专利名称：取代的苯甲酰基脲基吡啶基－哌啶－和－吡咯烷甲酸衍生物,它们的制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代的苯甲酰基脲基吡啶基哌啶-和-吡咯烷甲酸衍生物和它们生理学可耐受的盐和生理学功能衍生物。
本发明的目的是提供能够用来预防和治疗糖尿病的化合物。为此，所述化合物应具体显示出治疗上可利用的降血糖作用。
本发明涉及式I的化合物及其生理学可耐受的盐 其中R1、R2彼此独立地为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、COOH、CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-烷基-COOH、(C0-C6)-烷基-COO(C1-C6)-烷基或SO2-(C1-C6)-烷基；R3为OH、(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-烷基-芳基、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-链烯基或O-(C2-C6)-链炔基，其中的烷基、芳基、链烯基和链炔基可以被F、Cl或Br单或多取代；X为OH、O-(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基或N((C1-C6)-烷基)2；
A、B、D和E彼此独立地为CH或N，并且基团A、B、D和E中至少有一个为N；m为0、1或2。
优选其中的一个或多个基团具有下述含义的式I化合物及其生理学可耐受的盐R1、R2彼此独立地为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、COOH、CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-烷基-COOH、(C0-C6)-烷基-COO(C1-C6)-烷基或SO2-(C1-C6)-烷基；R3为OH、(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-烷基-芳基、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-链烯基或O-(C2-C6)-链炔基，其中的烷基、芳基、链烯基和链炔基可以被F、Cl或Br单或多取代；X为OH、O-(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基或N((C1-C6)-烷基)2；A、B、D和E彼此独立地为CH或N，并且基团A、B、D和E中至少有一个为N；m为1或2。
更优选其中的一个或多个基团具有下述含义的式I化合物及其生理学可耐受的盐R1为H或F；0R2彼此独立地为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、COOH、CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-烷基-COOH、(C0-C6)-烷基-COO(C1-C6)-烷基或SO2-(C1-C6)-烷基；R3为OH、(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-烷基-芳基、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-链烯基或O-(C2-C6)-链炔基，其中的烷基、芳基、链烯基和链炔基可以被F、Cl或Br单或多取代；X为OH、O-(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基或N((C1-C6)-烷基)2；
A为N；B、D、E分别为CH；m为1或2。
进一步优选其中的一个或多个基团具有下述含义的式I化合物及其生理学可耐受的盐R1为H或F；R2为H、Cl、(C1-C6)-烷基、CF3、COO(C1-C6)-烷基或COOH；R3为H或苯基；X为OH、O-(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基或N((C1-C6)-烷基)2；A为N；B、D、E分别为CH；m为2。
本发明涉及外消旋物、外消旋混合物和纯的对映异构体形式的式I化合物，以及它们的非对映异构体和其混合物。
在取代基R1、R2和R3中的烷基可以是直链的或支链的。
当在式I化合物中的基团或取代基出现一次以上时，它们可以彼此独立地具有所述的定义，并且可以相同或不同。
药学上可耐受的盐特别适于药物应用，因为它们的水溶性高于原始的或基础化合物。这些盐必须具有药学上可接受的阴离子或阳离子。本发明化合物适宜的药学可接受的酸加成盐有无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐，并且还可以是有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、枸橼酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对-甲苯磺酸和酒石酸的盐。适宜的药学可接受的碱盐有铵盐、碱金属盐(如钠和钾盐)、碱土金属盐(如镁和钙盐)、氨基丁三醇(2-氨基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸或乙二胺盐。
具有药学上不可耐受的阴离子的盐例如三氟乙酸盐同样也在本发明的范围内，其可以用作制备或纯化药学上可耐受的盐的有用的中间体和/或用于非治疗性应用，例如体外应用。
此处使用的术语“生理学功能衍生物”意指本发明式I化合物的任何生理学上可耐受的衍生物，例如酯，其在给予哺乳动物如人类后，能够(直接或间接地)形成式I化合物或它们的活性代谢物。
生理学功能衍生物也包括本发明化合物的前药，例如H.Okada等人在Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所述的物质。这样的前药可以在体内代谢为本发明化合物。这些前药本身可以是活性的，也可以是非活性的。
本发明化合物也可以以各种多晶型存在，例如无定形和晶体多晶型。所有本发明化合物的多晶型均包含于本发明的范围内并且是本发明的另一方面。
下面所给出的涉及“式I的化合物”的所有内容均指上述式I的化合物，并且还涉及这里所述的其盐、溶剂化物以及生理学功能衍生物。
在上下文中，芳基指的是苯基、萘基、联苯基、四氢萘基、α或β-四氢萘酮、2，3-二氢化茚基或二氢茚-1-酮基。
式(I)的化合物还可以与另外的活性成分联合给药。
可以达到所需的生理学作用的式I化合物的量取决于许多因素，例如所选择的特定的化合物、预期的用途、给药方式以及病人的临床状况。通常，日剂量范围为每公斤体重0.3mg-100mg(通常为3mg-50mg)，例如3-10mg/kg/天。静脉剂量可以为例如0.3mg-1.0mg/kg，优选以输注液的形式以每公斤体重每分钟10ng-100ng给药。用于此目的的适当的输注溶液每毫升可以包含，例如0.1ng-10mg，通常为1ng-10mg。单一剂量可以包含，例如1mg-10g活性成分。因此注射用安瓿可以包含，例如1mg-100mg，可以经口服给药的单剂量制剂，例如片剂或胶囊包含，例如1.0-1000mg，通常为10-600mg。在治疗上述疾病时，式I化合物可以以化合物本身使用，但它们优选以含有可接受的载体的药物组合物形式使用。当然，载体必须是可接受的、与组合物的其它成分相容，并且对病人的健康无害。载体可以为固体或液体或二者均有，并且优选与化合物一起配制为单剂量的制剂，所述单剂量例如片剂可以含有0.05％-95％重量的活性成分。还可以包含其它的药物活性物质，包括其它式I化合物。本发明的药物组合物可以通过已知的制药方法制备，所述方法主要包括将该成分与药学上可接受的载体和/或赋形剂混合。
本发明的药物组合物是那些适于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)和胃肠外(例如皮下、肌内、真皮内或静脉内)给药的组合物，但是最适宜的给药方式在各种情况中取决于被治疗病症的性质和严重程度以及在各种情况中所用化合物的类型。包衣制剂和包衣的缓释制剂也包括在本发明的范围内。优选耐酸和耐胃液的制剂。适当的耐胃液的包衣包括乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素以及甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
适用于口服给药的药用化合物可以是含有指定量式I化合物的独立单位剂型，如胶囊剂、扁囊剂、锭剂或片剂；散剂或颗粒剂；水或非水液体的溶液或混悬液；水包油或油包水乳剂。如上所述，这些组合物可以通过任何适宜的制药方法制备，所述方法包括将活性成分与载体(可含有一种或多种其它组分)接触的步骤。通常，所述组合物通过将活性成分与液体和/或极细的固体载体均匀混合来制备，然后，需要时，将所述产物成型。因此，例如，片剂可通过将所述化合物的粉末或颗粒，需要时与一种或多种其它组分一起压片或铸型来制备。例如，压制片可以通过将自由流动形式的化合物，如粉末或颗粒在适宜的机器中压片制备，需要时与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或一种或多种表面活性剂/分散剂混合。模制片可以通过在适宜的机器中将粉末形式并且用惰性液体稀释剂湿润的化合物铸型制备。
适用于经口(舌下)给药的药物组合物包括含有式I化合物和矫味剂，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶的锭剂，和在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中含有所述化合物的软锭剂。
用于胃肠外给药的适当的药物组合物优选包含式I化合物的无菌水溶液制剂，所述制剂优选与所治疗受体的血液等渗。尽管这些制剂也可以通过皮下、肌肉内或皮内注射给药，但优选通过静脉给药。这些制剂优选通过将化合物与水混合并使得到的无菌溶液与血液等渗来制备。本发明的注射用组合物通常含有0.1-5％重量的活性化合物。
用于直肠给药的适当的药物组合物优选以单剂量的栓剂形式存在。其可以通过将式I化合物与一种或多种常规固体载体例如可可脂混合，并将得到的混合物模塑来制备。
适当的皮肤局部用药的药物组合物的优选形式为软膏、乳剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油的形式。可以采用下列载体石腊、羊毛脂、聚乙二醇、醇以及两种或多种这些成分的混合物。活性成分的浓度通常为组合物重量的0.1-15％，例如0.5-2％。
也可以经皮给药。适当的经皮使用的药物组合物可以以单一膏药的形式存在，这种形式适合长时间与病人的表皮紧密接触。所述膏药适宜地在任选缓冲的水溶液中含有溶解和/或分散在粘合剂中或分散在聚合物中的活性成分。适当的活性成分的浓度为约1％-35％，优选约3％-15％。作为一种特例，活性成分可以通过电迁移或离子电渗疗法释放，例如Pharmaceutical Research，2(6)318(1986)中所述。
用于组合产品的其它有用的活性成分如下在Rote Liste 2001，第12章中提到的所有抗糖尿病药物。它们可以与本发明的式I化合物组合，特别是用来协同增强作用。活性成分组合可以通过给病人分开施用几种活性成分来给药，或者以几种活性成分存在于单一药物制剂中的组合产品的形式给药。下面列出的大多数活性成分已经在USP Dictionary of USAN和International Drug Names，US Pharmacopeia，Rockville 2001中予以公开。
抗糖尿病药物包括胰岛素和胰岛素衍生物，例如Lantus_(参见www.lantus.com)或HMR 1964、速效胰岛素(参见美国专利6,221,633)、GLP-1衍生物，例如Novo Nordisk A/S在WO98/08871中公开的那些，和口服有效的降血糖活性成分。
口服有效的降血糖活性成分优选包括磺酰脲类、双胍类、美格列奈类(meglitinide)、噁二唑烷二酮类、噻唑烷二酮类、葡萄糖苷酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、GLP-1激动剂、钾通道开放剂，例如Novo Nordisk A/S在WO 97/26265和WO 99/03861中公开的那些，胰岛素增敏剂、参与刺激糖异生和/或糖原分解的肝酶的抑制剂、葡萄糖摄取的调节剂、改变脂代谢的化合物，例如抗高脂血症的活性成分和抗脂血症的活性成分，减少食物摄入的化合物、PPAR和PXR激动剂，以及作用于β细胞的ATP依赖性钾通道的活性成分。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与HMGCoA还原酶抑制剂组合施用，例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀或罗素他汀。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆固醇吸收抑制剂组合施用，例如依泽替米贝(ezetimibe)、替奎安或帕马苷。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARγ激动剂组合施用，例如罗格列酮、吡格列酮、JTT-501或GI 262570。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARα激动剂组合施用，例如GW 9578或GW 7647。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与混合型α/γ激动剂组合施用，例如GW 1536、AVE 8042、AVE 8134或AVE 0847，或如PCT/US11833、PCT/US 11490或DE10142734.4中所公开的。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与贝特类组合施用，例如非诺贝特、氯贝特或苯扎贝特。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与MTP抑制剂组合施用，例如英普他派(implitapide)、BMS-201038或R-103757。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆酸吸收抑制剂组合施用(参见例如美国专利6,245,744或6,221,897)，例如HMR 1741。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与CETP抑制剂组合施用，例如JTT-705。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与高分子胆酸吸附剂组合施用，例如考来烯胺或考来维仑(colesevelam)。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与LDL受体诱导剂组合施用(参见美国专利6,342,512)，例如HMR1171、HMR1586。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ACAT抑制剂组合施用，例如阿伐麦布(avasimibe)。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与抗氧剂组合施用，例如OPC-14117。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白脂肪酶抑制剂组合施用，例如NO-1886。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ATP柠檬酸盐裂解酶抑制剂组合施用，例如SB-204990。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与角鲨烯合成酶抑制剂组合施用，例如BMS-188494。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白(a)拮抗剂组合施用，例如Cl-1027或烟酸。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂肪酶抑制剂组合施用，例如奥利司他。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胰岛素组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与磺酰脲组合施用，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲。
在一个实施方案中，式I化合物与双胍组合施用，例如二甲双胍。
在一个实施方案中，式I化合物与美格列奈类组合施用，例如瑞格列奈。
在一个实施方案中，式I化合物与噻唑烷二酮组合施用，例如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或Reddy博士研究基金会在WO97/41097中所公开的化合物，尤其是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基)苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
在一个实施方案中，式I化合物与α-葡萄糖苷酶抑制剂组合施用，例如米格列醇或阿卡波糖。
在一个实施方案中，式I化合物与作用于β细胞的ATP依赖性钾通道的活性成分组合施用，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈。
在一个实施方案中，式I化合物与一种以上的上述化合物组合施用，例如与磺酰脲和二甲双胍、磺酰脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲双胍、胰岛素和磺酰脲、胰岛素和二甲双胍、胰岛素和曲格列酮、胰岛素和洛伐他汀等组合。
在另外一个实施方案中，式I化合物与下述物质组合施用CART调节剂(参见“可卡因-安非他明调节的转录影响小鼠的能量代谢、焦虑和胃排空”，Asakawa，A，等，M.Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)；NPY拮抗剂，例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]环己基甲基}酰胺，盐酸盐(CGP 71683A))；MC4激动剂(例如1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]酰胺(WO 01/91752))；增食因子(orexin)拮抗剂(例如1-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲)，盐酸盐(SB-334867-A))；H3激动剂(3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙烷-1-酮草酸盐(WO 00/63208))；TNF激动剂；CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙基胺(WO 00/66585))；CRF BP拮抗剂(例如优洛可定(urocortin))；优洛可定激动剂；β3-激动剂(例如1-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]乙醇，盐酸盐(WO 01/83451))；MSH(黑素细胞刺激激素)激动剂；CCK-A激动剂(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO 99/15525))；5-羟色胺再摄取抑制剂(例如右旋氟苯丙胺)；混合的5-羟色胺能和去甲肾上腺素能化合物(例如WO 00/71549)；5HT激动剂，例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO 01/09111)；铃蟾肽激动剂；甘丙肽拮抗剂；生长激素(例如人生长激素)；生长激素释放化合物(6-苄氧基-1-(2-二异丙基氨基乙基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO 01/85695))；TRH激动剂(参见例如EP 0 462 884)；解偶联蛋白2-或3-调节剂；瘦素激动剂(参见例如Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia，瘦素激动剂作为治疗肥胖的潜在途径。Drugs of the Future(2001)，26(9)，873-881)；DA激动剂(溴隐亭，Doprexin)；脂肪酶/淀粉酶抑制剂(例如WO 00/40569)；PPAR调节剂(例如WO 00/78312)；RXR调节剂或TR-β激动剂。
在本发明的一个实施方案中，其它活性成分是瘦素；参见例如“瘦素的治疗应用前景”Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，Expert Opinion on Pharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。
在一个实施方案中，附加的活性成分是右旋安非他明或安非他明。
在一个实施方案中，附加的活性成分是芬氟拉明或右旋芬氟拉明。
在另一个实施方案中，附加的活性成分是西布曲明。
在一个实施方案中，附加的活性成分是奥利司他。
在一个实施方案中，附加的活性成分是马吲哚或芬特明。
在一个实施方案中，式I化合物与膳食纤维性物质，优选不溶性膳食纤维性物质组合施用(参见例如，Carob/Caromax_(Zunft H J；等，用于治疗高胆固醇血症的角豆浆制品，ADVANCES IN THERAPY(2001年9-10月)，18(5)，230-6)，Caromax_是Nutrinova，Nutrition Specialties&FoodIngredients GmbH，Industriepark Hochst，65926 Frankfurt/Main公司的含角豆的产品))。与Caromax_的组合可以在单一制剂中实现，或通过分开施用式I化合物和Caromax_来实现。Caromax_还可以以食品的形式施用，例如在面包中或牛奶什锦早餐条中。
应当理解，本发明的化合物与一种或多种上述化合物(以及需要时与一种或多种其他药理学活性物质)的每一种适当组合都在本发明的保护范围内。
以下给出的实施例仅用于说明本发明，并非对本发明的限制。
如下所述对这些化合物的效力进行试验糖原磷酸化酶活性测试通过测定无机磷酸盐的释放检测从1-磷酸葡萄糖向糖原的合成，从而在反方向测定化合物对活性形式的糖原磷酸化酶(GPa)活性的影响。所有反应都在96孔微滴定平板(Half Area Plates，Costar No.3696)上测定，一式两份，用Multiscan Ascent Elisa Reader(Lab Systems，芬兰)在下面指定的波长测定由于生成反应产物导致的吸收改变。
为了在反方向测定GPa的酶活性，根据Engers等(Engers HD，Shechosky S，Madsen NB，Can J Biochem 1970年7月；48(7)746-754)的通用方法测定1-磷酸葡萄糖向糖原和无机磷酸盐的转化，但是进行了下述改动将人糖原磷酸化酶a(例如含有0.76mg蛋白/ml(Aventis PharmaDeutschland GmbH)，溶解于缓冲溶液E(25mMβ-甘油磷酸，pH7.0，1mMEDTA和1mM二硫苏糖醇)中)用缓冲液T(50mM Hepes，pH7.0，100mMKCl，2.5mM EDTA，2.5mM MgCl2·6H2O)稀释至浓度为10μg蛋白/ml并加入5mg糖原/ml。测试物制备成10mM的DMSO溶液，并用缓冲溶液T稀释至50μM。向10μl该溶液中加入10μl溶解在缓冲溶液T中的37.5mM葡萄糖和5mg糖原/ml，以及10μl人糖原磷酸化酶a溶液(10μg蛋白/ml)和20μl 2.5mM 1-磷酸葡萄糖。通过加入10μl缓冲溶液T(0.1％DMSO)测定没有测试底物时的糖原磷酸化酶活性的基础值。混合物在室温孵育40分钟，使用Drueckes等人(Drueckes P，Schinzel R，Palm D，Anal Biochem1955 Sep.1；230(1)173-177)的通用方法测定释放出的无机磷酸盐，但是进行了下述改动将50μl含有7.3mM钼酸铵、10.9mM乙酸锌、3.6％抗坏血酸、0.9％SDS的终止溶液加入到50μl酶混合物中。在45℃孵育60分钟后，在820nm测定吸收。为了测定背景吸收，在一个独立的反应中，在加入1-磷酸葡萄糖后立即加入终止溶液。
为了测定试验底物对糖原磷酸化酶a各自的体外抑制作用，在10μM试验物质浓度下进行试验。
表2生物学活性
从该表可以看出，式I的化合物抑制了糖原磷酸化酶a的活性，从而十分适用于降低血糖水平。
在下面对一些实施例的制备进行了详细描述，并且可以以相似的方式获得其余式I的化合物
实验部分实施例1a)3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酸将634mg 2-氯-3-硝基吡啶、620mg哌啶甲酸、820mg钾碱和3ml NMP的混合物在80℃下搅拌2小时。在冷却后，加入30ml水，将粗产物用30ml乙酸乙酯萃取。干燥后，用硫酸钠干燥有机相，减压浓缩。
得到850mgm.p.油(粗产物)以类似的方式，制备下述化合物3′-硝基-4-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酸(m.p.油)3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酸甲酯(m.p.油)b)3′-氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酸将850mg 3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酸的40ml乙酸乙酯溶液与2.3g氯化锡(II)混合，并在室温下搅拌3小时。然后，将混合物用50ml水萃取，水相用磷酸二氢钠调节至pH＝6，将产物用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机相后，减压浓缩。
得到480mgm.p.树脂以类似的方式，制备下述化合物3′-氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酸甲酯(m.p.树脂)3′-氨基-4-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酸(m.p.201.4℃)c)3′-[3-(2-氯-4-氟苯甲酰基)脲基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酸在搅拌下，将等摩尔量的2-氯-4-氟苯甲酰基异氰酸酯的乙腈溶液滴加至100mg 3′-氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酸的5ml乙腈溶液中。将混合物在室温下搅拌6小时，抽滤出沉淀，在室温及减压下干燥。
得到105mgm.p.220.2℃。
实施例23′-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)脲基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酸实施例33′-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)脲基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酸甲酯实施例43′-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)脲基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酰胺将50mg 3′-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)脲基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酸、0.5ml DMF、6.1mg氯化铵、40μl Hunig′s碱和37.3mg Totu的混合物在室温下搅拌2小时。此后，用5ml水稀释，将混合物短时间搅拌。将沉淀抽滤，并减压干燥。
得到43mg m.p.215.9℃。
实施例5N-(2-羟基乙基)-3′-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)脲基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酰胺(A003105307)按照与实施例4类似的方式制备，只是用2-氨基乙醇代替氯化铵。m.p.202.8℃。
实施例63′-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)脲基]-4-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酸。
权利要求
1.式I的化合物及其生理学可耐受的盐 其中R1、R2彼此独立地为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、COOH、CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-烷基-COOH、(C0-C6)-烷基-COO(C1-C6)-烷基或SO2-(C1-C6)-烷基；R3为OH、(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-烷基-芳基、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-链烯基或O-(C2-C6)-链炔基，其中的烷基、芳基、链烯基和链炔基可以被F、Cl或Br单或多取代；X为OH、O-(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基或N((C1-C6)-烷基)2；A、B、D和E彼此独立地为CH或N，并且基团A、B、D和E中至少有一个为N；m为0、1或2。
2.权利要求1所述的化合物及其生理学可耐受的盐，其中R1、R2彼此独立地为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、COOH、CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-烷基-COOH、(C0-C6)-烷基-COO(C1-C6)-烷基或SO2-(C1-C6)-烷基；R3为OH、(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-烷基-芳基、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-链烯基或O-(C2-C6)-链炔基，其中的烷基、芳基、链烯基和链炔基可以被F、Cl或Br单或多取代；X为OH、O-(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基或N((C1-C6)-烷基)2；A、B、D和E彼此独立地为CH或N，并且基团A、B、D和E中至少有一个为N；m为1或2。
3.权利要求1或2所述的化合物及其生理学可耐受的盐，其中R1为H或F；R2彼此独立地为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、COOH、CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-烷基-COOH、(C0-C6)-烷基-COO(C1-C6)-烷基或SO2-(C1-C6)-烷基；R3为OH、(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-烷基-芳基、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-链烯基或O-(C2-C6)-链炔基，其中的烷基、芳基、链烯基和链炔基可以被F、Cl或Br单或多取代；X为OH、O-(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基或N((C1-C6)-烷基)2；A为N；B、D、E分别为CH；m为1或2。
4.权利要求1-3中一项或多项所述的化合物及其生理学可耐受的盐，其中R1为H或F；R2为H、Cl、(C1-C6)-烷基、CF3、COO(C1-C6)-烷基或COOH；R3为H或苯基；X为OH、O-(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基或N((C1-C6)-烷基)2；A为N；B、D、E分别为CH；m为2。
5.一种药物，它含有一种或多种权利要求1-4中一项或多项所述的化合物。
6.一种药物，它含有一种或多种权利要求1-4中一项或多项所述的化合物和至少一种其它活性成分。
7.根据权利要求6的药物，其还包含作为另外的活性成分的一种或多种抗糖尿病药物、降血糖活性成分、HMGCoA还原酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、PPARγ激动剂、PPARα激动剂、PPARα/γ激动剂、贝特类药物、MTP抑制剂、胆汁酸吸收抑制剂、CETP抑制剂、高分子型胆汁酸吸附剂、LDL受体诱导剂、ACAT抑制剂、抗氧化剂、脂蛋白脂肪酶抑制剂、ATP-柠檬酸盐裂解酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、脂蛋白(a)拮抗剂、脂肪酶抑制剂、胰岛素类、磺酰脲类、双胍类、美格列奈类、噻唑烷二酮类、α-葡糖苷酶抑制剂、作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分、CART激动剂、NPY激动剂、MC4激动剂、增食因子激动剂、H3激动剂、TNF激动剂、CRF激动剂、CRF BP拮抗剂、优洛可定激动剂、β3激动剂、MSH(黑色素细胞-刺激激素)激动剂、CCK激动剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、混合型5-羟色胺能和去甲肾上腺素能化合物、5HT激动剂、铃蟾肽激动剂、甘丙素拮抗剂、生长激素、生长激素-释放化合物、TRH激动剂、解偶联蛋白2或3调节剂、瘦素激动剂、DA激动剂(溴隐亭、Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂、PPAR调节剂、RXR调节剂或TR-β激动剂或安非他明。
8.权利要求1-4中一项或多项所述的化合物在生产降血糖药物中的用途。
9.权利要求1-4中一项或多项所述的化合物在生产用于治疗II型糖尿病的药物中的用途。
10.权利要求1-4中一项或多项所述的化合物在生产用于治疗脂质和糖代谢疾病的药物中的用途。
11.权利要求1-4中一项或多项所述的化合物在生产用于治疗动脉硬化症状的药物中的用途。
12.权利要求1-4中一项或多项所述的化合物在生产用于治疗胰岛素抗性的药物中的用途。
13.权利要求1-4中一项或多项所述的式I化合物的制备方法，包括使式2的脲或式3的苯胺衍生物与式4的芳酰基异氰酸酯或活泼的酸衍生物如酰氯或酸酐反应 其中，R1-R3以及A、B、D和E如权利要求1定义。
14.一种包含权利要求1-4中一项或多项所述的一种或多种化合物的药物的生产方法，包括使活性成分与可药用载体混合并将该混合物转化成适于给药的形式。
全文摘要
本发明涉及取代的苯甲酰基脲基吡啶基哌啶－和－吡咯烷甲酸衍生物，它们的制备方法和其用途。本发明涉及式I的化合物，其中，各基团具有所述的含义，本发明还涉及所述化合物的可药用盐。这些化合物适宜用作例如预防和治疗II型糖尿病的药物。
文档编号A61K31/444GK1759109SQ200480006240
公开日2006年4月12日 申请日期2004年2月21日 优先权日2003年3月7日
发明者K·舍纳芬格, D·卡德莱特, E·德福萨, A·赫林, T·克拉邦德 申请人:塞诺菲-安万特德国有限公司