乌洛托品在制备炎性细胞因子抑制药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及乌洛托品在药物中的应用，尤其设及乌洛托品在制备炎性细胞因子抑 制药物中的应用，属医药领域。
【背景技术】
[0002] 炎症是指具有血管系统的活体组织对损伤因子发生的防御反应，包括感染性炎症 与非感染性炎症，W炎性细胞浸润与促炎细胞因子释放为特征。炎症最主要的特征是通过 机体的免疫系统募集大量炎症细胞、活化促炎症细胞、产生大量促炎细胞因子及具有炎性 特质的活性氧自由基。与炎症性疾病发生、发展密切相关的细胞主要是单核/巨隧细胞。促 炎细胞因子、活性氧自由基主要由单核/巨隧细胞分泌，并可通过炎症网络放大炎症反应， 损伤局部组织。促炎细胞因子如白细胞介素（IL-6)、肿瘤坏死因子（TNF-a)、趋化蛋白 (IP-IO)和IL-8与炎症关系最为密切，过度分泌促炎细胞因子是导致多种疾病发生、发展 的重要因素。研究表明，SARS诱导炎性细胞因子风暴是该病致患者死亡的主要原因（J Med Virol 2005; 75:185-194)。研究证明，IL-6、TNF-a、IP-IO和IL-8的抑制剂能适用于类风 湿性关节炎、脈毒性休克、感染性休克、多器官功能障碍综合症、骨关节炎、呼吸道病毒性感 染、慢性屯、功能不全、脊柱关节病、高血压病、冠屯、病、糖尿病、屯、肌梗塞、系统性红斑狼疮、 狼疮性肾炎、白塞氏病、硬皮病、结节病、皮肌炎、银屑病、慢性阻塞性肺病、哮喘、膜腺炎、肝 硬化、炎症性肠病、获得性免疫缺陷综合症、帕金森氏病、早老年痴呆、病毒性脑病、急性髓 性白血病、血管性头痛、全身炎性反应综合症、脈毒血症、中枢性神经损伤、急性脑出血、脑 梗塞、脑损伤、脑损伤后感染性并发症、慢性肾功能不全、原发性肾病综合症、反流性肾病、 失血性休克、阻塞性睡眠呼吸暂停综合症、坏痘性脈皮病、多发性骨髓炎、葡萄膜炎、骨髓增 生异常综合症、肿瘤、移植物抗宿主病、牙周炎、细菌感染、肥胖、神经性疼痛、偏头疼、紧张 性疼痛、从发性头痛、神经痛、肌一骨骼疼痛、骨一外伤性疼痛、术后疼痛、癌症一相关疼痛、 内脏疼痛、HIV-相关的疼痛。炎性细胞因子抑制剂是目前新药开发的重要的作用祀点。
[0003] TNF-a是1975年发现的一个能被内毒素脂多糖化PS)诱导的糖蛋白，活化的单核/ 巨隧细胞是TNF-a产生的重要来源，此外，肥大细胞、T淋己细胞、B淋己细胞、NK细胞、内皮 细胞、屯、肌细胞、成纤维细胞及骨细胞等也能分泌。TNF-a在正常的个体中几乎检测不到， 但在炎症性疾病或感染性疾病病人的血清及组织中能检测到高浓度的TNF-a，而且血清中 TNF-a浓度高低与疾病的恶化程度呈正相关。研究表明，TNF-a能够介导血管内皮细胞与 白细胞相互作用，促进E-选择素、血管细胞粘附分子、细胞粘附分子、趋化性细胞因子等介 质表达，活化环氧化酶一2等酶活性;增加活性氧自由基、抑制或杀灭肿瘤细胞、提高中性粒 细胞的吞隧能力、参与炎症反应、抗感染、增加血管内凝血等生物活性。已有的文献表明，抑 审化NF-a的释放可W用于多种病症的治疗:全身炎性反应综合症、脈毒血症、多器官功能障 碍综合症、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊柱关节炎、炎症性肠病、屯、力衰竭、糖尿病、系统性 红斑狼疮、硬皮病、结节病、皮肌炎、银屑病、急性髓性白血病、帕金森氏病、多发性骨髓瘤、 骨髓增生异常综合症、坏痘性脈皮病、移植物抗宿主病、葡萄膜炎、牙周炎、细菌感染、肥胖、 神经性疼痛、偏头疼、紧张性疼痛、从发性头痛、神经痛、肌一骨骼疼痛、骨一外伤性疼痛、术 后疼痛、癌症一相关疼痛、内脏疼痛、HIV-相关的疼痛。WTNF-a为祀点是目前新药开发一 个热点领域，一些TNF-a的抑制剂如Humira，Remicade，化brel等已被批准用于治疗类风湿 性关节炎及炎症性疾病如强直性脊柱炎、crohn病，并取得了良好的治疗效果。
[0004] IL-6是一个多效能的促炎细胞因子，多种细胞能分泌IL-6,其中单核/巨隧细胞 是IL-6的主要来源。IL-6影响B细胞增殖分化、促进T细胞激活、参与CTL分化过程、增强血 细胞分化过程，IL-6本身具有生长因子样的作用或者抗调亡作用，此外，IL-6还参与机体 的应激过程、免疫应答、炎症等病理过程，而过表达IL-6与多种疾病有关，如全身炎性反应 综合症、脈毒血症、脈毒性休克、感染性休克、多器官功能障碍综合症、类风湿性关节炎、获 得性免疫缺陷综合症、屯、脏粘液瘤、巨大淋己结增生、急性脑出血、急性脑梗塞、脑损伤、脑 损伤后感染性并发症、流感病毒性脑病、冠屯、病、重症膜腺炎、狼疮性肾炎、慢性肾功能不 全、原发性肾病综合症、反流性肾病、失血性休克、阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和肿瘤等有 关。已被证实tocilizumab(-种IL-6受体的括抗剂）对风湿性关节炎、巨大淋己结增生、 化Ohn氏病有良好的治疗效果。
[0005] IL-8是强力的中性粒细胞、T淋己细胞及嗜碱性粒细胞趋化因子，是一种重要的 炎症介质。脂多糖、TNF-a等多种物质能诱导单核细胞、巨隧细胞、淋己细胞、血管内皮细胞 等产生IL-8,其中单核巨隧细胞是IL-8的主要来源。IL-8对中性粒细胞有较强的趋化和 激活作用，参与局部炎症的形成，是一种新发现的炎性细胞因子。IL-8能激活中性粒细胞， 诱导其变形、趋化、脱颗粒、短暂上升胞浆内巧、合成生物活性脂类、上调整合素及诱导呼吸 爆发等活性，此外，对T淋己细胞和嗜碱性粒细胞也有趋化作用。IL-8属于调节炎症的介 质，对炎症和免疫过程有重要的调节作用，在类风湿性关节炎、囊性纤维化、银屑病、慢性阻 塞性肺疾病、成人呼吸窘迫综合症、急性鼻炎、自发性肺纤维化、石棉沉积病、败血症休克、 内毒素血症、脑膜炎、溃瘍性结肠炎、输血溶血反应、HIV感染W及动脉粥样硬化等炎症性疾 病和屯、脑血管性疾病的发生、发展及加重病情中有重要作用，也是目前药物治疗的一个重 要祀点。IP-10、单核趋化蛋白（MCP-I)也是重要的细胞趋化因子，与IL-8有类似的作用。
[0006] 活性氧自由基主要有:超氧化物阴离子、径自由基、过氧化氨分子、氨过氧基、氨过 氧化物和单线态氧等，机体在代谢过程中不断产生活性氧自由基，也不断地被消除，使机体 维持有利无害、低水平、稳定平衡的生理性自由基含量。但过量自由基将导致氧化应激发 生，导致机体细胞非特异性氧化损伤，而引发各种疾病，如多发性硬化病、膝骨关节炎、原发 性的骨关节炎、糖尿病肾病、糖尿病、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、家族 性遗传性共济失调、肿瘤、动脉粥样硬化、缺血性屯、肌病和急性屯、肌梗死。
[0007] 乌洛托品是一种经典的廉价的安全的治疗尿路细菌感染的药物。其作用机理为， 乌洛托品在偏酸性尿液中可分解出甲醒，对病菌有杀灭作用，而在偏碱性的血液、组织中则 不分解。目前乌洛托品对炎性细胞因子有抑制作用未见相关报道。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于提供一种乌洛托品在医药领域中的新应用，具体地为在制备炎 性细胞因子抑制药中的应用。在本发明中，所述乌洛托品能有效地抑制炎性细胞因子的过 度分泌。
[0009] 其中，所述炎性细胞因子较佳地为促炎细胞因子、趋化性细胞因子或具有炎性特 质的活性氧自由基。所述促炎细胞因子较佳地为TNF-a或IL-6;所述趋化性细胞因子较佳 地为比一8、1〔口-1