该杂原子可被支链或无支链的碳链中的末端碳原子或内部碳原子取代。该基团可如本文中上述由例如氧基(oxo)的基团取代，以得到定义的基团，例如但不限于烷氧基羰基、酰基、酰氨基(amido)和硫代基(thioxo)。如本文中所用的术语“芳基”应当理解为指的是如文中定义的芳碳环或杂芳基。每个芳基或杂芳基除非另有说明，包括部分或完全氢化的衍生物。例如喹啉基可包括十氢喹啉基和四氢喹啉基，萘基可包括它的氢化衍生物如四氢萘基。本文所述的芳基和杂芳基化合物的其他部分或完全氢化衍生物对于本领域一般技术人员是显而易见的。如文中所使用的“氮”和“硫”包括任何氮和硫的氧化形式及任何碱性氮的季铵化形式(quaternizedform)。例如对于-S-C1-6烷基而言，除非另有说明，应当理解包括-S(O)-C1-6烷基及-S(O)2-C1-6烷基。如本说明书中所用的术语“卤素”应当理解指的是溴化物、氯化物、氟化物或碘化物，优选为氟化物。“部分或完全卤化”(“部分或完全氟化”)的定义为在一或多个碳原子上被一或多个卤素原子所取代，例如单、二或三卤代衍生物。对于烷基，非限制性实例为-CH2CHF2、-CF3等。本领域一般技术人员应当理解，本发明的化合物仅指那些被视为是“化学稳定”的化合物。例如具有“悬空键(danglingvalency)”或“负碳离子(carbanion)”的化合物并未包括在本文所公开的本发明方法中的化合物。本发明包括式(I)的化合物的药学上可接受的衍生物。“药学上可接受的衍生物”是指任何药学上可接受的盐或酯，或在给药于病人时，能够(直接或间接)提供用于本发明化合物的任何其他化合物，或其药理学活性的代谢物或药理学活性的残基。具有药理学活性的代谢物应理解指的是本发明中能够通过酵代谢或化学代谢的任何化合物。此包括例如式(I)的羟基化或氧化的衍生物化合物。药学上可接受的盐包括衍生自药学上可接受的无机和有机酸和碱的这些盐。合适的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、过氯酸、延胡索酸、顺丁烯二酸、磷酸、乙醇酸(glycolic)、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯硫酸、酒石酸、醋酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-硫酸和苯磺酸。其他酸例如草酸，尽管它们本身并不是药学上可接受的，但可用于盐的制备，用作获得该化合物和它们的药学上可接受的酸加成盐的中间体。衍生自合适的碱的盐包括碱金属(如钠)、碱土金属(如镁)、铵和N-(C1-C4烷基)4+盐。此外，在本发明的范围中使用式(I)化合物的前药。前药包括在简单的化学转化之后经修饰可产生本发明化合物的那些化合物。简单的化学转化包括水解、氧化和还原。特别地，当将前药给药于患者时，可将前药转化成本文上述所公开的化合物，因此给予所需的药理学作用。一般合成方法本发明另外提供了制备式(I)化合物的方法。本发明的化合物可由下述的一般方法和实施例制备得到，并且这些方法对于本领域一般技术人员是已知的。本发明进一步引用美国专利号6,358,945、美国申请号09/714,539、09/834,797、10/120,028、10/143,322和10/147,675。美国申请号10/264,689教导了其他制备氨磺酰中间体的方法。前述各项美国案例皆以全文引用的方式并入本文中。在所有方案中，除非另有说明，下列式中的Ar1、X、Y、W和R3-R6具有如文中上述的本发明式(I)的定义中对这些基团所定义的含义。用于下列合成的中间体为可市售的或通过本领域一般技术人员已知的方法很容易制备的化合物。反应过程可通过传统方法如薄层色谱法(TLC)监控。中间体和产物可通过本领域已知的方法包括柱色谱法、HPLC或重结晶进行纯化。其中Q为碳原子的本发明化合物可按照方案I和II中所描述的方法制备。其中Q为氮原子的本发明化合物可由类似的方法制备，此方法很明显为本领域一般技术人员所知的。方案I如方案I所说明的，利用本领域已知的标准偶合条件，使带有Ar1的胺与羧酸III进行偶合，其中P为保护基(见范例M.Bodanszky，1984，ThePracticeofPeptideSynthesis，Springer-Verlag)。例如，可在合适的溶剂如DMF中，使用1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)处理，接着用1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)处理，将III和II偶合。可通过本领域已知的标准方法实现保护基团P的去除以提供V。例如，如果P为苯甲基，可通过在合适的溶剂如EtOH中，在催化剂如钯碳的存在下，利用氢气处理IV而将其除去。然后将生成的中间体V与带有R6的所要求的卤代杂环VI(Z＝卤素)在合适的碱存在下进行偶合，以制备得到I。Ar1和R6可进一步利用本领域已知的标准合成方法加以修饰，以制备得到式(I)的其他化合物。下列合成实施例的部分中将描述多个具体的实施例。在上述方法的变形方法中，可将VI与具有中心杂环的Ar1NH2进行偶合的顺序加以颠倒。将其描述在方案II中。方案II如上所说明的，将酯VII(R＝低级烷基如甲基或乙基，P＝保护基)按照如上所述脱保护，并按照如上所述将得到的中间体VIII偶合以得到酯IX。使用标准的水解条件加以水解，并将得到的酸和Ar1NH2进行偶合，以提供I。如上所述，可将Ar1和R6利用本领域已知的标准合成方法进一步修饰，以制备得到式(I)的其他化合物。下列的合成实施例部分描述了一些具体的实施例。合成实施例实施例11-甲基-7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺的合成形成吲哚核心的相似过程请参见R.Albrecht等人Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.1985，20，59-60。在装有冷凝器和机械搅拌器的1L三颈圆底烧瓶内，放入2-硝基-3-甲基酚(50.8g，331.5mmol)、500mL无水乙腈和碳酸钾(57.3g，414.3mmol)，黄色溶液变成橙色。搅拌时，将苄基溴(39.4mL，331.5mmol)通过注射器缓缓加入，之后将混合物加热至温和回流过夜并冷却。形成橙色沉淀物。用水使反应淬灭(quenched)并用EtOAc萃取三次。将合并的有机萃取液以盐水洗，干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩。得到所要的黄色油状苯甲醚80.7g(定量)。将叔丁醇钾溶液(1.0M的THF溶液，100mL，100mmol)放入惰性气体环境的圆底烧瓶中。之后加入醚(370mL)使溶液变成深色(murky)，接着加入二乙酸二乙酯(14.0mL，103.1mmol)，此时溶液变成黄色，搅拌10分钟之后，从上面直接加入苯甲醚(24.3g，99.9mmol)至烧瓶中，将混合物放置过夜。加热此反应至缓慢回流18h，之后放置室温过夜。形成橙色沉淀物。将沉淀产物经布氏(Buchner)漏斗过滤并以乙醚清洗，制备得到所要的浓缩产物29.1g的钾盐。在装有冷凝器和机械搅拌器的1L三颈圆底烧瓶内，放入由上面得到的钾盐(29.1g，76.3mmol)和250mL冰醋酸。加入铁粉末(25.6g，458.0mmol)并在100℃下搅拌此反应1h，之后使其冷却。加入EtOAc(800mL)并利用硅藻土过滤此混合物并放置过夜。缓慢加入NaHCO3饱和水溶液至滤液中，观察到很多气泡产生。分离两层，并用水和盐水洗有机层，干燥(MgSO4)、过滤并真空浓缩。将得到的产物在高真空中干燥过夜。然后在EtOH/MeOH混合物中加热并利用活性炭脱色、过滤并真空浓缩，制备得到7.5g的所要的吲哚酯。将吲哚酯(19.0g，64.3mmol)于室温下溶解在160mL无水DMF中，并以分批加入氢化钠(sodiumhydride)(4.0g，100mmol)处理。一旦将混合物冷却回室温，加入碘甲烷(6.2mL，100mmol)。再次观察到剧烈地加热。加入另外等量的碘甲烷。将此混合物搅拌过夜，接着分配在EtOAc和饱和氯化铵水溶液之间。用水清洗有机相两次，之后用盐水洗，干燥(MgSO4)、过滤和真空浓缩，剩下棕色油状物。利用柱色谱法在SiO2上将产物纯化，使用10，20％EtOAc的己烷溶液作为洗脱液。此1-甲基吲哚酯(17.2g，甲酯(methylesters)和乙酯(ethylesters)的混合物)以淡黄色固体分离出来。将上述的酯(4.01g，13.0mmol)置入100mLTHF中，并用溶解在15mL水中的LiOH水合物(1.1g，26.0mmol)处理。将得到的稍深色(murky)的溶液在室温下剧烈搅拌3天。之后利用稀的盐酸水溶液加以酸化至pH～1，并用EtOAc萃取两次。用盐水洗萃取液两次，并干燥(MgSO4)、过滤和真空浓缩。得到白色固体的羧酸(3.75g，定量)。将羧酸(0.93g，3.31mmol)在10mL无水DMF中于室温和氮气下，利用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(tetramethyluroniumhexafluorophosphateHATU)(1.71g，4.50mmol)、三乙胺(1.75mL，12.57mmol)和催化的1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)(231mg，1.70mmol)处理。放置在室温10分钟之后，一次加入苯胺盐酸盐。将此混合物在室温下搅拌过夜，之后用EtOAc稀释，用水洗，用盐酸水溶液稀释，再次用水洗，最后用盐水洗。然后干燥溶液(MgSO4)、过滤并真空浓缩，剩下棕色泡沫状物。通过使用EtOAc的己烷溶液作为洗脱液混合物的SiO2柱色谱法纯化此产物，得到所要的白色固体的酰胺(1.05g)。将上述酰胺(1.00g，1.87mmol)分散在25mLEtOH无水溶液中。利用吸管加入20％Pd(OH)2在EtOH中的浆液(230mg)，在氢气下搅拌混合物，3小时之后，将该反应利用硅藻土过滤并真空浓缩，得到浅黄色固体的脱苄基化羟基吲哚酰胺(843mg)。将羟基吲哚酰胺(824mg，1.85mmol)溶解在无水乙腈中，加入DBU(0.277mL，1.85mmol)，接着加入2，4-二氯嘧啶(276mg，1.85mmol)，并将该反应在室温下搅拌1.5小时，真空浓缩。将残留物放入SiO2柱中并纯化，再用EtOAc的己烷溶液洗脱。分离出白色固体的2-氯嘧啶基醚(367mg)。将2-氯嘧啶基醚(104mg，0.186mmol)放入1.5mL无水THF中，接着放入1-甲基哌嗪(0.042mL，0.375mmol)。将此混合物在密封管中于75℃搅拌过夜。然后使之冷却，然后加水并用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)、过滤并真空浓缩，留下橙色泡沫状物。将其溶解在乙腈中并加热直到灰白色固体产物沉淀出来，通过布氏漏斗过滤收集此固体并在空气中干燥。得到灰白色固体的标题化合物(80mg)。实施例21-甲基-7-[2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺的合成将2-氯嘧啶基醚中间体(75mg，0.13mmol)(见实施例1)溶解在1.0mL无水THF中，用三乙胺(21μL，0.15mmol)和4-氨基乙基吗啉(18μL，0.13mmol)处理。将溶液放置在密封管中并于75℃水浴中搅拌过夜。之后让反应冷却，在水和EtOAc之间分配，并用较多的EtOAc萃取水相。将此合并的有机萃取液干燥(MgSO4)、过滤并真空浓缩，剩下黄色泡沫状物(92mg)。利用SiO2柱色谱法纯化此产物，并使用MeOH的二氯甲烷作为洗脱液。将得到的白色泡沫悬浮在少许乙腈中，并加热至沸腾直到它溶解为止。缓慢冷却至室温后，沉淀出所需要的氨基-嘧啶基醚的结晶。利用布氏漏斗真空过滤收集，得到标题化合物(57mg)，熔点为201-202℃。实施例31-甲基-7-(2-吗啉-4-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺将2-氯嘧啶基醚中间体(500mg，0.896mmol)(见实施例1)、乙烯基三丁基锡(600mg，1.89mmol)、BHT(20mg)和(PPh3)4Pd(50m，0.045mmol)于氩气下悬浮在除气的甲苯(10mL)中，并于115℃加热3小时。使反应混合物冷却，用EtOAc(100mL)稀释，以盐水(10mL)清洗并用MgSO4干燥。硅胶色谱法(用0％至80％EtOAc的己烷溶液进行梯度洗脱)，制备得到所要的淡黄色固体的2-乙烯基嘧啶醚中间体(302mg，61％)。将乙烯基嘧啶醚(152mg，0.277mmol)溶解在8∶1的丙酮/水溶液(10mL)中。加入N-甲基吗啉-N-氧化物(150mg，1.28mmol)和OsO4(50μL的2.5wt％的叔丁醇溶液)，并在室温下搅拌此反应6小时。加入溶于水(20mL)中的硫化钠(250mg)，并在室温下搅拌此溶液15分钟。利用二氯甲烷(4×20mL)萃取反应混合物，并将合并的有机萃取液用Na2SO4干燥并浓缩。从二氯甲烷/己烷中重结晶之后可得白色粉末的所要的二醇(105mg，65％)。用2分钟的时间，向剧烈搅拌的硅胶(20g)的二氯甲烷(80mL)悬浮液中加入过碘化钠(1.40g，6.55mmol)的水(10mL)溶液。然后一次加入此二醇(1.25g，2.14mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。在室温下搅拌2小时之后，将混合物通过含有大量二氯甲烷和EtOAc清洗液的烧结的玻璃料进行过滤。将滤液通过MgSO4进行干燥并浓缩，制备得到淡棕色固体的所需醛(1.08g，91％)。向剧烈搅拌的醛(52mg，0.094mmol)、吗啉(200μL)和醋酸(150μL)的1，2-二氯乙烷(4mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(100mg，0.472mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌16小时。加入饱和NaHCO3(1mL)和盐水(3mL)，并将此混合物再搅拌10分钟。利用二氯甲烷(3×20mL)萃取之后经干燥(MgSO4)将溶剂除去。由硅胶色谱法(利用0％至10％MeOH的二氯甲烷溶液和0.3％NH4OH进行梯度洗脱)，可得到灰白色固体的标题化合物(40mg，68％)。实施例41-甲基-7-(嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺的合成将2-氯嘧啶基醚(100mg，0.179mmol)(见实施例1)溶解在EtOH和CH3CN的混合物(4∶1，总量10mL，利用热枪使之完全溶解)中。使反应在氮气下冷却至室温，之后加入10％的钯碳(35mg)，将反应容器用氢气吹数次。在氢气下搅拌此反应，在室温下搅拌4小时之后，利用硅藻土过滤此反应并用CH3CN洗。在真空中除去溶剂并将残余物溶解在CH2Cl2中(并非完全溶解)，并利用快速柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷作为洗脱液混合液，制备得到24mg的标题化合物。实施例51-甲基-7-[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-4-基氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺的合成将氯嘧啶基醚中间体(见实施例1)(0.250g，0.448mmol)溶解在装有5mLCH3CN的15mL压力管中。将4-(2-羟基乙基)-吗啉(0.080g，0.61mmol)和DBU(0.11g，0.73mmol)一次加入。该管使用5mLCH3CN朝下清洗，密封并加热至约95℃(油浴温度)达48小时。油浴温度提高至110℃并持续再加热18小时。让反应冷却，萃取放入琥珀油中并分散至EtOAc和水之间。用水清洗有机相，之后用盐水洗并以MgSO4干燥。将有机层再度萃取入约300mg的琥珀油中，在二氧化硅上吸收，利用SiO2快速柱色谱法进行纯化，并使用5-25％iPrOH的CH2Cl2溶液作为洗脱液。富含产物的那部分浓缩物可得到40mg的标题化合物。实施例61-甲基-7-(2-甲基氨基甲酰基-吡啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺的合成将10％Pd/C(250mg)加入到吲哚酯中间体(见实施例1)(1.26g，～4mmol)的25mLEtOAc溶液中。向反应容器中通入氮气。通过注射筒加入1，4-环己二烯(1.92mL，20.5mmol)。加热反应混合液使之回流5小时，之后冷却至室温，用硅藻土垫过滤并用EtOAc冲洗。得到的溶液经蒸发得到粉红色固体，再通过SiO2的柱色谱法(4∶1己烷-EtOAc)纯化后得到740mg所要的7-羟基吲哚中间体。将NaH(40mg，60％的矿物油分散体)加入到7-羟基吲哚(200mg，0.912mmol)的2mL干燥THF的溶液中，得到深蓝色溶液。将4-氯吡啶-2-羧酸-叔丁基酯(256mg，1.20mmol)的1mLDMF溶液加入并将该混合物在氮气下加热至120℃5小时。冷却之后，用EtOAc稀释此反应混合物，用水和盐水洗，干燥(Na2SO4)并过滤。除去溶剂后，利用硅胶柱色谱法纯化残余物，用4∶1的己烷-EtOAc洗脱，得到50mg所要的二酯。将上述二酯(170mg，0.43mmol)溶解在4mLCH2Cl2中，加入1，3-二甲氧基苯和1mL的TFA，并将该反应搅拌过夜。除去溶剂后，加水至油性残余物中，并利用NaHCO3将pH值调整至3-4，再用CH2Cl2萃取。用盐水洗萃取液，干燥(Na2SO4)并过滤。除去溶剂后，将所要的羧酸用在下一步骤中，不需进一步纯化。将Hunig′s碱(200μL，1.15mmol)、HATU(226mg，0.576mmol)、HOAt(8.2mg，0.06mmol)和MeNH2(0.5mL的2.0MTHF溶液，1mmol)依次加入到羧酸(160mg，0.47mmol)的2mLDMF溶液中。将此反应搅拌过夜，之后用EtOAc稀释，用水、盐水洗并干燥(Na2SO4)。除去溶剂后，利用SiO2柱色谱法(3∶1己烷-EtOAc)纯化残余物，得到120mg所要的甲基酰胺。将上述的甲基酰胺(110mg，0.311mmol)溶解在3mLTHF中，并加入LiOH(26mg，0.62mmol)成为在1mL水中的溶液。在室温下搅拌此混合物过夜，反应混合物在CH2Cl2和水之间分配，并分离水且用盐酸将pH值调整至3-4，再用CH2Cl2萃取。合并的有机层用盐水洗，干燥(Na2SO4)并过滤。除去溶剂后，获得固体羧酸，不需任何纯化及可用于下一步骤。将Hunig′s碱(87μL，0.50mmol)加入到上述的羧酸(60mg，0.185mmol)在1.5mL的DMF溶液中。5分钟之后加入HATU(90.2mg，0.23mmol)和HOAt(5.0mg，0.037mmol)，接着加入N-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-甲磺酰胺(51.8mg，0.190mmol)。将混合物搅拌过夜，之后用EtOAc稀释，用水、盐水洗、干燥(Na2SO4)并真空浓缩。粗产物利用快速柱色谱法(3-5％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化两次，得到85mg带有一些不纯物的所要的产物。最后利用反相HPLC(水∶乙腈)纯化得到45mg的标题化合物。实施例71-甲基-7-(2-吗啉-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺的合成将2-甲基-4-氯吡啶(1.00g，7.84mmol)、NBS(1.42mg，8.00mmol)和过氧化苯甲酰(～10mg)于10mLCCl4中的混合物加热至回流5小时。冷却之后，将反应混合物过滤，并将滤液浓缩以得到粗产物混合物，将其溶解在DMF中并用吗啉(1.00mL)和K2CO3(1g)处理。将混合物搅拌过夜，之后用EtOAc稀释混合物，再用水、盐水洗，用Na2SO4过滤并真空浓缩。利用SiO2柱色谱法以纯化此粗产物，得到所要的2-吗啉甲基-4-氯吡啶400mg。将NaH(86.4mg，60％的矿物油分散体，2.16mmol)加入到7-羟基吲哚酯(见实施例6)(473.6mg，2.16mmol)的10mL干燥的DMF溶液中，得到深蓝色溶液。加入上述得到的在3mLDMF中的4-氯吡啶中间体(380mg，1.79mmol)，并将此混合物在密封管中加热至140℃达4.5小时。冷却之后，用EtOAc稀释，用水、盐水洗，干燥(Na2SO4)并过滤。除去溶剂后，利用硅胶柱色谱法纯化残余物，并以1-4％的MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，得到240mg未反应的氯吡啶和所要的醚中间体的混合物，此不需进一步纯化及可用于下一步骤。将上述醚和未反应的氯吡啶的混合物溶解在3mLTHF中，并用1mLLiOH(60mg)水溶液处理。将反应混合物搅拌过夜，之后真空浓缩。用1MNaOH稀释残余物，并用乙醚萃取以除去未反应的7-羟基吲哚酯和氯吡啶。之后用2M盐酸将水层酸化至pH4-5，再用CH2Cl2萃取六次。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，得到68mg的所要的吲哚酸。将Hunig′s碱(87μL，0.50mmol)加入到吲哚酸(65.0mg，0.177mmol)在2mLDMF的溶液中。5分钟之后，加入HATU(90.2mg，0.23mmol)和HOAt(5mg，0.037mmol)，接着加入N-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-甲磺酰胺(49mg，0.180mmol)。将此混合物搅拌过夜。用EtOAc稀释该反应混合物，用水、盐水洗，干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩。粗产物可利用制备型TLC(10％MeOH的DCM溶液)加以纯化，得到35mg的产物，利用反相HPLC纯化以得到20mg的标题化合物。实施例87-(2-二甲基氨基甲基-吡啶-4-基氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺的合成将4-氯吡啶-2-羧酸(2.00g，12.69mmol)、碘甲烷(1.25mL，20.0mmol)和DBU(3.34mL，22.0mmol)在20mL干燥乙腈中的混合物搅拌2天。用乙醚稀释反应混合物，用水、盐水洗，用Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶色谱法纯化残余物，得到1.6g所要的甲基酯。将上述酯(700mg，4.10mmol)的10mLTHF溶液加入到DIBAL的甲苯(1M，12.3mL，12.3mmol)和THF(1∶1)的冰盐浴溶液中。加入之后，将反应混合物加温至室温并搅拌3小时。之后将反应混合物和5mL的4MNaOH倒入碎冰中，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到450mg的所要的醇，此不需纯化即可用于下一步骤中。将NaH(144mg，60％的矿物油分散体，3.60mmol)加入到上述醇(430mg，3.0mmol)的DMF(10mL)溶液中，之后将混合物放置在冰浴中冷却。之后加入苄基溴(437μL，3.60mmol)并在室温下搅拌混合物3小时。后处理正常的水溶液并经短柱色谱法纯化后，可得到600mg的所要的苯甲基醚。在Schlenk管中加入Pd(OAc)2(16mg，0.07mmol)、K3PO4(525mg，2.40mmol)、二-叔丁基二苯基膦(42mg，0.14mmol)和7-羟基吲哚酯(见实施例6)(307mg，1.4mmol)，用隔膜加盖并通入氩气。之后通过注射器加入上述得到的苯甲醚(270mg，1.16mmol)在3mL甲苯的溶液。在100℃下加热此混合物并在氩气下搅拌6小时。将反应混合物通过硅藻土层过滤，并将固体残余物用CH2Cl2洗。将合并的滤液加以浓缩，利用柱色谱法纯化粗产物，得到61％产量的所要的吲哚醚。将LiOH(120mg，2.86mmol)在2.5mL水中的水溶液加入到吲哚醚(400mg，0.96mmol)的8mLTHF溶液中。将混合物搅拌过夜，之后用水稀释，用2N盐酸酸化至pH4-5，再用CH2Cl2萃取。用水、盐水洗合并的萃取液，并用Na2SO4干燥且真空浓缩，得到360mg的所要的羧酸，此不需纯化即具有足够纯度以用于下一步骤。将Hunig′s碱(418μL，2.4mmol)加入到吲哚羧酸(360mg，0.93mmol)在4mL的DMF的溶液中。5分钟之后，加入HATU(439mg，1.12mmol)和HOAt(12mg，0.09mmol)，接着加入N-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-甲磺酰胺(253mg，0.93mmol)。将此混合物搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。利用柱色谱法(1∶2己烷-EtOAc)纯化粗产物，得到390mg的所要的酰胺。将2mL浓盐酸加入到酰胺(390mg，0.61mmol)的4mLHOAc溶液中，并将混合物在100℃加热3小时。冷却之后，将反应混合物倒入碎冰中，将pH值调整至5-6，用EtOAc萃取，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗，并用Na2SO4干燥。除去溶剂后，利用柱色谱法(3-5％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化残余物，得到180mg的所要的脱苄基化吡啶甲醇。将Ph3P(36mg，0.14mmol)于0℃加入到吡啶甲醇(63mg，0.11mmol)和CBr4(76mg，0.23mmol)于2mLCH2Cl2的溶液中，并在0℃中搅拌混合物1小时。将反应混合物真空浓缩，并将得到的黄色泡沫状物溶于2mLDMF中，向其中加入1mL的2MMe2NH的THF溶液和固体K2CO3。在室温下搅拌此混合物3小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。利用柱色谱法纯化粗产物，得到15mg的标题化合物。实施例91-甲基-7-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(5-叔丁基-2-甲氧基-3-甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺的合成在室温下将t-BuOK的THF溶液(1.0M，10mL，10mmol)加入到7-羟基吲哚酯(见实施例6)(2.10g，10mmol)于DMSO(25mL)的溶液中。此反应的颜色从红变为绿。之后加入2，4-二氯嘧啶(1.50g，10mmol)。将反应混合物于70℃加热3小时。使反应冷却，用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机物用水和盐水洗，利用MgSO4干燥过滤并浓缩，得到粗制固体。将该固体以30％的EtOAc/己烷研磨并过滤，得到1.4g的所要的醚。将滤液浓缩并用SiO2的柱色谱法(15％-40％EtOAc/己烷洗脱液)纯化，得到额外1.2g白色固体的醚中间体，混合产量为2.6g(78％)。向密封管中的上述氯-嘧啶醚(1.00g，3.01mmol)的15mL无水THF的溶液中加入6.0当量的MeNH2的THF溶液。将反应在70℃加热过夜，之后冷却至室温，利用水稀释并用EtOAc萃取。用盐水洗有机物，干燥、过滤并浓缩，得到泡沫状物，利用快速柱色谱法在SiO2上(20％-50％EtOAc/己烷洗脱液)纯化，得到812mg所要的甲基氨基-嘧啶中间体。向上述中间体(812mg，2.49mmol)的MeOH/THF(15mL/15mL)的溶液中加入LiOH水溶液(313mg在2mL的水中)。反应颜色变为淡绿色。将该反应在室温下搅拌6小时，然后真空浓缩。加入水，将混合物用Et2O洗，并除去有机层。将水层用3NHCl酸化至pH为3-4，并用EtOAc萃取。干燥合并的有机萃取液，过滤(Na2SO4)并浓缩，制备得到580mg的淡粉红色固体的吲哚羧酸。将HATU(141mg，0.37mmol)、TEA(104μL，0.41mmol)和HOAc(25mL，0.19mmol)加入到上述吲哚羧酸(122mg，0.41mmol)的DMF溶液中。10分钟之后，一次加入苯胺中间体(88mg，0.37mmol)，在室温下搅拌混合物8小时。然后将混合物用EtOAc稀释并用水洗，通过用0.5N盐酸水溶液洗而除去大多数的起始苯胺。将得到的有机物利用MgSO4干燥、过滤和浓缩，以得到油状物，将其通过柱色谱法在SiO2上(3％-10％MeOH/CH2Cl2洗脱液)接着以制备型TLC加以纯化，得到110mg的标题化合物。实施例101-甲基-7-[2-(2-吗啉-4-基-乙基)-嘧啶-4-基氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺的合成将吗啉(65μL，0.75mmol)和醋酸(35μL，0.61mmol)加入到如上所述的烯烃(200mg，0.364mmol)的EtOH(3mL)悬浮液中。在氮气下将此混合物加热至80℃达4小时，之后可得一均质溶液。用二氯甲烷(10mL)稀释此反应并在无水K2CO3上搅拌30分钟，之后将溶液过滤并浓缩。利用Et2O研磨残余物可得黄褐色粉末的产物(221mg，95％)。实施例111-甲基-7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-酰胺的合成在干燥的氮气下，将草酰氯(6.0mL的2M二氯甲烷溶液，12mmol)和DMF(10μL)加入到吲哚羧酸(2.10g，7.47mmol)的二氯甲烷(40mL)悬浮液中。在环境温度下搅拌1.5小时之后，真空浓缩得到的黄色溶液以制备得到粗的黄色粉末状的酰基氯。将此物质溶解在THF(50mL)中，并将N-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-甲磺酰胺(2.13g，7.50mmol)、吡啶(971μL，12.0mmol)和DMAP(50mg)加入到此溶液中。在环境温度下将该反应搅拌4天，之后吸收到二氯甲烷(300mL)中，用饱和NaHCO3(40mL)洗并真空浓缩。将得到的固体用乙醚研磨，得到分析纯的白色粉末状产物(2.94g，72％)。O-脱苄基化反应以及进一步转化成标题化合物可按照前述的方法(实施例1)进行，即可得标题化合物。实施例12N-[3-氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基环丙基)-苯基]-甲磺酰胺的合成将咪唑(12.0g，176.3mmol)和氯化叔丁基二甲基甲硅烷(13.3g，88.1mmol)加入到4-羟基苯乙酮(10.0g，73.5mmol)的DMF(74mL)溶液中。在室温下搅拌此无色溶液0.75小时，之后用饱和NaHCO3水溶液使之淬灭。用己烷萃取水相并将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗。利用硫酸钠使有机层干燥、过滤并浓缩，以提供甲硅烷基醚(18.0g，98％)，此为白色固体不需进一步纯化即可利用。将甲基(三苯基膦)溴化物(17.1g，48.0mmol)悬浮在THF(96mL)中，并冷却至0℃。将正丁基锂(2.5M的甲烷溶液，19.2mL，48.0mmol)滴加入混合物中。在室温下搅拌此红色溶液0.5小时。加入由上得到的苯乙酮甲硅烷基醚(10.0g，40.0mmol)。溶液变为亮黄色并形成白色沉淀。在室温下搅拌此混合物1小时，之后利用饱和NaHCO3水溶液使溶液淬灭。用二乙基醚萃取水相，并将合并的有机层用饱和的NaHCO3水溶液洗。将有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将得到的混合物通过硅胶塞(己烷)洗脱，并浓缩滤液以提供无色油状物质的苯乙烯(8.36g，84％)。将二乙基锌(1.0M的己烷溶液，69mL，69mmol)在0℃加入到上述苯乙烯中间体(6.85g，27.6mmol)的二氯乙烷溶液中。之后将二碘甲烷(11.2mL，138mmol)滴加入溶液中，将得到的混合物在0℃搅拌0.5小时，并温热至室温2小时。利用饱和NH4Cl水溶液使此不透明混合物淬灭。用二氯甲烷萃取水相，并用饱和NaHCO3水溶液洗合并的有机层。利用硫酸钠干燥有机层，经硅藻土过滤之后浓缩此溶液。将粗残余物溶解在THF(50mL)中，并在室温下加入TBAF(1.0M的THF溶液，28mL，28mmol)。搅拌溶液2小时，之后用1.0M盐酸水溶液终止。用EtOAc萃取水相并用饱和NaHCO3水溶液洗合并的有机层。利用硫酸钠使有机层干燥、过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(1％，2-丙醇/12％EtOAc的己烷溶液)纯化，制备得到白色固体的酚(2.77g，68％)。将(NO)18-冠(crown)-6·H(NO3)21(18.0g，43.0mmol)加入到酚(2.77g，18.7mmol)的EtOAc溶液中。将反应混合物加热至回流5分钟并冷却至室温。将混合物倒入到1.0M盐酸水溶液中。用二乙基醚萃取水相，将合并的有机层利用硫酸钠进行干燥、过滤并浓缩。将残余物溶解在乙腈/MeOH(9∶1，62mL)中，并冷却至0℃，并缓慢加入N，N-二异丙基乙基胺(13mL，74.8mmol)。将此深红色溶液温热至室温，并将三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.0M的己烷溶液，18.7mL，37.4mmol)缓慢加入以控制氮的放出。在室温下搅拌0.5小时后，浓缩混合物并将混合物在二氯甲烷和NH4Cl饱和水溶液之间分配。用二氯甲烷萃取水层，并用硫酸钠干燥此合并的萃取液、过滤并浓缩。利用硅胶色谱法(6％EtOAc的己烷溶液)纯化，制备得到红色油状物的二硝基茴香醚(2.21g，47％)。将氯化锡(II)二水合物(11.9g，52.6mmol)加入到上述二硝基茴香醚(2.21g，8.76mmol)的EtOAc(30mL)溶液中。将混合物加热至回流0.25小时，使溶液变成红色。使溶液冷却至室温并倒入2.0MNaOH水溶液中。用EtOAc萃取水相并用NaHCO3饱和水溶液洗合并的有机层。用硫酸钠干燥此有机层，通过硅胶塞(在二氯甲烷中的1％氢氧化铵)洗脱、过滤并浓缩。将残余物溶解在二乙基醚中并用1.0M盐酸萃取3次。使用2.0MNaOH将合并的水层的pH值调至12并用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥此合并的萃取液、过滤并浓缩以提供红色油状物的二氨基茴香醚(860mg，52％)。将三乙胺(521μL，3.74mmol)在-10℃加入到上述二氨基茴香醚(718mg，3.74mmol)的二氯甲烷溶液中。之后用10分钟的时间滴加甲磺酰氯(290μL，3.74mmol)，并用2小时使得到的溶液加温至室温。利用NaHCO3饱和水溶液使混合物淬灭并用二氯甲烷萃取水层。用硫酸钠使合并的有机层干燥、过滤并浓缩。用硅胶色谱法(1％氢氧化钠/35％EtOAc的己烷溶液至1％氢氧化铵/50％EtOAc的己烷溶液)进行纯化，以得到红色固体，将其用二乙基醚/己烷(1∶1)研磨，得到淡棕色固体的标题化合物(510mg，51％)，熔点为144-146℃。之后将此中间体与吲哚核心偶合并利用上述实例中描述的方法进行进一步的反应以形成所要的类似吲哚酰胺。例如，实施例12的产物可用于制备下列化合物实施例137-巯基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯的合成将7-羟基-1-甲基吲哚-2-羧酸乙基酯(1.06g；0.005mol)溶解在装有8mLDMF的三颈圆底烧瓶中，并通入氮气。依序以单次加入方式加入二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)(1.12g，0.010mol)和Me2NC(＝S)Cl(1.236g，0.010mol)，将混合物在室温下搅拌过夜，形成悬浮液。将反应混合物倒入水中以EtOAc萃取3次，合并的有机层以水洗三次，之后用MgSO4干燥、浓缩成半固体状态，约1.6g。将上述残余物吸收到热的i-PrOH(约30mL)中并用活性炭处理。将溶液放置于冷冻库中冷却过夜，之后将得到的浅褐色固体过滤出来并用冷i-PrOH洗，之后用石油醚洗，得到所要的硫代氨基甲酸酯(0.92g)。将上面得到的硫代氨基甲酸酯(31mg；0.0001mol)和Me2NPh(0.63mL；0.005mol)及磁力搅拌棒一起加入压力管中。在微波烤箱中于250℃加热10分钟，之后将反应混合物倒入4N盐酸水溶液中并用EtOAc萃取此树胶状沉淀物。使溶液蒸发以提供所要的异构化中间体。可将得到的中间体水解以形成所要的硫醇，之后可利用上述的方法进一步反应，使类似物7-羟基吲哚中间体形成所要的硫醚衍生物。例如，可由上述的硫醇利用如上实施例中描述的方法制备下面的化合物实施例147-羟基-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲基酯的合成将1g(5.52mmol)的3-甲氧基-2-硝基-苯甲醛、0.5mL(5.7mmol)的巯基-醋酸甲基酯、1.8g(13mmol)的碳酸钾和50mL无水DMF加入150mL加热的烧瓶中。将此不透明的金黄色溶液在密封管中于60℃搅拌过夜，14小时之后，将反应倒入200mL水中，搅拌2小时并用EtOAc萃取以提供1g(81％)的所要的中间体，不需进一步纯化即可使用。在通入氮气下，将1g(4.5mmol)的上述中间体溶解在500mL三颈圆底烧瓶中的50mLCH2Cl2中，并在冰/丙酮浴中冷却。将BBr3/CH2Cl2溶液(3当量)置入另一漏斗中，并以维持＜5℃的温度的速率滴加。使溶液回温至室温并继续搅拌过夜。在冰/丙酮浴中使反应冷却并滴加入50mLMeOH；最初缓慢滴加，因为此反应会放热。完全滴加完MeOH之后，使反应温热至室温，之后在真空中进行浓缩以得到标题化合物(900mg，93％)。然后可按照用于7-羟基吲哚的如上实施例中所述的，使7-羟基苯并噻吩中间体进一步反应来制备式I的化合物。实施例151-甲基-7-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺将草酰氯(3.0mL，1.2eq)在氩气下加入到4-氯吡啶-2-羧酸(4.5g，29.0mmol)的二氯甲烷(120mL)悬浮液中。于0℃使此反应冷却，加入500μLDMF。在原处产生大量气体，在室温下搅拌反应1.5小时，之后进行浓缩。将干燥的MeOH(50mL)加入至粗氯化酰基残余物。在室温下搅拌此反应0.5小时，之后利用NaHCO3(5％)结束至中性，利用EtOAc萃取，并用盐水洗。合并的有机层以MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到5.0g的粗固体，用5％EtOAc/己烷研磨以得到所要的中间体，淡黄色固体的甲基酯(4.5g，90％)。将二异丁基铝氢化物(1.0M的THF溶液，29.1mmol)于-78℃下滴加到上述的甲基酯(2.5g，14.6mmol)在100mL的干THF溶液中，并在室温下在氩气中搅拌此反应2小时。在-78℃下利用MeOH使反应淬灭，之后加入酒石酸钠钾溶液(～10M，180mL)，并搅拌混合物，并用1小时温热至室温。利用EtOAc(60mL)稀释此浆液并分离出有机层，以盐水洗并用硫酸钠进行干燥。在轻微真空下室温中除去溶剂(挥发性化合物)，以得到所要的醛类(1.87g，91％)，放置在室温中使之固化成淡黄色结晶。将TsOH.H2O(363mg，0.17eq)和(MeO)3CH(5mL)加入上述醛(1.6g，11.3mmol)在50mLMeOH(干)的溶液中。将反应加热至回流2小时并在EtOAc和水之间分配。利用NaHCO3溶液和盐水洗有机相。合并的有机相利用MgSO4进行干燥，过滤并真空浓缩，以得到所要的淡黄色油状物的4-氯-2-二甲氧基甲基-吡啶(1.83g，86％)。在密封管中加入Pd(OAc)2(57.47mg，0.06eq)、K3PO4(1.904g，2.0eq)、二-叔丁基膦联苯(di-tertbutylphosphinebiphenyl)(152.7mg，0.12eq)和7-羟基-甲基吲哚-2-羧酸甲基酯(934.8mg，4.26mmol)和甲苯(20mL)，并以薄膜加盖。脱气并通入氩气，重复进行几次，之后通过注射筒加入由上面反应中得到的4-氯-2-二甲氧基甲基-吡啶(800mg，4.26mmol)的4mL甲苯溶液。在100℃和氩气下，搅拌加热此反应3小时。将该反应冷却至室温，并利用硅藻土垫过滤此反应混合物，并用二氯甲烷洗此混合物。将合并的滤液在真空中进行浓缩。利用硅胶色谱法(30％-70％EtOAc/己烷)纯化粗产物以得到所要的棕色油状物的醚(790mg，50％)。将溶解在3mL水中的LiOH.H2O(218.1mg，2.50eq)加入到上面得到的醚(770mg，2.1mmol)的THF/MeOH(25mL/10mL)溶液中。在室温下搅拌此清澈的反应溶液5小时，之后在真空中进行浓缩。用水(15mL)稀释残余的水溶液，并用醚萃取。不管有机层，用1.4N的盐酸(～2.5mL)使水层酸化至pH5。利用200mLEtOAc萃取大量的白色沉淀物并用盐水洗。合并的有机物用MgSO4干燥、过滤并真空浓缩，以得到所要的白色泡沫状的吲哚-2-羧酸中间体(644mg，90.5％)。将HATU(723.2mg，1.0eq)、二异丙基乙胺(662.6μL，2.0eq)和HOAt(129.4mg，0.5eq)加入到上述羧酸(651mg，1.9mmol)的DMF(20mL)溶液中。在10分钟之后，将N-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-甲磺酰胺一次加入溶液中。在室温下搅拌过夜后，用EtOAc处理该反应，用水和盐水洗。将合并的有机物以MgSO4进行干燥，过滤并真空浓缩，得到油状物，用硅胶色谱法(50％EtOAc/己烷)纯化此油状物以得到所要的白色泡沫状酰胺(1.03g，91％)。将CBr4(905mg，2.0eq)加入到上述酰胺(1.08g，1.81mmol)在乙腈和水(20mL/20mL)中的溶液中。使反应回流(油浴温度80℃)过夜。使反应冷却至室温，利用NaHCO3溶液调整至pH7，用EtOAc萃取直到没有所要的产物留在水层中。将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到1.5g(＞100％)的浅棕色泡沫状物，用硅胶色谱法(20％-70％EtOAc/己烷)纯化，以得到所要的黄色泡沫状的醛中间体。将冰HOAc(273μL)和吡咯烷(375μL)加入到上述醛(80mg，0.145mmol)的二氯乙烷(10mL)溶液中。将该反应在室温下搅拌20分钟，此时反应溶液变成混浊。将三乙酰氧基硼氢化物(triacetoxyborohydride)(245mg)加入至反应混合物中，将该反应在室温下搅拌1小时，之后加入NaHCO3(饱和溶液)，搅拌混合物10分钟，之后用二氯甲烷萃取。将合并的有机物用盐水洗，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，以得到85mg的泡沫状物，以HPLC和1HNMR纯化至＞97％的纯度。再以硅胶色谱法(5％-8％MeOH/二氯甲烷)进一步纯化此泡沫状物以得到标题化合物(75mg，85％)。实施例161-甲基-7-(吡啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(5-叔丁基-3-{[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯基)-酰胺向1-甲基-7-(吡啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(5-叔丁基-3-[1，3]二氧戊环-2-基-2-甲氧基-苯基)-酰胺(0.20g，0.40mmol)的THF(3.00mL)溶液中加入2.0N盐酸(2mL)。在室温下并在环境温度下搅拌此溶液17.5小时。以EtOAc(20mL)稀释此溶液并转移至分液漏斗中。分离水层，以饱和NaHCO3溶液(2×10mL)、水(1×10mL)、盐水(1×10mL)洗有机层，并用MgSO4使其干燥、过滤并使溶剂蒸发，得到所要的黄色泡沫状的醛(0.16g，90％)。向上述醛(0.04g，0.09mmol)的二氯乙烷(2.00mL)溶液中加入乙酸(0.06ml，1.06mmol)，接着于0℃下逐滴加入N，N，N′-三甲基乙二胺(0.28mL，2.18mmol)。将该溶液温热至室温并搅拌30分钟，接着分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(sodiumtriacetoxyborohydride)(0.05g，0.22mmol)。于环境压力及室温下将该反应搅拌17.5小时。以EtOAc(10mL)稀释此溶液，并以3％NH4OH(1mL)终止反应。将双相系统移到分液漏斗中，并将水层分离出。用3％NH4OH(2×2.0mL)、水(2×10mL)、盐水(2×10mL)洗有机层，以MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将生成的残余物溶于CH2Cl2中并快速层析(7％MeOH/CH2Cl2，0.5％NH4OH)而得到黄色油状的粗产物。将该物再次快速层析(8％MeOH/CH2Cl2，0.5％NH4OH)而得到无色泡沫状的标题化合物(0.02g，41％)。使用方法根据本发明，提供了使用式(I)化合物的新颖方法。文中公开的化合物有效地阻断炎性细胞因子在细胞中的产生。细胞因子产生的抑制是一种预防和治疗与过度细胞因子产生有关的多种细胞因子介导的疾病或病症(如与发炎有关的疾病和病理症状)的吸引人的方法。因此，这些化合物可用于治疗在
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部分所述的疾病和病症，包括下列病症和疾病骨关节炎、动脉粥样硬化、接触性皮肤炎、骨吸收疾病、再灌注损伤、气喘、多发性硬化症、吉-巴综合征(Guillain-Barresyndrome)、克隆氏病、溃疡性结肠炎、移植物抗宿主疾病(graft-versus-hostdisease)、系统性红斑狼疮和胰岛素依赖型糖壁病、类风湿性关节炎、中毒性休克综合征、阿尔茨海默病、糖尿病、炎性肠病、急慢性疼痛和发炎病症以及心血管疾病、中风、心肌梗塞、单独或伴随的血栓溶解疗法(aloneorfollowingthrombolytictherapy)、热损伤、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、外伤后多器官受损、急性肾小球肾炎、伴有急性发炎成分的皮肤病、急性化脓性脑膜炎或其他中枢神经系统障碍、与血液透析有关的病症、白细胞分离(leukopherisis)、粒细胞输注相关的综合征和坏死性小肠结肠炎，并发症包括经皮冠状动脉腔内成形术后的再狭窄(PTCA)、外伤性关节炎、败血症、肺慢性阻塞性疾病和充血性心力衰竭。如临时申请案第60/403,422号中所述，本发明的化合物还可用于抗凝血治疗或纤维蛋白溶解疗法(以及与该治疗有关的疾病或病症)。本发明的化合物还为p38MAP激酶抑制剂。筛选p38MAP激酶抑制剂的方法在本领域中是已知的。如本发明
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中所公开的，因此本发明的化合物将可用于治疗肿瘤疾病，这些疾病包括但不限于实体瘤，如乳癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头与颈癌、甲状腺癌、副甲状腺癌和它们的远端转移癌。这些病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。乳癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位管癌和原位小叶癌。呼吸道癌的实例包括但不限于小细胞和非小细胞肺癌，以及支气管腺瘤、胸膜肺胚细胞瘤和间皮瘤。脑癌的实例包括但不限于脑干、视觉和脑下垂体神经胶质瘤(opticandhypophtalmicglioma)、小脑和大脑星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤以及脑下垂体、神经外胚层和松果体肿瘤。周围神经系统肿瘤的实例包括但不限于成神经细胞瘤、成神经节细胞瘤和周围神经鞘肿瘤。内分泌和外分泌系统的肿瘤实例包括但不限于甲状腺癌、肾上腺皮质癌、嗜铬细胞瘤和类癌瘤。雄性生殖器官的肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸。雌性生殖器官的肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、子宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和女阴癌，以及子宫肉瘤。消化道的肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食道癌、胆囊癌、胃炎、胰脏癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。泌尿道癌包括但不限于膀胱癌、阴茎(penile)癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌和尿道癌。眼癌包括但不限于眼内黑色素瘤和视网膜母细胞瘤。肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(有或无羽层状变异体(fibrolamellarvariant)的肝细胞癌)、肝毒细胞瘤、胆管癌(肝内胆管癌)和混合肝细胞胆管癌。皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑色素瘤、梅克尔氏细胞皮肤癌和非黑色素瘤皮肤癌。头与颈癌包括但不限于喉癌/下咽癌/鼻咽癌/口咽癌以及唇癌和口腔癌。淋巴瘤包括但不限于AIDS相关的淋巴瘤、非霍杰金淋巴瘤、霍杰金淋巴瘤(Hodgkin′slymphoma)、皮肤T淋巴细胞瘤和中枢神经系统的淋巴瘤。肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewingssarcoma)、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤、血管肉瘤和横纹肌肉瘤。白血病包括但不限于急性髓细胞样白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病和毛细胞性白血病。浆细胞恶性增生包括但不限于多发性骨髓瘤和瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom′smacroglobulinemia)。这些疾病在雄性身上已得到良好的特征化，但还在其他哺乳动物中存在相似的病因学，且能利用本发明的药物组合物加以治疗。对于治疗用途，该化合物可以任何传统剂形以任何传统方法进行给药，给药途径包括但不限于静脉内、肌肉内、皮下、滑膜内、通过输注、舌下、经皮、经口、局部或通过吸入法，优选的给药模式为经口和静脉注射。该化合物可单独给药或与佐剂，包括其他活性成分联合给药，该佐剂在某些具体实施方案中可加强抑制剂的稳定性、促进含有它们的药物组合物的给药、提供增加的溶出度(dissolution)或分散性、增加抑制活性、提供辅助治疗等。有利地，这种联合治疗使用较低剂量的传统疗法，因此避免了当那些药剂用作单一治疗时可能产生的毒性和有害的副作用。上述化合物可与传统治疗剂或其它佐剂物理混合到单一药物组合物中。相关的参考资料有Cappola等人的美国专利申请号09/902,822，PCT/US01/21860和美国专利申请号10/214,782，各申请都以全文引用的方式并入本文中。有利地，然后可将化合物以单一剂型的形式一起给药。在某些具体实施方案中，含有这些化合物组合的药物组合物含有至少约5％，但更优选为至少约20％，的式(I)化合物(w/w)或其组合。本发明的化合物的最适百分比(w/w)可能改变，并在本领域一般技术人员理解的范围内。或者，该化合物可单独(连续或同时)给药。单独剂量使给药制度(dosingregime)具有更大的灵活性。如上所述，本文中所述的化合物的剂型包括本领域一般技术人员已知的药学上可接受的载体和佐剂。这些载体和佐剂包括例如离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白、缓冲物质、水、盐或电解质以及纤维素基的物质。优选剂型包括片剂、胶囊、小胶囊(caplet)、液体、溶液、混悬剂、乳化剂、锭剂、糖浆剂、可稀释配制的粉末(reconstitutablepowder)、颗粒剂、栓剂和皮肤贴剂(transdermalpatch)。制备这些剂型的方法是已知的(参见例如H.C.AnselandN.G.Popovish，PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems，5thed.，LeaandFebiger(1990))。剂量水平和需要量是本领域所公知的，并可通过本领域一般技术人员由适用于具体病人的有效的方法和技术中选出。在某些具体实施方案中，对70公斤病人的剂量范围为约1-1000mg/剂量。尽管每天一个剂量可能足够，但是每天可给予最多五个剂量。对于口服剂量，需要每天高达2000mg的剂量。相关的参考资料有美国专利申请序列号10/313,667。本领域一般技术人员应当理解，视特定因素而定，可能需要更低或更高的剂量。例如特定剂量和治疗方法将由例如病人的一般健康情况、病人疾病或对此疾病倾向的严重程度和病程(course)以及治疗医师的判断等因素所决定。生物分析在THP细胞中TNF产生的抑制作用细胞因子产生的抑制可通过测量TNFα在脂多醣刺激的THP细胞中的抑制作用而观察到(例如参见W.Prichett等人，1995，J.Inflammation，45，97)。将所有细胞和试剂在RPMI1640中用酚红和L-谷酰胺加以稀释，用另外的L-谷酰胺(总计4mM)、青霉素和链霉素(每个为50units/ml)，以及胎牛血清(FBS，3％)(GIBCO，所有的最终浓度)加以补充。分析试验可在无菌情况下进行；仅有试验化合物的制备为有菌的。在DMSO中制得最初的储备溶液，接着稀释到RPMI1640中，浓度为所要的最终分析浓度的两倍。将铺满的(confluent)THP.1细胞(最终浓度为2×106细胞/ml；美国类型培养基公司(AmericanTypeCultureCompany)，Rockville，MD)加入96孔的聚丙烯圆底培养板中(Costar3790；无菌)，其中含有125μl试验化合物(浓缩的两倍2foldconcentrated)或DMSO载体(对照，空白)。DMSO浓度并未超过0.2％最终浓度。在利用脂多醣刺激之前先将细菌混合物于37℃、5％CO2中预先培养30分钟(LPS；最终浓度1μg/ml；从大肠杆菌血清型0111.B4中得到SigaL-2630；在-80℃下以1mg/ml储液的方式储存在经内毒素筛检的蒸馏水中)。空白(未经刺激)接收H2O载体；最终培养体积为250μl。如上所述培养过夜(18-24小时)。在室温下以1600rpm(400×g)的速度离心此培养板5分钟后，该分析即终止，将上清液转移至干净的96孔板中并储存在-80℃中，直到利用市售的ELISA试剂盒(Biosource#KHC3015，Camarillo，CA)分析人TNFα为止。数据可用非线性回归方法(Hill方程)分析，使用SAS软体系统(SASinstitute，Inc.，Cary，NC)得到剂量响应曲线。计算的IC50值为使最大TNFα生成减少50％的试验化合物的浓度。在此分析试验中，优选的化合物具有IC50＜1μM。其他细胞因子的抑制通过相似的方法并利用外周血液单细胞、适当刺激物(stimuli)和市售的ELISA试剂盒(或其他检测方法，如辐射免疫分析法)，可证实优选的化合物对于特定细胞因子，IL-1β、GM-CSF、IL-6和IL-8的抑制作用(例如参见J.C.Lee等人，1988，Int.J.Immunopharmacol.，10，835)。在本专利申请中提及的所有出版物、专利公布和专利申请以全文的方式引入本文作为参考。权利要求1.式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、酸、酯或异构体其中，Ar1为被一个R1所取代的芳香碳环，且其中Ar1独立地被两个R2基团取代，并且其中在相邻环原子上的一个R1和一个R2任选形成五或六员碳环或杂环；R1为卤素、NO2、NH2、J-N(Ra)-(CH2)m-、N(J)2-(CH2)m-、NH2C(O)-、J-N(Ra)-C(O)-、J-S(O)m-N(Ra)-、J-N(Ra)-S(O)m-或杂环-(CH2)m-，其中杂环基任选被C1-5烷基所取代；Q为N或CRp；Y为＞CRpRv、-CRp＝C(Rv)-、-O-、-N(Rx)-或＞S(O)m；其中Ra、Rp、Rv、Rx和Ry每个独立地为氢或C1-5烷基；X为-CH2、-N(Ra)-、-O-或-S-；W为N或CH；每个m独立地为0、1或2；J选自C1-10烷基和碳环，每个任选被Rb所取代；R2选自C1-6烷基、C1-4酰基、芳酰基、C1-4烷氧基、卤素、C1-6烷氧基羰基、碳环磺酰基、-SO2-CF3、和任选被C1-5烷基取代的C3-7环烷基，其中上述每个C1-6烷基、C1-4酰基、芳酰基、C1-4烷氧基和C3-7环烷基任选被部分或全部卤化；每个R3、R4和R5独立地选自氢、C1-6烷基和卤素；R6任选连接在所指环中氮原子的邻位或间位上，并选自化学键、-O-、-O-(CH2)1-5-、＞C(O)、-NH-、-C(O)-NH-、-S-、支链或无支链的C1-5烷基、C2-5烯基、C1-3酰基、C1-3烷基(OH)，选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基和四氢呋喃基的杂环，选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基和异噻唑基的杂芳基，或芳基，每个烷基、烯基、酰基、杂环、杂芳基和芳基任选被一至三个羟基、氧代、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-5烷氧基羰基、-NR7R8或NR7R8-C(O)-取代；其中每个R6进一步任选地共价连接于选自下列的基团上氢、-NR7R8、C1-3烷基、C3-6环烷基C0-2烷基、羟基、C1-3烷氧基、苯氧基、苄氧基、芳基C0-4烷基、杂芳基C0-4烷基和杂环C0-4烷基，上述每个杂环、杂芳基和芳基任选被一至三个羟基、氧代、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-5烷氧基羰基、NR7R8-C(O)-或C1-4酰基取代；每个R7和R8独立地为氢、任选被卤素、C1-3烷基或二C1-5烷基氨基取代的苯基C0-3烷基，或R7和R8为C1-2酰基、苯甲酰基，或任选被C1-4烷氧基、羟基或单或二C1-3烷基氨基取代的支链或无支链的C1-5烷基；以及Rb选自氢、C1-5烷基、羟基C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、碳环、杂环、杂芳基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、氨基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基、C1-5酰基、C1-5烷氧基羰基、C1-5酰氧基、C1-5酰基氨基，上述每个任选被部分或全部卤化，或Rb选自C1-5烷基磺酰基氨基、羟基、氧代、卤素、硝基和氰基。2.根据权利要求1的化合物，且其中Y是-O-，-S-，-NH-，-N(CH2CH3)-或-N(CH3)-；X是-N(Ra)-或-O-；Q是CH；J选自C1-10烷基、芳基或C3-7环烷基，每个任选被Rb取代；R2独立地选自C1-6烷基、乙酰基、芳酰基、C1-5烷氧基、卤素、甲氧基羰基、苯磺酰基、-SO2-CF3、和任选被C1-3烷基取代的C3-6环烷基，其中上述每个C1-6烷基、乙酰基、芳酰基、C1-5烷氧基和C3-6环烷基任选被部分或全部卤化；选自C1-6烷基、C1-4酰基、芳酰基、C1-4烷氧基、任选被C1-5烷基取代的C3-7环烷基、卤素、C1-6烷氧基羰基、碳环磺酰基和-SO2-CF3，其中上述每个C1-6烷基、C1-4酰基、芳酰基、C1-4烷氧基和C3-7环烷基任选被部分或全部卤化各R3、R4和R5为氢；Rb选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-8环烷基C0-2烷基、芳基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、氨基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基、C1-5酰基、C1-5烷氧基羰基、C1-5酰氧基、C1-5酰氨基、C1-5磺酰基氨基、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、氰基，或Rb选自选自吡咯烷基、吡咯啉基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、二氧杂环戊基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1，3-二氧杂环戊酮、1，3-二氧杂环己酮、1，4-二噁烷基、哌啶酮基、四氢嘧啶酮基、硫杂己环、环戊亚砜、环戊砜、四氢噻吩、环丁亚砜和环丁砜的杂环，以及选自吖丙啶基、噻吩基、呋喃基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡喃基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、喹唑啉基、萘啶基、吲唑基、三唑基、吡唑并[3，4-b]嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、7-脱氮腺苷、噁唑并[4，5-b]吡啶基和咪唑并[4，5-b]吡啶基的杂芳基。3.根据权利要求2的化合物，且其中Ar1选自苯基、萘基、四氢萘基、茚满基和茚基，每个Ar1任选被一个R1取代，并独立地被两个R2基团取代；Y是-O-，-S-或-N(CH3)-；R6存在，且选自化学键、-O-、-O-(CH2)1-5-、-NH-、-C(O)-NH-、支链或无支链的C1-5烷基、C2-5烯基、C1-3烷基(OH)，选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基和四氢呋喃基的杂环，或选自苯基和萘基的芳基，每个烷基、烯基、杂环和芳基任选被一至三个羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、单或二C1-3烷基氨基、氨基或C1-5烷氧基羰基取代；其中每个R6进一步任选地共价连接于选自下列的基团上氢、-NR7R8、C1-3烷基、C3-6环烷基C0-2烷基、羟基、C1-3烷氧基、苯氧基、苄氧基、苯基C0-4烷基、哌嗪基C0-4烷基、哌啶基C0-4烷基、吡咯烷基C0-4烷基、吗啉基C0-4烷基、四氢呋喃基C0-4烷基、三唑基C0-4烷基、咪唑基C0-4烷基和吡啶基C0-4烷基，上述每个杂环、杂芳基和苯基任选被一至三个羟基、氧代、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-5烷氧基羰基、-NR7R8、NR7R8-C(O)-或C1-4酰基所取代；每个R7和R8独立地为氢、任选被卤素、C1-3烷基或二C1-5烷基氨基取代的苯基C0-3烷基，或R7和R8为C1-2酰基、苯甲酰基，或任选被C1-4烷氧基、羟基或单或二C1-3烷基氨基取代的支链或无支链的C1-5烷基。4.根据权利要求3的化合物，其中X是-O-；Y是-N(CH3)-；J为任选被Rb取代的C1-10烷基；R2独立地选自C1-6烷基、C1-5烷氧基、和任选被C1-3烷基取代的C3-6环烷基，其中上述每个C1-6烷基、C1-5烷氧基和C3-6环烷基任选被部分或全部卤化；R6选自化学键、-O-、-O-(CH2)1-5-、-NH-、-C(O)-NH-、支链或无支链的C1-5烷基、C2-5烯基、C1-3烷基(OH)，选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基的杂环或苯基，每个烷基、烯基、杂环和苯基任选被一至三个羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、单或二C1-3烷基氨基、氨基或C1-5烷氧基羰基取代；其中每个R6进一步任选地共价连接于选自下列的基团上氢、-NR7R8、C1-3烷基、C3-6环烷基C0-2烷基、苄氧基、苯基C0-4烷基、哌嗪基C0-4烷基、哌啶基C0-4烷基、吡咯烷基C0-4烷基、吗啉基C0-4烷基、三唑基C0-4烷基、咪唑基C0-4烷基和吡啶基C0-4烷基，上述每个杂环、杂芳基和苯基任选被一至三个羟基、氧代、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-5烷氧基羰基、氨基、NR7R8-C(O)-或C1-4酰基所取代；每个R7和R8独立地为氢、任选被卤素、C1-3烷基或二C1-5烷基氨基取代的苯基C0-2烷基，或R7和R8为任选被C1-4烷氧基、羟基或单或二C1-3烷基氨基所取代的支链或无支链的C1-5烷基；Rb选自氢、C1-5烷基、C3-7环烷基C0-2烷基、芳基、C1-5烷氧基、氨基、C1-5烷基氨基、二C1-3烷基氨基、C1-3酰基、C1-5烷氧基羰基、C1-3酰氧基、C1-3酰氨基、C1-3磺酰基氨基、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、氰基；或Rb选自吡咯烷基、吡咯啉基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、哌啶基、哌嗪基、哌啶酮基、四氢嘧啶酮基、吖丙啶基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基。5.根据权利要求4的化合物，且其中Ar1为式(A)或(B)或其中当Ar1为式(A)时，则R1为NH2、J-N(Ra)-(CH2)m-、NH2C(O)-、J-N(Ra)-C(O)-、J-S(O)2-N(Ra)-、J-N(Ra)-S(O)2-或杂环-(CH2)1-2-，其中杂环选自吡咯烷基、吗啉基和哌嗪基，每个任选被C1-4烷基取代，且J为任选被Rb取代的C1-5烷基；或当Ar1为式(B)时，则R1为氢或卤素；R2独立地选自C1-5烷基、C1-5烷氧基、和任选被C1-3烷基取代的C3-6环烷基，其中上述每个C1-5烷基、C1-5烷氧基和C3-6环烷基任选被部分或全部卤化；R6选自化学键、-O-、-O-(CH2)1-5-、-NH-、-C(O)-NH-、支链或无支链的C1-5烷基、C2-5烯基、C1-3烷基(OH)，选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基的杂环或苯基，每个烷基、烯基、杂环和苯基任选被一至三个羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、单或二C1-3烷基氨基、氨基或C1-5烷氧基羰基取代；其中每个R6进一步任选地共价连接于选自下列的基团上氢、-NR7R8、C1-3烷基、C3-6环烷基C0-2烷基、苄氧基、苯基C0-4烷基、哌嗪基、哌嗪基C1-2烷基、哌啶基、哌啶基C1-2烷基、吡咯烷基、吡咯烷基C1-2烷基、吗啉基、吗啉基C1-2烷基、三唑基、三唑基C1-2烷基、咪唑基、咪唑基C1-2烷基、吡啶基和吡啶基C1-2烷基，上述每个杂环、杂芳基和苯基任选被一至三个羟基、氧代、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-5烷氧基羰基、氨基、NR7R8-C(O)-或C1-4酰基所取代。6.根据权利要求5的化合物，且其中Ar1为式(A)或(B)或且R2选自及当Ar1为式(A)时，则当R1为J-S(O)2-N(Ra)-或J-N(Ra)-S(O)2-时，则J为C1-3烷基；且当R1为NH2、J-N(Ra)-(CH2)m-、NH2C(O)-、J-N(Ra)-C(O)-或杂环-(CH2)1-2-，其中杂环选自吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基或C1-4烷基哌嗪基时，则J为任选被Rb取代的C1-3烷基。7.根据权利要求6的化合物，且其中Rb选自氢、C1-5烷基、C3-6环烷基C0-2烷基、苯基、C1-5烷氧基、氨基、C1-5烷基氨基、二C1-3烷基氨基、C1-3酰基、C1-5烷氧基羰基、C1-3酰氧基、C1-3酰氨基、羟基、卤素；或Rb选自吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、哌啶基、哌啶酮基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基。8.根据权利要求7的化合物，且其中Rb选自氨基、C1-5烷基氨基、二C1-3烷基氨基；或Rb选自吗啉基、哌啶基和吡啶基。9.根据权利要求6的化合物，且其中Ar1为式(A)。10.根据权利要求6的化合物，且其中Ar1为式(B)。11.根据权利要求6的化合物，且其中Ar1为12.化合物或其药学上可接受的盐、酸、酯或异构体，其选自13.化合物或其药学上可接受的盐、酸、酯或异构体，其选自14.药物组合物，其含有药学上有效量的根据权利要求1-13的化合物，以及一种或多种药学上可接受的载体和/或佐剂。15.权利要求14中定义的药物组合物在治疗肿瘤疾病中的用途。16.权利要求14中定义的药物组合物在治疗细胞因子介导的疾病或病症中的用途。17.权利要求1-13所定义的化合物在制备适用于治疗细胞因子介导的疾病或病症或肿瘤疾病的药物组合物中的用途。18.制备式(I)化合物的方法其中Ar1、X、Y、Q、W、R3、R4、R5、R6和Ry如权利要求1所定义；该方法包括在合适的条件下使带有Ar1的胺与式(III)的羧酸进行偶合，其中P为保护基，在合适的条件下除去保护基P以得到式(V)的中间体；在合适的条件下，使中间体(V)与带有R6的卤代杂环VI(Z＝卤素)在合适的碱存在下进行偶合，以得到式(I)的化合物全文摘要本发明公开了式(I)的化合物，其中Ar文档编号A61K31/404GK1759114SQ200480006351公开日2006年4月12日申请日期2004年3月2日优先权日2003年3月10日发明者皮尔·F·西里洛,高东红,丹尼尔·R·戈德堡,阿布德尔哈金·哈梅克,郝明宏,维克托·M·卡姆希,尼尔·莫斯,拉塞尔·内瑟顿,凯文·C·钱,马克·S·拉尔夫,吴立芬,熊照明,小罗纳德·A·昂斯特申请人:贝林格尔·英格海姆药物公司