专利名称：取代的n-哌啶子基-吡唑-3-甲酰胺的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的吡唑衍生物及其盐、其制备方法和含有它的药物组合物。
在文献中已叙述了许多吡唑衍生物;尤其是EP-A-268554和DE-A-3910248申请了具有除草作用的吡唑类，EP-A-430186和JP-A-3031840申请了用于照相的化合物，EP-A-418845申请了具有抗炎、镇痛和抗血栓活性的吡唑类。
现在发现，N-哌啶子基-吡唑-3-甲酰胺对大麻类化合物受体有非常好的亲和性，可用于治疗与大麻有关的疾病范围。
△9-四氢大麻酚或△9-THC，是从印度大麻中提取的主要有效成分(Tuner，1985于Marijuana 84，Harvey DY编，IRL出版社，牛津)。
大麻类化合物的作用是由于与中枢神经系统(Devaneetal.，Molecularpharmacology，1988，34，605-613)和外周神经系统(Nyeetal.， The JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics，1985，234，784-791;Kaminskietal.，1992，Molecu-larPharmacology，42，736-742;Munroetal.，Nature，1993，365，61-65)中的特异的高亲和性受体发生相互作用。
该受体可通过开发特异的合成的配体例如激动剂WIN55212-2(J.Pharmacol.Exp.Ther.，1993，264，1352-1363)或CP55，940(J.Pharmacol.Exp.Ther.，1988，247，1046-1051)进行表征。
本发明的特征之一是涉及下式的N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺、其药用盐及它们的溶剂化物。
式(Ⅰ)化合物的药用盐包括酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、甲磺酸盐、硫酸二甲酯盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、萘-2-磺酸盐、葡糖酸盐、柠檬酸盐、羟乙磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
本发明的另一特征是涉及制备上述化合物(Ⅰ)、其盐及溶剂化物的方法，该方法包括在有机溶剂中和碱存在下，用1-氨基哌啶处理式(Ⅱ)的5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸的有活性的衍生物，并任选地将生成的化合物转变成它的盐或溶剂化物。
酸(Ⅱ)的有反应活性的衍生物可用酰氯、酸酐、混合酐、直链或支链C1-C4-烷基酯、活化酯如对硝基苯酯、或被适当活化的游离酸，例如被N，N-二环己基碳化二亚胺或苯并三唑-N-氧代三-(二甲氨基)鏻鎓六氟磷酸盐(BOP)活化的游离酸。
为此，在本发明的方法中通过亚硫酰氯与式(Ⅱ)酸反应生成的5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰氯，可与1-氨基哌啶反应，反应是在溶剂如二氯甲烷中、于惰性气氛和0℃-室温温度下、在碱如三乙胺的存在下进行的。
另外，式(Ⅱ)酸的混合酐可如下制备将氯代甲酸乙酯在碱如三乙胺的存在下与该酸反应，然后在溶剂如二氯甲烷中，于惰性气氛和室温下、在碱例如三乙胺存在下与1-氨基哌啶反应。
用这种方法得到的式(Ⅰ)化合物用常规方法以游离碱、盐或溶剂化物的形式分离出。
式(Ⅰ)化合物可以它的一种盐的形式，例如盐酸盐或草酸盐分离出;在此情况下，该游离碱的制备方法是用无机或有机碱，如氢氧化钠或铵，或三乙胺，或用碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐，如碳酸或碳酸氢钠或钾中和该盐，并转变成其它的盐，例如甲磺酸盐，富马酸盐或萘-2-磺酸盐。
当化合物(Ⅰ)以游离碱形式得到时，通过用选定的酸在有机溶剂中处理形成盐。例如溶于醚如乙醚中，或丙酮中的游离碱用该酸于同样溶剂中的溶液进行处理，生成相应的盐，用常规方法将该盐分离出。
在本发明方法中用作原料的式(Ⅱ)的酸可按常规方法制备。这些方法的某几种将在后面的制备方法中加以说明。
制备方法1和2是相似的，按照下面反应方案(路线1)进行
路线1 LiHMDS六甲基二硅氮烷的锂盐PTSA对甲苯磺酸第一步按照J.HeterocyclicChem.，1989，26，1389所述的方法进行。
制备方法3按照下面的反应方案(路线2)进行
路线2
TMSCl氯化三甲基硅烷PTSA对甲苯磺酸第1步可按照E.S.Schweizer在J.Org.Chem.1987，52，1324-1332中所述的方法进行;第2步按照R.E.Tirpak等在J.Org.Chem.1982，47，5099-5102中所述的方法进行。
本发明方法中用的另一试剂1-氨基哌啶可以买到。
式(Ⅰ)化合物在体外与中枢大麻类化合物受体有非常好的亲和性，实验条件如Devane等在MolecularPharmacology1988，34605-613中所述。
更具体地说，本发明化合物或其一种药用盐是中枢大麻类化合物受体的强效、选择性拮抗剂，其Ki大约为2nM。其对中枢受体的亲和力是外周受体的500-1000倍;口服也有效，它可穿越血脑屏障。
本发明化合物向中枢神经系统中良好的穿越作用及其拮抗作用可用对大麻类化合物受体的激动剂诱发体温过低的拮抗作用模型所得之结果加以证实。特别是，本发明化合物可拮抗WIN 55212-2诱发小鼠的体温过低，腹腔注射ED50为0.3mg/kg，口服为0.4mg/kg。在这个试验中(Pertwee R.G.，1985263-277;于Marijuama 84，Harvey D.Y.编，IRL出版社，牛津)，口服3mg/kg剂量的本发明化合物，可维持作用8-10小时。
此外，单独皮下注射本发明化合物(Ⅰ)，对大鼠的中枢记忆试验有改善记忆的能力(A.Perioetal.于Psychopharmacology，1989，97，262-268)。
本发明的化合物(Ⅰ)或任选的它的药用盐或溶剂化物的形式，由于有突出的特性，特别是对中枢受体的高亲和性和选择性以及穿越血脑屏障的能力，可以作为治疗哺乳类中枢神经系统疾病的药物的有效成分。
化合物(Ⅰ)的毒性与影响精神的药物毒性差不多，特别是用于治疗胸腺疾患、焦虑症、情绪失调、呕吐、记忆障碍、认知障碍、神经病、偏头疼、紧张、身心诱发的疾病、癫痫、动作困难或帕金森氏病。
本发明的化合物(Ⅰ)也可用于治疗食欲障碍，特别是用于治疗厌食，治疗精神分裂症，谵妄症，精神障碍，以及用于治疗因使用精神病物质而造成的障碍。此外，本发明的化合物(Ⅰ)还可用于肿瘤化疗。
本发明化合物作为治疗食欲障碍、焦虑症、情绪失调、精神分裂症、精神障碍、记忆障碍、认知障碍和动作困难的药物的用途及其在肿瘤化疗中的应用构成了本发明的另一特征。
本发明的化合物通常以剂型单位给药。
该剂型单位最好以药物组合物形式制成制剂，在组合物中该有效成分与药用赋形剂混合。
因而，本发明的另一特征是关于药物组合物，在组合物中存在式(Ⅰ)的化合物或它的一种药用盐或一种溶剂化物作为有效成分。
上述式(Ⅰ)化合物或其药用盐的每日用量，按接受治疗的哺乳动物每公斤体重计为0.01-100mg，优选为每日剂量0.1-50mg/kg。在人中剂量可优选的变动范围是由每日0.5mg到4000mg，尤其是2.5-1000mg，这取决于接受治疗对象的年龄或处置方式预防或治疗。
本发明的用于口服、舌下、皮下、肌肉注射、静脉注射、透皮、局部或直肠给药的药物组合物中，动物或人所给药的有效成分是与常规药用载体混合而成的单位给药形式。适宜的单位给药形式包括口服给药形式，如片剂、明胶胶囊、粉剂、颗粒剂和口服用的溶液或悬浮剂，舌下和口腔给药的形式，气雾剂，植入剂，用于皮下、肌肉注射、静脉注射、鼻内或眼内给药的形式，以及用于直肠给药的形式。
本发明的药物组合物中有效成分通常制成剂型单位，在每日用药的每个剂型单位中含有0.5-1000mg，优选为1-500mg，更优选为2-200mg的该有效成分。
当将固体组合物制成片剂时，可将润湿剂如月桂基硫酸钠加到任选微粒化的有效成分中，然后与药用赋料，如二氧化硅、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石粉等等混合。片剂可用蔗糖、各种聚合物或其它适宜的物质包衣，或将片剂制成长效或缓释片，以连续地释放出预定量的有效成分。
明胶胶囊形式的制剂可通过将有效成分与稀释剂如1，2-亚乙基二醇或甘油酯混合并将此混合物倾入软或硬明胶胶囊中而制得。
糖浆或酏剂形式的制剂可含有有效成分和增甜剂，增甜剂最好是无热量物质，羟苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯作为防腐剂，还可含有矫味剂和适宜的色素。
水分散性粉剂或颗粒剂可含有与分散剂、润湿剂或悬浮剂(如聚乙烯吡咯烷酮)相混合的有效成分，也可混有增甜剂或矫味剂。
直肠给药使用的是栓剂，用在直肠温度下熔化的粘合剂，例如可可脂或聚乙二醇制成。
非肠胃给药使用的是水性悬乳液、等渗食盐溶液，或无菌可注射溶液，溶液中含有药理相容性分散剂和(或)增溶剂，例如丙二醇或聚乙二醇。
为此，可使用共溶剂，例如醇如乙醇，或二醇如聚乙二醇或丙二醇，和亲水性表面活性剂如吐温80制成静脉注射用的水溶液，有效成分可被甘油三酯或甘油酯加溶，制成用于肌肉注射用的油溶液。
透皮给药使用的是多层贴剂或贮库剂，有效成分在透皮剂中以醇溶液形式存在。
有效成分也可制成微囊或微球制剂，任选地与一种或多种载体或添加剂混合构成。
有效成分也可以与环糊精形成复合物的形式存在，例如与α-、β或γ-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精或甲基-β-环糊精形成复合物。
长效控释制剂用于慢性病治疗时可用植入剂，可制成油性悬浮液或微球于等渗介质中的悬浮液。
下述的实施例对本发明加以说明，但并不限制本发明。
产品的熔点或分解点(M.P)是在Tottoli仪上用毛细管法测定的;在一些场合下用差式扫描热量仪(DSC)测定熔点。
如下的缩写词用于制备方法和实施例中THF四氢呋喃Ether乙醚Isoether异丙醚EtOH乙醇AcOEt乙酸乙酯MeOH甲醇DCM二氯甲烷KOH氢氧化钾AcOH乙酸HCl盐酸NaCl氯化钠RT室温DSC差式扫描热量仪M.P.熔点下面的缩写字用于NMR谱的解析
S单峰d双峰t三峰q四蜂m未拆分的信号或多重峰制备方法1A)4-(4-氯苯基)-3-甲基-4-氧化-2-氧代丁烯-3-酸乙酯的锂盐在氮气氛下将125ml1M六甲基二硅氮烷锂盐于THF的溶液加到500ml乙醚中。将混合物冷却到-78℃，向其中滴入21g4-氯-苯基乙基酮于100ml乙醚的溶液。搅拌45分钟后，迅速加入19.2ml草酸乙酯，搅拌此混合液16小时，使温度升到室温。滤集生成的沉淀，用乙醚洗涤，真空干燥后，得到12.6g所需的产物。
B)5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸乙酯9.8g2，4-二氯苯基肼加到12.6g上制的锂盐于70ml乙醇的溶液中，混合物于RT下搅拌16小时。滤集析出的沉淀，先用乙醇洗涤，再用乙醚洗涤并真空干燥，得到12.6g腙。将腙溶解于100ml乙醇中，将混合物回流24小时，然后倾入500ml冰水中。用AcOEt萃取混合物，水洗;后用饱和NaCl溶液洗涤。硫酸镁干燥，真空蒸发，粗品用异丙醚结晶，得到9.6g所需产物。m.p.＝124℃。C)5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸3.3gKOH于70ml水的溶液加到9.6g上制的酯于70mlMeOH的溶液中。混合物回流3小时，倾入到200ml冰水中，加入10%HCl溶液，使反应混合物酸化至pH＝1。滤集析出的沉淀，水洗，真空干燥，得到8.8g所需的酸，m.p.＝211℃。
用下面所述的制备方法2的操作条件可改进制备方法1。
制备方法2A)4-(4-氯苯基)-3-甲基-4-氧化-2-氧代丁烯-3-酸乙酯的锂盐在氮气氛中于反应器中将2008g六甲基二硅氮烷锂盐溶解于10.1升的甲基环己烷中。然后于20±5℃慢慢加入1686g4-氯苯基乙基酮于4升甲基环己烷的溶液。于此温度下搅拌混合物17小时。滤集生成的固体，用甲基环己烷洗涤并真空干燥，得到1931g所需产物。
B)5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-吡唑-3-甲酸1)1921g上制的锂盐于氮气氛下于反应器中溶解于11升EtOH中，然后于20±5℃下立即将1493g2，4-二氯苯肼盐酸盐加入。混合物搅拌1小时，加入2.88升去离子水，于20±5℃继续搅拌17小时。滤集析出的沉淀，用80%(V/V)乙醇洗涤并真空干燥，得到2280g所需的腙，m.p.＝140℃。
2)2267g腙于氮气氛下在反应器中溶解于11.3升甲苯中，然后加入201.6g对甲苯磺酸，将混合物回流3小时。混合物冷却到20±5℃，用去离子水萃取除去对甲苯磺酸。向此甲苯溶液中加入120.75g氯化苄基三乙铵和636gNaOH于1180ml去离子水的溶液。混合物在剧烈搅拌下于68±3℃加热4小时，用盐酸(d＝1.19)1500ml中和氢氧化钠并酸化反应混合物。混合物冷却到20±5℃，滤集析出的沉淀，用甲苯洗涤，再用去离子水洗涤，并真空干燥，得到1585g所需产物，m.p.＝210℃。
制备方法3A)1-(4-氯苯基)-1-三甲基硅烷氧基丙烯13.47g氯代三甲硅烷在氮气氛和20±3℃下慢慢加到12.55g三乙胺中。保持温度于18±2℃下，同时将16.86g4-氯苯基乙基酮(吸热混合物)和18.58g碘化钠于125ml乙腈的溶液加入。将混合物加热到40±5℃保持3小时，减压蒸除乙腈，向固体剩余物中加入150ml甲苯。减压蒸馏50ml溶剂以除去剩余的乙腈，用100ml冰水萃取无机物，有机相用100ml冰水洗涤并用硫酸镁干燥。减压蒸除甲苯，在1毫巴压力下于60℃用15分钟除去所有的溶剂，得到22.7g油状物。
NMR200MHz(CDCl3)0.13ppmS9H
1.7ppmd3H5.28ppmq1H7.21-7.39ppmm4H。
B)3-(4-氯苯甲酰)-3-甲基丙酮酸乙酯在氮气氛下将10g无水氯化锌悬浮于50ml甲苯中。在常压下共沸加热1小时，以除去残留的水分。向冷却到20±3℃的混合物中加入20ml甲苯和11.5ml乙醚。再向冷却到0±2℃的混合物中加入17g氯代乙醛酸乙酯用20ml二氯甲烷稀释的溶液。于同样温度下在1.5小时内加入上一步得到的产物14.5g。使温度升到室温，于45℃加热4小时，有机相相继用碳酸氢钠溶液和水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，得到17.6g油状物。
NMR200MHz(CDCl3)1.25ppmt3H1.35ppmd3H4.20ppmq2H4.93ppmq1H。
7.45-7.90ppmm4H。
C)5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸乙酯13.3g2，4-二氯苯肼盐酸盐加到17.6g上一步制备的化合物中，于20±3℃搅拌混合物18小时。不必分离腙，加入0.56g对甲苯磺酸，进行三元共沸蒸馏(水，乙醇，甲苯)，继续加热使甲苯回流1小时。然后冷却到20±3℃，滤除不溶物，甲苯溶液用100ml水洗2次。减压蒸除溶剂，得到粗油状物，用于下一步。
D)5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸8.1g片状KOH加到上一步制得的油状物于100mlMeOH的溶液中。混合物于25±3℃放置1小时，然后减压除去溶剂。剩余物用200ml水和40ml甲苯处理，混合物于60±3℃加热，倾析，于此温度下，用40ml甲苯萃取水相3次，然后加入盐酸，使水相pH＝1.5。滤集析出的白色结晶，水洗，然后用异丙醚洗涤并真空干燥，得到9.9g所需产物，m.p.＝210℃。
实施例1N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺A)5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰氯5ml亚硫酰氯加到8.8g得自制备方法1步骤C的酸于90ml甲苯的悬浮液中，混合物回流3小时，真空蒸发至干。剩余物溶于90ml甲苯，再于真空下蒸干，得到8.0g所需的酰氯，用于下一步。
B)N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺上制的酰氯8.0g于80mlDCM的溶液滴加到冷却至0℃的2.8ml1-氨基哌啶和3.6ml三乙胺于100ml的DCM溶液。混合液升温到室温后，搅拌3小时，然后倾入到200ml冰水中，用DCM萃取，先后用水和饱和NaCl溶液洗涤，用硫酸镁干燥并真空蒸发。剩余物经硅胶层析纯化，用AcOEt/甲苯(10/90;V/V)洗脱，在异丙醚中结晶，得到所需产物5.9g，m.p.＝148℃。
实施例1的化合物也可用工业上易达到的操作条件加以制备。
在氮气氛下156.6g得自制备方法2步骤B的酸于14.1升甲基环己烷的悬浮液加热到83±3℃，加入554.5g亚硫酰氯于157升甲基环己烷的溶液中，于83±3℃搅拌混合物3小时，然后在2小时内升温至甲基环己烷回流温度，并蒸馏除去过量亚硫酰氯。混合物冷却到10±3℃，将452.9gl-氨基哌啶和457.5g三乙胺于3.14升THF的溶液慢慢加入，于20±5℃搅拌7小时，于20±5℃先后用去离子水和4%乙酸水溶液洗涤有机相，然后于70±3℃用1.5%NaOH溶液，然后用去离子水洗涤有机相，常压下共沸蒸馏除去THF和水。混合物冷却到20±5℃。所需产物结晶出。滤集生成的沉淀，用甲基环己烷洗涤并真空干燥，得到1627g标题化合物。
DSC吸热峰集中于155.5℃处。
实施例2N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺(乙醇溶剂化物)
实施例1中得到的化合物10g悬浮于60ml无水乙醇中，回流直至混合物完全溶解。混合物冷却到20±3℃，继续搅拌2小时。滤集析出的白色结晶，用乙醇洗涤并真空干燥，得到9.6g所需产物。
DSC吸热峰集中于102.7℃。
%计算值C:56.5H:5.29N:10.98%实测值C:56.43H:5.41N:10.05。
实施例3N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺盐酸盐将氯化氢气体于乙醚的饱和溶液滴加到实施例1中得到的化合物于50ml乙醚的溶液中，直至pH＝1。滤集析出的沉淀，用乙醚洗涤并真空干燥，得到6.0g所需的盐酸盐，m.p.＝224℃(分解)。
实施例4N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺盐酸盐(乙醇溶剂化物)实施例3中得到的化合物40g悬浮于400ml无水乙醇中，加热混合物至沸点，直至化合物完全溶解，然后使混合物逐渐冷却到20±3℃搅拌20小时。滤集析出的白色结晶，用乙醇洗涤并真空干燥，得到29.6g所需产物。
DSC宽吸热峰(175-230℃)热重量分析法失重于100℃开始，大约8.2%
%计算值C:53.04H:5.16N:10.31%实测值C:52.68H:5.23N:10.34。
实施例5N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺甲磺酸盐(丙酮半溶剂化物)3.84g甲磺酸于20±3℃加到实施例1中得到的化合物18.55g于185ml丙酮的溶液中，于同样温度下搅拌20小时，滤集析出的白色结晶，用丙酮洗涤并真空干燥，得到21.65g所需的产物。
DSC熔融，于大约175℃重结晶，然后于191.5°熔融。
热重量分析法失重于90℃开始，大约5.2%%计算值C:49.90H:4.75N:9.50%实测值C:49.70H:4.76N:9.44。
实施例6N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺半富马酸盐0.038g富马酸于6ml丙酮的溶液滴加到实施例1中得到的化合物0.30g于3ml的丙酮溶液中。滤集冷却到0℃后析出的白色结晶，用丙酮洗涤并真空干燥，得到0.23g所需的盐，m.p.＝168℃。
实施例7N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺硫酸氢盐
0.018ml浓硫酸加到实施例1得到的化合物0.30g于3ml丙酮的溶液中。滤集析出的白色结晶，先用丙酮再用乙醚洗涤，并真空干燥，得到0.31g所需的盐，m.p.＝240℃。
实施例8N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺对甲苯磺酸盐于20±3℃将7.61g对甲苯磺酸加到实施例1中得到的化合物18.55g于185ml丙酮的溶液中，于同样温度下，搅拌该混合物20小时。滤集析出的白色结晶，用丙酮洗涤并真空干燥，得到24.25g所需的产物。
DSC吸热峰集中于236.8℃。
%计算值C:54.76H:4.60N:8.72%实测值C:54.11H:4.71N:8.69。
实施例9N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺磷酸二氢盐于20±3℃将4.61g85%磷酸加到实施例1中得到的化合物18.55g于185ml甲乙酮的溶液中。常压下进行甲乙酮/水共沸蒸馏，以除去水，混合物逐渐冷却到20±3℃，同时搅拌20小时。滤集析出的白色结晶，用甲乙酮洗涤并真空干燥，得到21g所需的产物。
DSC吸热峰集中于185.5℃。
%计算值C:47.04H:4.31N:9.97%实测值C:46.96H:4.62N:9.98。
权利要求
1.下式表示的N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺 其药用酸加成盐及其溶剂化物。
2.N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺盐酸盐或其乙醇溶剂化物。
3.N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺甲磺酸盐或其丙酮半溶剂化物。
4.N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺半富马酸盐。
5.N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺对甲苯磺酸盐。
6.N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺硫酸氢盐。
7.N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺磷酸二氢盐。
8.一种制备N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺、其盐或其溶剂化物的方法，该方法包括在有机溶剂中和碱存在下，用1-氨基哌啶处理下式的5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸的有反应活性的衍生物，并任选地将生成的化合物转变成它的一种盐或一种溶剂化物。
9.一种药物组合物，它含有作为有效成分的权利要求1-7中任一项的化合物。
10.成为剂型单位的权利要求9的药物组合物，其中的有效成分与至少一种药用赋形剂混合。
11.根据权利要求10的药物组合物，其中含有有效成分0.5-1000mg。
全文摘要
N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺、其药用盐及溶剂化物是中枢大麻类化合物受体的强效拮抗剂，其制备方法是将5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸的有反应活性的衍生物与1-氨基哌啶反应，并任选地形成一种盐。
文档编号A61P1/14GK1110968SQ94119030
公开日1995年11月1日 申请日期1994年12月1日 优先权日1993年12月2日
发明者F·巴思, P·卡塞拉斯, C·康格, S·马丁内斯, M·里纳尔蒂, G·安尼-阿香德 申请人:萨诺费公司