专利名称：用于治疗睡眠障碍的褪黑激素衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新的治疗哺乳动物睡眠障碍的方法及其适用的药物制剂。
下列结构表示的褪黑激素被系统地命名为N-[2-(5-甲氧基-3-吲哚基)乙基]乙酰胺。该化合物的俗名包括N-乙酰-5-甲氧基色胺和N-乙酰-O-甲基-5-羟色胺， 褪黑激素是一种松果体腺激素，它具有排卵抑制活性(Chuetal.，Endocrinology，75，238(1964))和一定的抗MCF-7人乳腺癌细胞的活性(Blasketal.，J.Neural，Transm[Supp.]，21，433(1986))并用于治疗哺乳动物乳腺癌(Blasketal.，Neuroendocrinol.Lett.，9(2)63(1987))。另外已知褪黑激素可加速生理节奏迟滞综合症(jetlagsyndrome)的恢复(Arendtetal.，Ergonomics，30，1379(1987))，引发睡眠(Waldhauseretal.，Psychopharmacology，100，222(1990))并能减少在身体行为和功能的昼夜节律中的障碍(美国专利4，600，723和5，242，941)。
下式的几种褪黑激素类似物已被制备出来并显示具有排卵抑制活性(见美国专利4，997，845和4，614，807) 其中R1是氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基;
R2是氢或C1-C4烷基;
R3是氢或甲基;
R4是氢、卤代乙酰、C1-C5链烷酰、苯甲酰或被卤素或甲基取代的苯甲酰;
R5和R6各自独立地为氢或卤素;并且R7是氢或C1-C4烷基;
条件是当R2是氢时，R5和R6至少一个是卤素。
美国专利5，196，435中描述此类类似物在激素依赖的乳腺癌治疗中也是有效的。然而，这些文献中没有公开此类类似物用于治疗睡眠障碍。
最后，欧洲专利申请513，702公开了下式的褪黑激素及其类似物
(其中R1和R2相同或不同，是氢或卤素)用于治疗睡眠障碍和前驱麻醉药疗法中。再者，此公开文件并未讲述或建议褪黑激素类似物治疗失调症的用途。
本发明的一个目的是提供一种通过使用某些已知的褪黑激素类似物治疗失调症的新方法。相信本发明方法提供了一种比先前已知的治疗此类疾病的方法更有效(指在生物利用度、活性、副作用和作用时间等方面)的手段。并且，相信用于本发明方法的褪黑激素类似物在所需的治疗剂量下完全避免了毒性，因此，本发明的另一个目的提供了一种治疗失调症的安全、有效的方法。
由于本发明提供了一种治疗失调症的新方法，故将需要适用于该新方法的药物制剂。因此，本发明的另一个目的是提供适用于本权利要求方法的药物剂型。
本发明的其它目的、特点和优势由随后的描述和附录的权利要求将变得十分明显。
如上所示，本发明提供了一种治疗患睡眠障碍的哺乳动物的所述疾病的新方法，该方法包括给所述哺乳动物施用有效量的式Ⅰ化合物，
其中R1是氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基;
R2是氢或C1-C4烷基;
R3是氢、C1-C4烷基、苯基或取代的苯基;
R4是氢，卤代乙酰、C1-C5链烷酰、苯甲酰或被卤素或甲基取代的苯甲酰;
R5和R6各自独立地是氢或卤素;并且R7是氢或C1-C4烷基;
条件是当R3、R4和R5各自是氢时，则R2须是C1-C4烷基。
下述定义述及上文和整个公开文本中使用的术语。
术语“卤”指氟、氯、溴和碘。
术语“C1-C4烷基”指1-4个碳原子的直链或支链脂肪族基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
术语“C1-C4烷氧基”指1-4个碳原子的直链或支链脂肪族醚基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
术语“卤代乙酰”指氯代乙酰、溴代乙酰、氟代乙酰和碘代乙酰。
术语“C1-C5链烷酰”包括甲酰、乙酰、丙酰、丁酰、α-甲基丙酰、戊酰、α-甲基丁酰、β-甲基丁酰和新戊酰。
术语“被卤素取代的苯甲酰”定义为一或二卤代苯甲酰基团。具体的单卤代苯甲酰基团是氯苯甲酰、溴苯甲酰、氟苯甲酰和碘苯甲酰。
二卤代苯甲酰基团包括其中的两个取代基是相同的那些基团。代表性的二卤代苯甲酰基团包括2，4-二氯苯甲酰、2，4-二溴苯甲酰、2，4-二氟苯甲酰和2，4-二碘苯甲酰。
术语“被甲基取代的苯甲酰”可考虑甲基苯甲酰、二甲基苯甲酰和三甲基苯甲酰。
术语“取代的苯基”是指被一个或两个取代基取代的苯环，所述取代基选自卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。因此，该术语的例子包括4-氯代苯基、2-氟代苯基、3-碘代苯基、4-溴代苯基、3，4-二溴代苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-正丙基苯基、4-异丙基苯基、4-正丁基苯基、3-叔丁基苯基、4-仲丁基苯基、3，4-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、2-正丙基苯基、4-异丙氧基苯基、3-异丁氧基苯基、4-叔丁氧基苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基等。
虽然可以相信，式Ⅰ的所有化合物均可用于本文所提供的治疗睡眠障碍的方法，但这些化合物中的某些对于所述用途是优选的。优选用于本权利要求方法中的式Ⅰ化合物是那些其中R1是C1-C4烷基(尤其是甲基)、R3是氢或C1-C4烷基(尤其是甲基)且R4是氢的化合物。
此类优选的化合物中，尤其优选的化合物包括那些其中R2和R7各自独立地是C1-C4烷基(优选甲基)的化合物。用于本发明方法的最优选的化合物包括N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺、N-[2-乙基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺、N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺和N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺。对本发明的目的而言，后边的化合物是尤其优选的。
用于本发明方法中的其中R2是C1-C4烷基的那些化合物在与该R2取代基相连的碳原子(即，β-碳原子)上有不对称中心。因此，该R2取代的化合物可作为外消旋混合物或单一的立体异构体存在。全部这些类型的化合物都可考虑用于本发明的方法。
下面列举说明适用于本发明的代表性化合物。
N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-乙基-2-(5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-乙基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-异丙基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-异丙基-2-(5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺N-[2-丁基-2-(5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺N-[2-乙基-2-(5-丙氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺N-[2-丙基-2-(5-异丙氧基-6-碘代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]丙酰胺N-[2-乙基-2-(5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基]丙酰胺N-[2-甲基-2-(5-乙氧基-6-溴代吲哚-3-基)乙基]丙酰胺N-[2-甲基-2-(5-乙氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基]丁酰胺N-[2-丙基-2-(5-丁氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]丁酰胺N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]丁酰胺N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-7-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-7-氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-乙基-2-(5-甲氧基-7-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-丙基-2-(5-甲氧基-7-溴代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-乙基-2-(5-叔丁氧基-7-氯代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺N-[2-乙基-2-(5-乙氧基-7-碘代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺N-[2-甲基-2-(5-异丙氧基-7-氯代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-7-溴代吲哚-3-基)乙基]丙酰胺N-[2-乙基-2-(5-丙氧基-7-氯代吲哚-3-基)乙基]丙酰胺N-[2-甲基-2-(5-仲丁氧基-7-氟代吲哚-3-基)乙基]丙酰胺N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-7-氯代吲哚-3-基)乙基]丁酰胺N-[2-丁基-2-(5-乙氧基-7-氯代吲哚-3-基)乙基]丁酰胺N-[2-乙基-2-(5-甲氧基-7-氟代吲哚-3-基)乙基]丁酰胺N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-乙基-2-(5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-异丙基-2-(5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-甲基-2-(5-异丙氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6，7-二氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-丙基-2-(5-甲氧基-6，7-二氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-乙基-2-(5-丁氧基-6，7-二氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯-7-氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯-7-溴代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氟-7-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-甲基-2-(5-乙氧基-6-溴-7-碘代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-乙基-2-(5-乙氧基-6-氯-7-氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-异丙基-2-(5-叔丁氧基-6-氯-7-氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-乙基-2-(5-丁氧基-6-溴-7-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6，7-二溴代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺N-[2-叔丁基-2-(5-甲氧基-6-氯-7-氟代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺N-[2-乙基-2-(5-乙氧基-6-氟-7-溴代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺N-[2-乙基-2-(5-仲丁氧基-6-氟-7-氯代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]丙酰胺N-[2-乙基-2-(5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]丙酰胺N-[2-丙基-2-(5-异丙氧基-6-氯-7-氟代吲哚-3-基)乙基]丙酰胺N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-溴-7-碘代吲哚-3-基)乙基]丙酰胺N-[2-甲基-2-(5-乙氧基-6-溴-7-氯代吲哚-3-基)乙基]丙酰胺N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6，7-二氟代吲哚-3-基)乙基]丁酰胺N-[2-乙基-2-(5-甲氧基-6-氟-7-氯代吲哚-3-基)乙基]丁酰胺N-[2-异丙基-2-(5-甲氧基-6，7-二溴代吲哚-3-基)乙基]丁酰胺N-[2-异丙基-2-(5-丁氧基-6-溴-7-氯代吲哚-3-基)乙基]丁酰胺N-[2-乙基-2-(5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]丁酰胺N-[2-甲基-2-(1-乙酰-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-丁基-2-(1-乙酰-5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-乙基-2-(1-乙酰-5-异丙氧基-6-氯-7-氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-甲基-2-(1-丙酰-5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-甲基-2-(1-丙酰-5-乙氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-乙基-2-(1-丙酰-5-丁氧基-7-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-甲基-2-(1-新戊酰-5-乙氧基-6-溴代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺N-[2-丙基-2-(1-氯乙酰-5-甲氧基-6-溴-7-氟代吲哚-3-基)乙基]丙酰胺N-[2-甲基-2-(1-溴乙酰-5-乙氧基-7-氯代吲哚-3-基)乙基]丁酰胺N-[2-乙基-2-(1-戊酰-5-异丙氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-甲基-2-(1-丁酰-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-乙基-2-(1-苯甲酰-5-叔丁氧基-7-溴代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺N-[[2-异丙基-2-[1-(4-氯代苯甲酰)-5-甲氧基-7-氟代吲哚-3-基)乙基]]甲酰胺N-[[2-甲基-2-[1-(4-溴代苯甲酰)-5-乙氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]]丙酰胺N-[[2-乙基-2-[1-(2，4-二氯代苯甲酰)-5-甲氧基-7-溴代吲哚-3-基)乙基]]丙酰胺N-[[2-甲基-2-[1-(2，4-二氟代苯甲酰)-5-丙氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]]甲酰胺N-[[2-甲基-2-[1-(4-碘代苯甲酰)-5-乙氧基-6-氟-7-氯代吲哚-3-基)乙基]]乙酰胺N-[[2-乙基-2-[1-(2-甲基苯甲酰)-5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]]丙酰胺N-[[2-甲基-2-[1-(4-氟代苯甲酰)-5-乙氧基吲哚-3-基)乙基]]甲酰胺N-[[2-甲基-2-[1-(2，6-二甲基苯甲酰)-5-甲氧基-7-氟代吲哚-3-基)乙基]]甲酰胺N-[[2-乙基-2-[1-(2，6-二甲基苯甲酰)-5-乙氧基吲哚-3-基)乙基]]乙酰胺N-[[2-乙基-2-[1-(2，4，6-三甲氧基苯甲酰)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]]丙酰胺N-[[2-甲基-2-[1-(2，4，6-三甲氧基苯甲酰)-5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]]甲酰胺N-[2-乙基-2-(1-新戊酰-5-异丙氧基吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-甲基-2-(1-氯乙酰-5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]丁酰胺N-[2-甲基-2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-乙基-2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-乙基-2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]丙酰胺N-[2-甲基-2-(5-丙氧基吲哚-3-基)乙基]甲酰胺N-[2-甲基-2-(5-仲丁氧基吲哚-3-基)乙基]丁酰胺N-[2-乙基-2-(5-乙氧基吲哚-3-基)乙基]丙酰胺N-[2-甲基-2-(5-乙氧基吲哚-3-基)乙基]甲酰胺N-[2-异丙基-2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-乙基-2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]甲酰胺N-[2-(2-甲基-5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-(2-乙基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-(2-正丙基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺N-[2-(2-正丁基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺N-[2-(2-乙基-5-甲氧基-6-碘代吲哚-3-基)乙基]丙酰胺N-[2-(2-异丙基-5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基]-α-甲基丙酰胺N-[2-(2-苯基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺N-[2-(2-苯基-5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-(2-苯基-5-甲氧基-6-碘代吲哚-3-基)乙基]丙酰胺N-[2-((2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基))乙基]甲酰胺N-[2-((2-(3-氟苯基)-5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基))乙基]乙酰胺N-[2-((2-(2-氟苯基)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基))乙基]丙酰胺N-[2-((2-(4-甲基苯基)-5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基))乙基]甲酰胺N-[2-((2-(3-乙基苯基)-5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基))乙基]丁酰胺N-[2-((2-(4-正丙基苯基)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基))乙基]甲酰胺N-[2-((2-(3-异丙基苯基)-5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基))乙基]乙酰胺N-[2-((2-(4-甲氧基苯基)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基))乙基]丙酰胺N-[2-((2-(3-乙氧基苯基)-5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基))乙基]乙酰胺N-[2-((2-(3-正丙氧基苯基)-5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基))乙基]乙酰胺N-[2-((2-(4-叔丁氧基苯基)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基))乙基]甲酰胺N-[2-((2-(3-正丁氧基苯基)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基))乙基]乙酰胺N-[2-(1-乙酰-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-(1-丙酰-5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-(1-新戊酰-5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺N-[2-(1-氯乙酰-5-甲氧基-6-碘代吲哚-3-基)乙基]丙酰胺N-[2-(1-溴乙酰-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]正丁酰胺N-[2-(1-戊酰-2-甲基-5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-(1-丁酰-2-乙基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-(1-苯甲酰-2-正丙基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺N-[[2-[1-(4-氯代苯甲酰)-2-正丁基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基]乙基]]甲酰胺N-[[2-[1-(4-溴代苯甲酰)-2-乙基-5-甲氧基-6-碘代吲哚-3-基]乙基]]丙酰胺N-[[2-[1-(2，4-二氯代苯甲酰)-2-异丙基-5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基]乙基]]-α-甲基丙酰胺N-[[2-[1-(2，4-二氟代苯甲酰)-2-苯基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基]乙基]]甲酰胺N-[[2-[1-(4-碘代苯甲酰)-2-苯基-5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基]乙基]]乙酰胺N-[[2-[1-(2-甲基苯甲酰)-2-苯基-5-甲氧基-6-碘代吲哚-3-基]乙基]]丙酰胺N-[[2-[1-(2，6-二甲基苯甲酰)-2-(4-氯代苯基)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基]乙基]]甲酰胺N-[[2-[1-(2，4，6-三甲基苯甲酰)-2-(3-氟代苯基)-5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基]乙基]]乙酰胺N-[2-(1-新戊酰-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-(1-氯乙酰-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[[2-[1-(4-氯代苯甲酰)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基]乙基]]乙酰胺N-[[2-[1-(2，4-二氯代苯甲酰)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基]乙基]]乙酰胺N-[[2-[1-(2-甲基苯甲酰)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基]乙基]]乙酰胺N-[[2-[1-(2，6-二甲基苯甲酰)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基]乙基]]乙酰胺N-[[2-[1-(2，4，6-三甲基苯甲酰)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基]乙基]]乙酰胺N-[2-(5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-(2-甲基-5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-(2-甲基-5-甲氧基-6-氟-7-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-(5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]丙酰胺N-[2-(5-甲氧基-6，7-二氟代吲哚-3-基)乙基]异丁酰胺N-[2-(2-甲基-5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]正丁酰胺等。
用于本发明方法的化合物是本领域已知的或可通过本领域所述的方法制得。讲述了式Ⅰ化合物制备的代表性公开文献包括美国专利4，087，444、4，614，807和4，997，845。所有这些专利的教义均引入本文作为参考。
用于本发明的式Ⅰ化合物可用于治疗哺乳动物睡眠障碍。为本发明的目的所定义的这类疾病，其特征是难以入睡或维持睡眠(DIMS症)或者睡眠不实。因此，本发明包括的睡眠障碍有失眠症，那些其中患者只能获得短时间睡眠或者就患者安宁程度而言其中患者只能获得低质量的睡眠的病例。在Goodman和Gillman，ThePharmacologicalBasisofTherapeutics，360(1982)，Williamsetal.，SleepDisordersDiagnosisandTreatment，JohnWiley和Sons，Chapter2(1988)和欧洲专利申请513，702中报道讨论了睡眠障碍、睡眠的不同阶段及缺乏睡眠带来的某些影响。这些文献中涉及睡眠障碍的范围、程度及原因的教义引入本文作为参考。
如上述讨论的那样，式Ⅰ的化合物可用于治疗哺乳动物的睡眠障碍。此方法包括给需此治疗的哺乳动物(优选人)施用足量的一种或多种式Ⅰ化合物，以获得所需治疗或预防调节。该化合物可通过多种途径施用，包括口服、直肠、经皮、皮下、静脉、肌内或鼻腔内途径。口服和经皮途径是优选的。无论选择什么途径施用，该施用都是借助药物组合物完成的，这些药物组合物是运用药物科学领域熟知的技术制备的。
如上文提到的，本发明方法利用药物组合物。在制备这些组合物中，常将一种或多种活性成分与一载体混合，或用一种载体稀释，或包封在一载体(该载体可以是胶囊、香囊、纸状或其它容器形式的)中。当该载体用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，它作为该活性成分的载体，赋形剂或介质。因此，该组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、香囊剂、扁囊剂、酏剂、悬浮液剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(为固体或于液体介质中)、软膏剂(含有例如至多10%(重量)的该活性化合物)、软和硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌注射液及无菌包装的粉针剂。
一些适宜的载体、赋形剂和稀释剂的例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、盐水溶液、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯或丙酯类、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油。该制剂另外可包括润滑剂、润湿剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂、甜味剂或芳香剂。通过使用本领域熟悉的方法可配制该组合物，以使该组合物施用后给患者提供速释、缓释或延迟释放的该活性成分。
优选以单位剂量形式配制该组合物，这样每剂含有约1至约500mg，更经常是约30至约200mg的活性成分。术语“单位剂量形式”指适宜作为人体和其它哺乳动物单次剂量的物理独立单位，每单位含有依计算产生所需治疗效果的预定量的活性成分，以及一种或多种适宜的稀释剂、赋形剂或载体。
用于本发明方法的化合物在每日约1mg活性成分至每日约500mg活性成分的剂量范围治疗睡眠障碍是有效的。因此，本文使用的术语“有效量”指每日约1至约500mg活性成分的剂量范围。成人的治疗中，优选每日约30至约200mg活性成分，单次或分次施用。然后应理解到，该化合物的实际施用量将由医生根据相关的情况(包括所施用化合物的选择、施用途径的选择、各个患者的年龄、体重和反应及患者的睡眠障碍严重程度)决定。
下列制剂可使用任何的式Ⅰ化合物为活性成分。该实施例仅是说明性的且不旨在以任何方式限制本发明的范围。
实施例1用以下成分制备适于治疗睡眠障碍的硬明胶胶囊剂量(mg/胶囊)(±)-N-[2-甲基-2-(5-甲氧基)-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺50干淀粉200硬脂酸镁10将上述成分混合并以260mg的量装入硬明胶胶囊中。
实施例2用以下成分制备适于治疗睡眠障碍的片剂
量(mg/片)(-)-N-[2-甲基-2-(5-甲氧基)-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺100微晶纤维素400二氧化硅10硬脂酸5将上述成分混合并压制成片，每片重515mg。
实施例3制备含有下列成分且适于治疗睡眠障碍的气雾剂溶液重量(±)-N-[2-甲基-2-(5-甲氧基)-6-氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺0.25乙醇29.75推进剂22(一氯二氟甲烷)70.00将该活性化合物与乙醇混合，将该混合物加到部分推进剂22中，冷至-30℃，转移到一填充仪器中。然后将所需量的该混合物送入一不锈钢容器中并用剩余推进剂稀释。之后，将阀门装到该容器上。
实施例4如下制备适用于睡眠障碍的每片含60mg活性成分的片剂
(+)-N-[2-甲基-2-(5-甲氧基)-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺60mg淀粉45mg微晶纤维素35mg聚乙烯吡咯烷酮(10%水溶液)4mg羧甲基淀粉钠4.5mg硬脂酸镁0.5mg滑石粉1mg总计150mg将该活性成分、淀粉和纤维素通过45目U.S.筛并充分混合。将该聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得的粉末混合，并使其通过14目U.S.筛。于50～60℃下干燥如此制备的颗粒并使其通过18目U.S.筛。然后将预先通过60目U.S.筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉加到该颗粒中，混合后，用压片剂压制成片，得到每片重150mg的片剂。
实施例5如下制备适于治疗睡眠障碍的每粒含80mg药物的胶囊剂(-)-N-[2-甲基-2-(5-甲氧基)-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺80mg淀粉59mg微晶纤维素59mg硬脂酸镁2mg总计200mg将该活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过45目U.S.筛并以200mg量装入硬明胶胶囊中。
实施例6如下制备适于治疗睡眠障碍的每枚含100mg活性成分的栓剂(±)-N-[2-乙基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺100mg饱和脂肪酸甘油酯加至2，000mg将该活性成分通过60目U.S.筛并悬浮于预先用必需的微热隔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将该混合物倒入标量为2g的栓剂模具中并使之冷却。
实施例7如下制备适于治疗睡眠障碍的每5ml含有50mg药物的悬浮液剂(±)-N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺50mg羧甲基纤维素钠50mg糖浆1.25ml苯甲酸溶液0.10ml芳香剂适量着色剂适量纯水加至5ml将该药物通过45目U.S.筛并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合形成均匀糊状物。用一些水稀释苯甲酸溶液、芳香剂和着色剂并在搅拌下加到糊状物中。然后加入足量水至所需体积。
实施例8如下制备适用于治疗睡眠障碍的每粒含100mg药物的胶囊剂
(±)-N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺100mg淀粉164mg微晶纤维素164mg硬脂酸镁22mg总计450mg将该活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过45目U.S.筛并以450mg量装入硬明胶胶囊中。
权利要求
1.一种药物组合物的制备方法，该药物组合物适用于治疗患或易患睡眠障碍的哺乳动物的此类疾病，该方法包括将式Ⅰ化合物与一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂混合， 其中R1是氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R2是氢或C1-C4烷基；R3是氢、C1-C4烷基、苯基或取代的苯基；R4是氢，卤代乙酰、C1-C5链烷酰、苯甲酰或被卤素或甲基取代的苯甲酰；R5和R6各自独立为氢或卤素；且R7是氢或C1-C4烷基；条件是当R3、R4和R5都是氢时，则R2是C1-C4烷基。
2.权利要求1的方法，其中使用R4是氢的化合物。
3.权利要求1或2的方法，其中使用R1是C1-C4烷基的化合物。
4.权利要求1至3的任一权项的方法，其中使用R3是氢或C1-C4烷基的化合物。
5.权利要求1至4的任一权项的方法，其中使用R7是C1-C4烷基的化合物。
6.权利要求1至5的任一权项的方法，其中使用R2是C1-C4烷基的化合物。
7.权利要求1至5的任一权项的方法，其中使用R2是甲基的化合物。
8.权利要求1的方法，其中使用的化合物选自N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺、N-[2-乙基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺、N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺、或者N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺。
9.权利要求8的方法，其中使用N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺、(+)-N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺或者(-)-N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺。
10.权利要求9的方法，其中使用(+)-N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺。
全文摘要
本发明提供了一种使用各种褪黑激素类似物治疗睡眠障碍的方法。本发明还提供了适于此类方法使用的药物制剂。
文档编号A61P25/20GK1107701SQ9411894
公开日1995年9月6日 申请日期1994年11月17日 优先权日1993年11月18日
发明者M·E·弗劳 申请人:伊莱利利公司