用于贴剂的基剂及使用该基剂的贴剂的制作方法

专利名称：用于贴剂的基剂及使用该基剂的贴剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于贴剂的基剂，与将由此基剂、药剂及水分等所构成的膏体施加于无纺布等支撑体上而成的贴剂。更具体而言，涉及以高含水率含有水分，可长时间维持冷却效果，而且药剂的经皮肤吸收性优越，并具备附着性、延展性、保型性及耐热性的用于贴剂的基剂、及将此基剂施加于支撑体上而成的贴剂。
背景技术：
使以亲水性或水溶性聚合物、及水为主成分的基剂中含有保湿剂或药剂等形成膏体，并将该膏体展涂于无纺布等支撑体上而成的贴剂已广被使用，且其用途正扩大中。随此，在以提升药剂的经皮肤吸收性、与提升冷却时间的持续性等的目的下，正朝高含水率的用于贴剂的基剂的研究、开发前进。在本发明中，所谓“基剂”是指保持着药效成分的物质。
亲水性的用于贴剂的基剂中使用聚乙烯醇、羧甲基纤维素、或聚丙烯酸(盐)等亲水性聚合物。一般，亲水性基剂相较于非水系基剂，前者虽对皮肤的安全性较高，且保水性较优越，但是黏着力却嫌不足。若提升黏着力的话，亲水性聚合物的凝聚力则降低，当从皮肤剥离膏体之际，将发生膏体容易残留于皮肤上的问题。
在亲水性基剂中，有尝试取代以往的亲水性聚合物，改为通过采用交联性亲水性聚合物，或在亲水性聚合物的基剂中添加多价金属盐，而产生分子间交联，企图提升基剂的附着性与保型性。
例如由具有磺酸基的交联型聚合物所构成的基剂，便有揭示由将2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸(盐)及丙烯酸(盐)，在多官能性交联剂存在下施行共聚合而获得的交联型水溶性聚合物所构成的敷糊剂(poultice)(日本专利特开平4-91021号公报)，或者将2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸(盐)、丙烯酸(盐)、及具有2个或其以上乙烯类不饱和键的交联性单体，施行交联聚合而所获得的交联型亲水性聚合物(日本专利特开平9-124466号公报)。
采用此种交联型亲水性聚合物的膏体，虽然构成膏体的粒状凝胶粒子本身便具有某程度的保型性，但是各个凝胶粒子却无流动性。因此，含有这些凝胶粒子的膏体对支撑体上的延展性较差，颇难将膏体层表面修整滑顺。且，因为各个凝胶粒子完全交联，因而膏体将缺乏附着力。但是，若为提升附着力而缓和在支撑体上延展后的交联反应的话，膏体保型性将嫌不足，无法兼顾附着力与保型性，导致无法充分具有贴剂的功能。
再者，亦有揭示除聚丙烯酸(盐)之外，还添加具有磺酸基的交联型高吸水性聚合物、及以分子间交联为目的的多价金属化合物的膏体。但是，当具有磺酸基的高吸水性聚合物调配量偏多的情况时，便将发生附着力不足，且膏体表面无法滑顺等问题(日本专利2003-155252号公报)。
此外，将凝胶组合物赋形为薄片状的方法，有如将由丙烯酸、2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸等单体成分，施行聚合而获得的亲水性聚合物，在与药剂等成分均匀混练之后，再将其涂布于支撑体上的方法；或者预先调配构成亲水性聚合物的原料单体、交联剂及药剂、以及其它添加物等，并在注入支撑体或模框中的状态下，经紫外线照射等而聚合并赋形的方法。
例如将2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸(盐)与交联性单体，与作为湿润剂的多元醇一起在pH 5.5以上的水性溶剂中，经紫外线照射而共聚合之后，获得高黏着性水凝胶(hydrogel)(日本专利特开平6-200224号公报)。此外尚有如下所述方法将含有具有乙烯类不饱和键的单体、药剂、及光聚合引发剂的组合物，利用活性能量线施行光聚合的经皮吸收制剂用基剂的制造方法(日本专利特开平9-124465号公报)；或者将含有由2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸、丙烯酸等所构成的单官能单体、具有2个或其以上乙烯类不饱和键的交联性单体、保湿剂、及药剂等的溶液，涂布于薄膜上，再利用照射紫外线而聚合、凝胶化的方法(日本专利特公平5-502239号公报)等。
这些方法因为在利用聚合产生亲水性聚合物的同时，亦将形成膏体层，所以低黏度单体溶液较易混合，且因为采取光聚合因而具有可在短时间内施行交联反应的优点。但是，却存在无法使用被紫外线分解的药剂，以及在利用此种直接聚合方法所获得的膏体层上，将容易残留较多的未反应单体的问题。且，膏体层本身亦颇难精制。
如上所述，截至目前为止的用于贴剂的基剂，即便含水率可提升某程度，但是仍存在对皮肤的附着性差，且膏体将从无纺布等支撑体渗出，或者当从皮肤上剥离贴剂之际，膏体将残留于皮肤上，无法剥离干净等问题，就基剂对皮肤的附着性、保水性、保型性、硬度等的观点而言，是难以令人充分满意的。

发明内容
本发明人们为解决上述问题经深入钻研的结果，发现由(a)水溶性共聚物，为微粉末状，单体单元的1～30摩尔％为2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸、70～99摩尔％为丙烯酸，且酸的20～60摩尔％被中和，且未反应单体含有率0.5质量％或其以下；(b)多元醇；(c)多价金属化合物；以及(d)水所构成的凝胶组合物，即便在水分含有80质量％或其以上的状态下，仍可长时间维持着冷却效果，药剂的经皮肤吸收性、附着性、保型性均优越，延展性亦佳，能将膏体层表面修整为滑顺，且具有适当硬度，在剥离之际颇难残留于皮肤上，遂完成本发明。
具体实施例方式
以下针对本发明进行详细说明。
1.用于贴剂的基剂的构成本发明的用于贴剂的基剂，乃以下述成分为必要成分(a)水溶性共聚物、(b)多元醇、(c)多价金属化合物、以及(d)水。
(a)水溶性共聚物水溶性共聚物是将构成聚合物的由2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸和/或其盐、与丙烯酸和/或其盐所构成的单体混合物，或者含有在上述单体混合物中依所需而添加的其它单体的单体混合物，在无交联剂存在下，进行聚合而获得。
2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸和/或其盐是为了对膏体赋予硬度、维持保型性而采用的，聚合时的使用量、即实质上构成聚合物的量，在以构成水溶性共聚物的全部单体单元总计摩尔数为基准时，通常为1～30摩尔％。
当低于1摩尔％时，若在基剂中调配乙醇或脂肪酸，使水分含有80质量％或其以上的话，膏体的保型性将不足，膏体将从支撑体渗出，且膏体硬度降低，在剥离之际膏体将容易残留于皮肤上。
反之，若超过30摩尔％的话，虽在剥离之际膏体较难残留于皮肤上，但是却因为附着力降低，而颇难兼顾膏体的附着性与保型性。
2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸的盐可举例如钠、钾等的碱金属盐、铵盐；或三乙胺、三乙醇胺等的有机胺盐等等，这些通过利用对应的碱中和2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸，便可轻易地获得。
丙烯酸和/或其盐的量，如同上述，在以构成水溶性共聚物的全部单体单元总计摩尔数为基准时，通常为70～99摩尔％。当低于70摩尔％之时，颇难兼顾附着性与保型性。反之，若超过99摩尔％的话，保型性将嫌不足，膏体将从支撑体渗出，且膏体硬度降低，在剥离之际膏体将容易残留于皮肤上。
丙烯酸的盐可举例如钠、钾等的碱金属盐，铵盐，或三乙胺、三乙醇胺等的有机胺盐等等，这些通过利用对应的碱中和丙烯酸，便可轻易地获得。
此水溶性共聚物虽如前所述，以2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸和/或其盐、以及丙烯酸和/或其盐作为必要构成单体单元，但是在本发明中，亦包含在不损及基剂性能的范围内(最好相对于全部单体单元，总计摩尔数，在10摩尔以下)，与这些一起并用的其它单体。
其它单体可举例如甲基丙烯酸、巴豆酸、衣康酸、马来酸等不饱和羧酸、其碱金属盐、铵盐；除2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸以外的(甲基)丙烯酰胺烷基烷磺酸、烯丙基磺酸、甲基烯丙基磺酸、苯乙烯磺酸、乙烯基磺酸等不饱和磺酸、其碱金属盐、铵盐；乙烯基吡咯烷酮、(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯腈、醋酸乙烯酯、(甲基)丙烯酸二甲基胺基乙酯、(甲基)丙烯酸羟乙酯、(甲基)丙烯酸羟丙酯、聚乙二醇单(甲基)丙烯酸酯、聚丙二醇单(甲基)丙烯酸酯、甲氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯等，这些可使用1种或2种或其以上。
水溶性共聚物的中和率是20～60摩尔％。若中和率低于20摩尔％的话，膏体的pH将过低，就皮肤刺激性的观点而言，最好避免。
反之，若中和率超过60摩尔％的话，因为附着力将降低，因而无法兼顾附着性与保型性。
另外，所谓“中和率”是指2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸及丙烯酸、与这些的盐类的比率。
具有目标中和率的水溶性共聚物，是通过单体使用酸与盐进行聚合，或者通过在酸聚合中利用碱进行中和，或将所获得的酸聚合物利用碱进行中和，而调制成的。
水溶性共聚物中所残存的未反应单体含有率，相对于聚合物总质量，在0.5质量％或其以下。若未反应残存单体含有率超过0.5质量％的话，将具有皮肤刺激性，所以最好避免。
水溶性共聚物的分子量，利用以聚环氧乙烷为基准物质的水系凝胶渗透层析仪(Gel Permeation Chromatography，以下简称“GPC”)进行测量，以重均分子量在100万～2000万者为佳。
分子量若低于100万的话，保型性将嫌不足，膏体将从支撑体渗出，且膏体硬度将偏低，当剥离之际膏体容易残留于皮肤上。反之，分子量若超过2000万的话，因为不溶于水中的部分将增加，因而损及聚合物的水溶性。
本发明中所采用的水溶性共聚物呈微粉末状。最好固形份在90质量％或其以上。若固形份低于90质量％的话，将有聚合物对多元醇的分散稳定性恶化的情况发生。
再者，在以粉体总量为基准时，以具有如下粒度分布的微粉末为佳90质量％或其以上由粒径180μm或其以下的粒子构成，且75μm或其以下的粒子在80质量％或其以下。
若粒径180μm或其以上的粒子超过10质量％的话，将有颇难将膏体表面修整为滑顺的情况。此外，若粒径75μm或其以下的粒子超过80质量％的话，将有分子量容易降低，且作业性亦差的情况。
在水溶性共聚物的合成方面可采取公知的聚合方法。具体而言，可举例如凝胶聚合法、水溶液聚合法、及反相悬浮聚合法等。
聚合引发剂最好为氧化还原聚合引发剂(redox polymerizationinitiator)。此外，亦可替代氧化还原聚合引发剂，改为对含有光聚合引发剂的单体水溶液中，照射紫外线等活性能量线而进行自由基聚合。
聚合引发剂的具体例，可举例如过硫酸钠或过硫酸钾等过硫酸碱金属盐；过硫酸铵等过硫酸盐；过氧化氢、氢过氧化异丙苯(cumene hydroperoxide)、苯甲酰过氧化物、叔丁基过氧化物、过氧化苯甲酰等有机过氧化物；2，2′-偶氮双(4-氰基戊酸)、2，2′-偶氮双[2-甲基-N-(2-羟乙基)-丙酰胺]、2，2′-偶氮双异丁腈等偶氮化合物。
再者，聚合之际，以并用过渡金属盐或亚硫酸氢盐、L-抗坏血酸(盐)、异抗坏血酸(erythorbic acid)(盐)、胺化合物等用于形成氧化还原的还原剂为佳。
再者，所添加聚合引发剂的量，配合所使用聚合引发剂的种类、或目标聚合物组成、聚合度、黏度等进行调整。通常，在以总单体总量为基准之下，使用5～10,000ppm。最好使用10～5,000ppm，尤以15～3,000ppm为佳。
基剂中的水溶性共聚物含有量，在以基剂总量为基准时，通常为1～30质量％，以3～15质量％较佳。当使用量低于1质量％的情况时，所获得基剂的保型性或硬度将降低，在从皮肤上剥离膏体之际，将有膏体容易残留于皮肤上的情况。反之，使用量若超过30质量％的话，所获得基剂将有硬度与附着力无法取得均衡的情况。
(b)多元醇本发明的用于贴剂的基剂以多元醇为必要成分，此多元醇具有保湿剂或保水剂的作用。
适于使用的多元醇的具体例，可举例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、乙二醇、二乙二醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇等。
其使用量在以基剂总量为基准时，通常为1～50质量％，以5～30质量％较佳。当使用量低于1质量％的情况时，水分将从所获得基剂中挥发而干燥，造成药剂析出到基剂中的情况发生。反之，若超过50质量％的话，将有所获得基剂的硬度与附着力无法取得均衡的情况发生。
(c)多价金属化合物本发明的用于贴剂的基剂以多价金属化合物为必要成分。此多价金属化合物将释放出多价金属离子，所释放出的多价金属离子，通过与(a)水溶性共聚物中的阴离子基(如羧酸基、磺酸基等)形成离子键，而形成交联结构，对基剂赋予附着性、凝胶形成能力、高含水性、保型性及硬度等特性。
相关的多价金属化合物可举例如释放出铝离子、镁离子、钙离子、锌离子、镉离子、钛离子、铬离子、锰离子、铁离子等多价金属离子的多价金属化合物。
本发明的用于贴剂的基剂与贴剂，直接贴附于人体皮肤等处使用，所以必需是安全的。就此点而言，多价金属化合物最好采用安全性优越的铝化合物、镁化合物、钙化合物、锌化合物。
适于使用的多价金属化合物的具体例，可举例如琥珀酸铝、甘氨酸铝、醋酸铝、氢氧化铝、硫酸铝、氯化铝、氧化铝、硅酸铝、氢氧化钙、碳酸钙、氯化钙、硫酸钙、硝酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、醋酸钙、氧化钙、氢氧化镁、碳酸镁、氯化镁、硫酸镁、硝酸镁、磷酸镁、醋酸镁、氧化镁、硅酸镁、氢氧化铝镁、偏硅酸镁铝(magnesium metasilicate aluminate)、硅酸镁铝、钾明矾、铵明矾、铁明矾等。此外，这些可使用1种或2种或其以上。
其中，就从凝胶强度增强的观点而言，以氢氧化铝、甘氨酸铝、氯化铝为佳，尤以甘氨酸铝或氢氧化铝更佳。
其使用量在以基剂总量为基准时，通常为0.001～3质量％，最好为0.01～1质量％，尤以0.01～0.5质量％为佳。
当多价金属化合物使用量低于0.001质量％的情况时，将颇难与成分(a)水溶性共聚物中的阴离子基形成交联结构，而较难对基剂赋予附着性、凝胶形成与保型性等特性。反之，若超过3质量％的话，将有过度交联而产生附着力不足的情况。
(d)水本发明的用于贴剂的基剂是以水系型态使用的。通常，水系采用如净化水等水。
水的具体使用量，根据用于贴剂的基剂所要求的特性而决定，虽依存于上述(a)～(c)成分的量，但是通常为10～85质量％。
(e)水溶性聚丙烯酸和/或其盐本发明的用于贴剂的基剂除上述必要成分(a)～(d)之外，最好调配水溶性聚丙烯酸和/或其盐作为增黏剂或赋粘剂。
水溶性聚丙烯酸的盐可使用聚丙烯酸的羧基的全部或部分为盐的形态的物质。
上述聚丙烯酸的羧基的盐，可举例如钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土族金属盐；铵盐等。其中，就安全性与生产性的观点而言，最好为钠盐。
可适用的水溶性聚丙烯酸和/或其盐已然有市售，可直接使用这些。
市售的水溶性聚丙烯酸和/或其盐，可举例如日本纯药(株)制粉末聚丙烯酸部分中和物(商品名“ARONVIS AH-105”)、日本纯药(株)制粉末聚丙烯酸钠(商品名“ARONVIS S”)、日本纯药(株)制聚丙烯酸水溶液(浓度20质量％、商品名“JURIMERAC-10H”)、日本纯药(株)制粉末状交联型聚丙烯酸(商品名“JUNLON PW-110”)等。这些可单独使用，或者亦可合并使用2种或其以上。
其使用量在以基剂总量为基准时，最好为1～30质量％，尤以3～15质量％为佳。
当水溶性聚丙烯酸及其盐的使用量低于1质量％的情况时，所获得基剂的皮肤附着性提升、膏体凝胶强度提升的效果将不彰显。反之，使用量若超过30质量％的话，所获得基剂的硬度与附着力将有无法取得均衡的状况发生。
(f)碳原子数2～6的一元醇在本发明的用于贴剂的基剂中，配合目的，可调配碳原子数2～6的一元醇。
此碳原子数2～6的一元醇，具有形成冷却片的情况时的清凉剂作用，或者具有使疏水性药剂与添加剂均匀溶解于基剂中的增溶剂作用，或者具有经皮肤吸收促进剂作用。
上述碳原子数2～6的一元醇，就从安全性与效果的观点而言，以使用乙醇、异丙醇为佳。尤以乙醇更佳。
其使用量在以基剂总量为基准时，以0.1～20质量％为佳，尤以1～15质量％较佳。当使用量超过20质量％的情况时，皮肤将容易产生起诊或发炎。
(g)长链脂肪酸和/或其酯在本发明的用于贴剂的基剂中，更可配合目的而调配长链脂肪酸和/或其酯。此长链脂肪酸和/或其酯是当作基剂中所调配的疏水性添加物、药剂的增溶剂使用，或者为提升药效成分的经皮肤吸收性而使用的。
上述长链脂肪酸和/或其酯，就从安全性与效果的观点而言，最好使用油酸、亚油酸、次亚油酸、肉豆蔻酸、及这些酸的酯。
其使用量在以基剂总量为基准时，以0.1～20质量％为佳，尤以1～10质量％更佳。当使用量低于0.1质量％的情况时，疏水性添加物与药剂的溶解性提升效果将不彰显，将有发生添加物或药剂在基剂中析出的现象，或者发生药剂的经皮吸收性降低的情况。
上述成分(e)～(g)系可单独添加使用，亦可并用2种或其以上，添加于上述必要成分(a)～(d)中。
它们的组合，可举例如下所示1)(e)水溶性聚丙烯酸和/或其盐、与(f)碳原子数2～6的一元醇的组合。
2)(e)水溶性聚丙烯酸和/或其盐、与(g)长链脂肪酸和/或其酯的组合。
3)(f)碳原子数2～6的一元醇、与(g)长链脂肪酸和/或其酯的组合。
4)(e)水溶性聚丙烯酸和/或其盐、(f)碳原子数2～6的一元醇、及(g)长链脂肪酸和/或其酯的组合。
(h)具有羟基的有机酸或其盐再者，在本发明的用于贴剂的基剂中，应所要求的特性，亦可并用具有羟基的有机酸或其盐。
此具有羟基的有机酸或其盐，利用分子内所具有的羟基与羧基，使上述成分(c)的多价金属化合物能较容易释放出多价金属离子，有助于难溶性金属化合物的溶解。
相关具有羟基的有机酸或其盐，就从对皮肤的刺激性与安全性的观点而言，可举例如酒石酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸、乙醇酸、葡萄糖酸、及这些酸的碱金属盐等。尤以酒石酸、柠檬酸、苹果酸、及这些酸的碱金属盐为佳。譬如酒石酸，就从加速凝胶固化速度的观点而言，与氢氧化铝或甘氨酸铝并用为佳。
再者，其使用量在以基剂总量为基准之下，以0.01～5质量％为佳，尤以0.05～2质量％较佳。
(i)药剂或化妆料成分本发明的用于贴剂的基剂用于医药贴剂或化妆用贴剂，在使用于相关用途之际，亦可调配药剂或化妆料成分。
相关的药剂或化妆料成分，可举例如消炎药剂、止痛药、支气管扩张剂、抗气喘剂、或强心剂等医药品；美白剂等化妆料成分等等。
药剂的具体例，可举例如消炎痛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、水杨酸甲酯、水杨酸乙二醇酯、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、舒洛芬(suprofen)、洛索洛芬(loxoprofen)、联苯乙酸(Felbinac)、吡罗昔康(piroxicam)、美洛昔康(Meloxicam)、妥布特罗(tulobuterol)、苯海拉明(diphenhydramine)、二丁卡因(dibucaine)、普鲁卡因(procaine)、利多卡因(lidocaine)、硝酸甘油片(nitroglycerin)、硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrate)、尼古丁(nicotine)、维生素(vitamin)类等。
美白剂的具体例，可举例如抗坏血酸钠、磷酸L-抗坏血酸镁(magnesium ascorbyl phosphate)、L-抗坏血酸硫酸酯二钠、棕榈酸抗坏血酯、二棕榈酸抗坏血酯、抗坏血酸硬脂酯等抗坏血酸衍生物及其盐；曲酸(kojic acid)及其衍生物、甘草精(licoriceextract)、胎盘素(placenta extract)、氢醌(hydroquinone)及其衍生物、熊果苷(arbutin)、异黄酮(isoflavone)衍生物、对羟基肉桂酸衍生物、老鹤草素(geraniin)、没食子酸(gallic acid)、半胱氨酸(cysteine)、谷胱甘肽(glutathione)、胶状硫(colloidalsulphur)、萜品油烯(terpinolene)、2-苯并二氢吡喃-4-酮衍生物、螺醚化合物(spiro ether compound)等。
药剂或美白剂的调配比率，在以基剂总量为基准时，以0.1～20质量％为佳。
(j)其它成分本发明的用于贴剂的基剂中，除上述成分之外，尚可调配贴剂中一般所使用的添加物，即为了改善使用时的品质，可调配抗氧化剂、防腐剂、乳化剂等其它成分中的1种或2种或其以上。
相关的其它成分，可举例如L-薄荷醇(L-mentho1)、樟脑(camphor)、百里酚(thymo1)、薄荷油(peppermint oil)、蓖麻油(castor oil)、茴香油(fennel oil)、八角油(star anise oil)、肉桂油(cinnamon oil)、丁香油(clove oil)、硫胺油(thiamine oil)、松节油、桉叶油(eucalyptus oil)、熏衣草油(lavender oil)、柠檬油、橙油、香柠檬油(bergamot oil)、玫瑰油(rose oil)等香料/清凉剂；辣椒精、花椒精等温感剂(warm feeling imparting agent)；二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚等抗氧化剂；对羟基苯甲酸甲酯等防腐剂；乳化剂；高岭土、氧化钛、硅酸酐等无机粉末等等。
香料/清凉剂、无机添加物等的调配比率的具体例，在以用于贴剂的基剂总量为基准时，通常为1～20质量％。
2.用于贴剂的基剂的调制方法本发明的用于贴剂的基剂的调制方法，并无特别的限制。
一般而言，将(a)水溶性共聚物、(b)多元醇、及(c)多价金属化合物、以及成分(e)～(g)与成分(j)，甚至配合目的而添加的(i)药剂或化妆料成分、(h)具有羟基的有机酸或其盐，溶解于(d)水中，将这些进行混合并在室温中混练直到均匀为止，再于减压下施行脱泡，而形成含水膨润凝胶(含水凝胶膏体)。
3.用干贴剂的基剂的用途本发明的用于贴剂的基剂可使用于各种用途。
譬如在消炎药剂、支气管扩张剂、抗气喘剂、或强心剂等药品；或如美白剂等化妆品及冷感剂或冷却片、温感剂或携带式怀炉等医疗用具、日用品等领域中，均可作为贴剂用基剂使用。
4.用于贴剂的基剂的使用方法、及贴剂的制造方法4.1医药用或化妆用皮肤贴剂将由本发明的用于贴剂的基剂、与配合目的的药剂或美白剂、及其它成分所构成的含水凝胶膏体，通过展涂等施加于无纺布、编织布、织布、纸、塑料薄膜等支撑体上而形成层状。
接着，配合需要，通过将其表面用如聚乙烯薄膜等脱模型薄膜或薄片等覆盖，而制造医药贴剂或化妆用贴剂。这些贴剂贴附于皮肤上使用。
4.2医疗用具或日用品当在凝胶膏体中，以乙醇或水分等为成分，并充分地保持这些成分的情况时，通过水分从基剂中蒸发时的汽化热而具有冷感或吸热效果，具有对皮肤的冷感、冷却功能。如同上述4.1，通过将凝胶膏体施加于无纺布或塑料薄膜等支撑体上并成型，而调制冷感剂或冷却片等。
4.3其它再者，本发明的用于贴剂的基剂具有耐热性能，即便在某程度(如温度50～60℃程度)的高温下，仍能维持着保型性能。所以，在凝胶膏体中，配合需要而调配辣椒精等温感剂，如同上述，通过施加于无纺布或塑料薄膜等支撑体上并成型而形成贴剂。在此贴剂中，可利用适当的粘合剂等，贴合利用氧化铁等的携带式怀炉等保温成型体等，便可形成贴附式保温工具(贴附怀炉)。
<实施例>
以下举实施例与比较例，更具体说明本发明。另外，在以下各例中，当无特别表示的情况时，“％”是指“质量％”。
◎共聚物的合成例1<共聚物1的合成>
将2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸钠的50质量％水溶液180.7g(相当于10摩尔％)、丙烯酸钠的36质量％水溶液309.0g(相当于30摩尔％)、丙烯酸170.4g(相当于60摩尔％)、及纯水539.9g进行混合，调制单体浓度31质量％的单体水溶液1.2kg。
将此单体水溶液装填入不锈钢制杜瓦瓶(Dewar vessel)(反应容器)中，一边将反应容器内的温度调温至10℃，一边施行氮气起泡30分钟。
接着，添加叔丁基过氧化氢30ppm(换算为相对于全部单体总计量的质量基准，以下同)、过硫酸钠200ppm、及异抗坏血酸钠30ppm作为聚合引发剂，然后原状放置8小时而施行绝热静置氧化还原聚合。
待8小时的反应结束后，从反应容器中取出所产生的含水凝胶状聚合物，投入切碎机中切细成绞肉状。
将经切细过的含水凝胶利用热风干燥机进行干燥，并利用粉碎机进行粉碎。然后，再采用83筛目的不锈钢制标准筛(JIS Z8801、内径200mm、孔开度180μm)，去除大于180μm的较大粒子之后，经完工干燥而获得目标微粉状共聚物1。
◎共聚物的合成例2<共聚物2的合成>
将2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸钠的50质量％水溶液356.9g(相当于20摩尔％)、丙烯酸钠的36质量％水溶液203.4g(相当于20摩尔％)、丙烯酸168.3g(相当于60摩尔％)、及纯水471.4g进行混合，调制单体浓度35质量％的单体水溶液1.2kg。
除此之外，均如同合成例1般地操作，调制目标微粉状共聚物2。
◎共聚物的合成例3<共聚物3的合成>
将2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸钠的50质量％水溶液507.4g(相当于30摩尔％)、丙烯酸钠的36质量％水溶液192.8g(相当于20摩尔％)、丙烯酸132.9g(相当于50摩尔％)、及纯水366.9g进行混合，调制单体浓度38质量％的单体水溶液1.2kg。
除此之外，均如同合成例1般地操作，调制目标微粉状共聚物3。
◎共聚物的合成例4<共聚物4的合成>
将2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸钠的50质量％水溶液179.0g(相当于10摩尔％)、丙烯酸钠的36质量％水溶液204.1g(相当于20摩尔％)、丙烯酸197.0g(相当于70摩尔％)、及纯水619.9g进行混合，调制单体浓度30质量％的单体水溶液1.2kg。
除此之外，均如同合成例1般地操作，调制目标微粉状共聚物4。
◎共聚物的合成例5<共聚物5的合成>
如同合成例1，将2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸钠的50质量％水溶液180.7g(相当于10摩尔％)、丙烯酸钠的36质量％水溶液309.0g(相当于30摩尔％)、丙烯酸170.4g(相当于60摩尔％)、及纯水539.9g进行混合，调制单体浓度31质量％的单体水溶液1.2kg并施行聚合之后，经切细、干燥。
接着，改变粉碎机的设定进行粉碎以使微粉状共聚物的粒径更细。除此之外，均如同合成例1般地操作，调制目标微粉状共聚物5。
◎共聚物的合成例6<共聚物6的合成>
如同合成例1般地经聚合后，再施行切细、干燥。其次，改变粉碎机的设定进行粉碎以使微粉状共聚物的粒径较粗，且未去除粒径大于180μm的粒子。除此之外，均如同合成例1般地操作，调制目标微粉状共聚物6。
另外，将部分试料利用83筛目的不锈钢制标准筛进行筛选。结果，粒径大于180μm的粒子占共聚物总量的90质量％。
◎共聚物的合成例7<共聚物7的合成>
如同合成例5般地经聚合后，再施行切细、干燥。其次，如同合成例5般，改变粉碎机的设定进行粉碎以使微粉状共聚物的粒径更细之后，利用200筛目的不锈钢制标准筛(JIS Z 8801、内径200mm、孔开度75μm)，去除粒径大于75μm的粒子。
除此之外，均如同合成例5般地操作，调制目标微粉状共聚物7。
◎比较共聚物的合成例1<比较共聚物1的合成>
将丙烯酸钠的36质量％水溶液566.2g(相当于50摩尔％)、丙烯酸156.2g(相当于50摩尔％)、及纯水477.6g进行混合，调制单体浓度30质量％的单体水溶液1.2kg。
除此之外，均如同合成例1般地操作，调制目标粉末状比较共聚物1。
◎比较共聚物的合成例2<比较共聚物2的合成>
将2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸钠的50质量％水溶液775.1g(相当于50摩尔％)、丙烯酸钠的36质量％水溶液220.9g(相当于25摩尔％)、丙烯酸60.9g(相当于25摩尔％)、及纯水143.1g进行混合，调制单体浓度44质量％的单体水溶液1.2kg。
除此之外，均如同合成例1般地操作，调制目标粉末状比较共聚物2。
◎比较共聚物的合成例3<比较共聚物3的合成>
在如同合成例1的相同单体水溶液中，添加叔丁基过氧化氢300ppm、过硫酸钠200ppm、及异抗坏血酸钠300ppm，以及双官能性交联剂N，N′-亚甲基双丙烯酰胺150ppm。
除此之外，均如同合成例1般地操作，调制目标粉末状比较共聚物3。
◎比较共聚物的合成例4<比较共聚物4的合成>
将丙烯酸钠的36质量％水溶液449.8g(相当于40摩尔％)、丙烯酸186.1g(相当于60摩尔％)、及纯水564.1g进行混合，调制单体浓度29质量％的单体水溶液1.2kg。除此之外，均如同合成例1般地操作，调制目标粉末状比较共聚物4。
接着，依照下述试验方法，施行合成例1～7中所获得共聚物1～7、及比较合成例1～4中所获得比较共聚物1～4的物性评估。
结果如表1所示。
(1)固形份合成例1～7及比较合成例1～4中所获得共聚物，分别计量于1.00g铝杯，利用温度105℃的干燥机过热3小时，再从加热减量中求取固形份。
(2)0.2质量％水溶液黏度在纯水500ml中，分别各自添加合成例1～7及比较合成例1～4中所获得共聚物1.00g，经搅拌3小时，充分溶解，调制0.2质量％浓度的共聚物水溶液。
利用B型黏度剂(东京计器(株)制、形式BM型)，依温度30℃、30rpm旋转转数测量此共聚物水溶液的黏度。
(3)重均分子量合成例1～7及比较合成例1～4中所获得共聚物的分子量，利用水系GP C法进行测量。
洗脱液采用含有溶质为硫酸钠(1.33g/l)与氢氧化钠(0.33g/l)的水溶液。以聚环氧乙烷为基准物质而制作校正曲线，并计算出重均分子量。
(4)未反应单体(残存单体)含有率在80体积％乙腈水溶液20ml中，分别添加合成例1～7及比较合成例1～4中所获得共聚物各1.00g，经搅拌1小时后，再静置1小时，然后施行萃取。采取上清液，利用高效液相色谱法进行测量。
所使用的分离柱是(株)日立制作所制HPLC填充柱#3056，洗脱液是0.1质量％磷酸缓冲液。未反应单体含有率依相对于共聚物总量的质量％计算出。
(5)粒径180μm或其以上粒子含有率分别称取100g的合成例1～7及比较合成例1～4中所获得共聚物，利用83筛目不锈钢制标准筛(JIS Z 8801、内径200mm、孔开度180μm)进行筛选。粒径180μm或其以上的粒子含有率依相对于共聚物总量的质量％计算出。
(6)粒径75μm或其以下粒子含有率分别称取100g的合成例1～7及比较合成例1～4中所获得共聚物，利用200筛目不锈钢制标准筛(JIS Z 8801、内径200mm、孔开度75μm)进行筛选。粒径75μm或其以下的粒子含有率依相对于共聚物总量的质量％计算出。
表1-1

表中代号为如下所示。
ATBS-Na2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸钠A-Na丙烯酸钠AA丙烯酸此外，ATBS是东亚合成(株)的注册商标。
表1-2

◎实施例1～11及比较例1～4[贴剂的制造方法]1)用于贴剂的基剂的调制将下表2-1、2-2、2-3中所示各成分，依表2-1、2-2、2-3中所示比率(质量份)进行混合，并采用混合装置(捏合机)，在室温中混练至均匀为止，于减压下施行脱泡而调制水性凝胶膏体的用于贴剂的基剂。
2)贴剂的制造将上述1)中所获得水性凝胶膏体，在伸缩性无纺布(表密度105g/m2的聚酯制无纺布)上，涂布成约1mm(10g/100cm2)厚度，然后贴附上剥离膜而制得贴剂。
3)包装、成型将上述2)中所获得贴剂，采用2片加铝箔的复合薄膜(foillaminated film)从贴剂双面方向包挟之后，再将膜周围施行热封而气密包装。
将此在温度25℃、50％RH中，保管、成型240小时。
从气密包装材中取出所成型的贴剂，并针对下示项目进行评估。
(1)附着性将贴剂贴附于5位以上的手腕上，测量直到剥落时的时间，并从其平均值依下述基准评估附着性。
◎直到剥落时的平均时间在5小时或其以上。
○直到剥落时的平均时间在3小时或其以上、但少于5小时。
△直到剥落时的平均时间少于3小时。
(2)耐渗出性依目视观察聚酯制无纺布背面，并依下示基准进行评估。
○完全无渗出迹象。
△部分有渗出迹象。
×全体均有渗出迹象。
(3)膏体残留将贴剂贴附于手腕上，更以手掌轻压之后，便马上剥离贴剂，依目视观察手腕上有无残留膏体，并依下示基准进行评估。
○手腕上完全无膏体残留。
△部分膏体残留于手腕上。
(4)硬度在弯曲成约90°的手肘外侧上贴附着贴剂，并以手掌轻压之后，便马上伸直手肘，且依目视观察密接状态。
◎完全无浮起部分，密接良好。
○虽发现部分浮起，但是整体而言稳定地密接着△在整体手肘上均有发现浮起部分。
(5)膏体表面完工状态剥落剥离膜，依目视观察贴剂膏体表面的完工状态，并依下示基准进行评估。
○表面滑顺平坦，属于良好的完工。
△表面上发现少许凹凸。
另外，表中的名称系如下所示。
ARONVIS AH-105粉末状聚丙烯酸部分中和物(日本纯药制)JURIMER AC-10H浓度20质量％聚丙烯酸水溶液(日本纯药制)再者，“ARONVIS AH-105”与“JURIMER AC-10H”是日本纯药(株)的注册商标。
表2-1

表2-2

表2-3

由表2-1、2-2、2-3中得知，实施例的贴剂相较于比较例，可获得良好的结果。
换句话说，在实施例1～11中，各个贴剂的附着性呈现极良好状态。而且，如实施例1与4～11所示，在基剂的(a)水溶性共聚物组成中，2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸的构成率少于10摩尔％的情况，更能确保凝胶膏体的硬度。
再者，如实施例6～9中所示，将(e)水溶性聚丙烯酸及其盐添加于基剂中的情况时，将呈现附着性与硬度均良好的结果。
再者，除在含有较多(a)水溶性共聚物粒径180μm或其以上粗粒、或75μm或其以下细微粒的实施例8与9中，膏体表面发现少许凹凸之外，于所有实施例中，均能获得无渗出、亦无膏体残留、且膏体表面完工良好的贴剂。
反之，采用比较共聚物1的比较例1，于所施行附着性、耐渗出、膏体残留、硬度及表面完工的评估中，全部都有问题发生。此外，采用比较共聚物2的比较例2，在附着性与硬度方面出现问题。
再者，采用(a)水溶性共聚物聚合时经添加多官能交联剂的比较共聚物3的比较例3，在硬度与表面完工方面不能令人满意。此外，采用未含2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸、且如同共聚物1相同中和率的比较共聚物4的比较例4，在附着性与表面完工方面不能令人满意。
特别是，因为调配美白成分磷酸L-抗坏血酸镁，因而保型性与固化性将明显恶化，无纺布整体发生渗出现象。
◎实施例12～14及比较例5～7[贴附怀炉的制作]首先，从气密包装材中分别取出已成型的贴剂、与市售抛弃式怀炉，利用粘合剂将上述贴剂的无纺布面与抛弃式怀炉进行贴合，制成评估用贴附怀炉。
针对依上述所制成的贴附怀炉，依下示项目进行评估。
(1)初期附着性将刚制成后的贴附怀炉贴附于5位以上的腰部，然后马上剥离，并依下示3阶段评估此时的剥离强度。
◎充分稳定的附着强度。
○虽非属充分，但是尚属非自然剥落程度的附着强度。
△附着强度不足，未能良好贴附。
(2)耐热附着性将刚制成后的贴附怀炉贴附于5位以上的腰部，测量直到剥落的时间，并从其平均值依下述基准，评估加温状态下的耐热附着性。
◎直到剥落时的平均时间在3小时或其以上。
○直到剥落时的平均时间在1小时或其以上、但少于3小时。
△直到剥落时的平均时间少于1小时。
(3)耐热膏体残留性将刚制成后的贴附怀炉贴附于5位以上的腰部，并利用腹带固定避免剥落，经贴附5小时之后再剥离，依目视观察皮肤上有无残留膏体，并依下示基准评估加热状态下的耐热膏体残留性。
○皮肤上完全无膏体残留。
△部分膏体残留于皮肤上。
(4)耐汗附着性将刚制成后的贴附怀炉贴附于5位以上的腰部，并在利用腹带固定避免剥落的状态下，稍微运动30分钟而流汗后，经剥离，依下示4阶段评估此时的剥离强度。
◎充分稳定的附着强度。
○虽非属充分，但是即便轻晃身体仍不致剥落程度的附着强度。
△强度明显降低，轻晃身体，便剥落程度的附着强度。
×几乎无法贴附着，即便身体静止仍会剥落程度的附着强度。
(5)再附着性在上述耐汗附着性评估之后，接着擦拭腰部贴附部位的汗，并再度将经评估后的贴附怀炉贴附于腰部，然后马上剥落，并依下示4阶段评估此时的剥离强度。
◎充分稳定的附着强度。
○虽非属充分，但是即便轻晃身体仍不致剥落程度的附着强度。
△强度明显降低，轻晃身体，便剥落程度的附着强度。
×几乎无法贴附着，即便身体静止仍会剥落程度的附着强度。
表3

如表3所示，实施例的贴附怀炉，相较于比较例，将可获得良好的结果。
换句话说，在实施例12～14中，各个贴附怀炉的附着性呈现极良好状态。如实施例12所示，若采用共聚物1的话，在相较于采用未含2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸、且相同中和率的聚丙烯酸部分中和物(比较共聚物4)的比较例5的情况下，前者的附着性将较优越。特别是耐热附着性、耐汗附着性、再附着性均优越，满足贴附性能。
再者，通过(e)水溶性聚丙烯酸及其盐，联用粉末状聚丙烯酸部分中和物(ARONVISAH-105)，初期附着性将获提升(实施例13)。
再者，通过(e)水溶性聚丙烯酸及其盐，联用浓度20质量％聚丙烯酸水溶液(JURIMER AC-10H)，初期附着性与再附着性将获提升(实施例14)。
反之，(a)水溶性共聚物采用未含2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸的聚丙烯酸部分中和物(比较共聚物4)的比较例5～7，虽显示某程度的初期附着性，但是，经施行评估后的其它耐热附着性、耐热膏体残留、耐汗附着性、再附着性均全部有问题发生。
<产业上可利用性>
本发明的用于贴剂的基剂及使用其所构成的贴剂，可含有极多量的水分。所以，当贴附于皮肤等之际，即便经长时间仍可维持冷却效果，且药剂的经皮肤吸收性优越。
本发明的用于贴剂的基剂及贴剂，不论是不是高含水率，均具有优越的保型性，且亦具有耐热性。所以，膏体不致从无纺布等支撑体中渗出。而且，对皮肤等的附着性优越，在贴附时较难脱落，且具有适当硬度，当从皮肤剥落之时，膏体不会残留于皮肤上，可长时间贴附。
此外，因为在获得水溶性共聚物之后才调制用于贴剂的基剂，因此属于杂质的未反应残留单体含有量较少，亦可防止红斑、肿痛、起疹等皮肤障碍状况发生。
如上所述，本发明的用于贴剂的基剂及使用此基剂所构成的贴剂，可广泛地应用于医药/化妆用皮肤贴剂、及医疗用具或日用品方面。
权利要求
1.一种用于贴剂的基剂，其特征在于，由下述成分构成(a)水溶性共聚物，为微粉末状，单体单元的1～30摩尔％为2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸、70～99摩尔％为丙烯酸，且酸的20～60摩尔％被中和，且未反应单体含有率在0.5质量％或其以下；(b)多元醇；(c)多价金属化合物；以及(d)水。
2.根据权利要求1所述的用于贴剂的基剂，其特征在于，各成分的调配比率，在以各成分的基剂总量为基准时，如下所示(a)水溶性共聚物1～30质量％；(b)多元醇1～50质量％；(c)多价金属化合物0.001～3质量％；以及(d)水剩余部分。
3.根据权利要求1所述的用于贴剂的基剂，其特征在于，上述微粉末状水溶性共聚物，其90质量％或其以上为具有粒径180μm或其以下的粒子，且具有粒径75μm或其以下的粒子在80质量％或其以下。
4.根据权利要求1所述的用于贴剂的基剂，其特征在于，还具有下述成分的1种或2种或其以上(e)水溶性聚丙烯酸和/或其盐；(f)碳原子数2～6的一元低级醇；(g)长链脂肪酸和/或这些酸的酯；(h)具有羟基的有机酸或其盐。
5.根据权利要求4所述的用于贴剂的基剂，上述低级醇是乙醇或异丙醇。
6.根据权利要求4所述的用于贴剂的基剂，其特征在于，上述具有羟基的有机酸或其盐是酒石酸或其盐。
7.一种贴剂，是将由权利要求1至6中任一项所述的用于贴剂的基剂构成的水性凝胶膏体，施加于支撑体上而成的。
8.根据权利要求7所述的贴剂，其特征在于，上述水性凝胶膏体含有药剂或美白剂。
全文摘要
本发明的用于贴剂的基剂及使用该基剂的贴剂，含水率高且具有附着性、保型性，无膏体渗出状况，可避免皮肤刺激性，且能不残留膏体地从皮肤上干净地剥落。换言之，本发明是以下述(a)～(d)为必要成分的用于贴剂的基剂及使用该基剂的皮肤用贴剂，(a)水溶性共聚物，为微粉末状，单体单元的1～30摩尔％为2－丙烯酰胺－2－甲基丙烷磺酸、70～99摩尔％为丙烯酸，且酸的20～60摩尔％被中和，且未反应单体含有率0.5质量％或其以下；(b)多元醇；(c)多价金属化合物；以及(d)水。
文档编号A61K47/02GK1758902SQ20048000621
公开日2006年4月12日 申请日期2004年3月5日 优先权日2003年3月7日
发明者伊藤贤司, 薄木瑞代, 相宫良一 申请人:东亚合成株式会社, 日本纯药株式会社