专利名称：用于睡眠障碍的预防或治疗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及睡眠障碍预防或治疗剂。
背景技术：
几乎所有用于治疗睡眠障碍的药物安眠药都是苯并二氮类化合物或其类似物。然而，根据脑电图分析，由苯(并)二氮类安眠药诱导的睡眠与自然睡眠不同。
虽然5-HT2A/2C受体拮抗剂利坦色林是治疗与焦虑和抑郁有关的疾病的有效药物，近来通过增加深睡眠而提高睡眠质量的药物引起了人们的关注。利坦色林诱导的睡眠比苯并二氮类安眠药诱导的睡眠更自然。
因此，作为通过增加深睡眠而提高睡眠质量的药物，人们的关注集中于5-HT2A受体拮抗剂、5-HT2c受体拮抗剂、5-HT2A/2c受体拮抗剂、5-羟色胺摄取抑制剂、GABA调节剂和GABA摄取抑制剂等。
另一方面，专利文献1中公开的(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺(下文中有时称化合物A)有极好的褪黑激素拮抗作用，因此，认为此化合物是非常好的睡眠障碍的预防或治疗剂，其与上述利坦色林相比能诱导更自然的睡眠。
用于睡眠障碍的预防或治疗剂希望具有一些特性，例如，诱导自然睡眠、缩短睡眠等待时间、增加深睡眠(即延长慢波睡眠时间)、保持睡眠和确保适合的睡眠时间。
WO 97/32871发明内容本发明解决的问题。
完全具有上述希望的性质的睡眠障碍预防或治疗剂至今还是未知的。例如从本发明的检测结果可以发现，利坦色林增加了深睡眠，但缩短了总睡眠的时间。
因此，本发明的目的是提供睡眠障碍预防或治疗剂，其能诱导自然睡眠、缩短睡眠等待时间、增加深睡眠、优质保持睡眠和确保适合的睡眠时间。
解决问题的方法深入研究的结果是，本发明人发现通过使用用于延长慢波睡眠时间的药物与化合物A组合(作为合剂、配合剂(compounding agent)或联用剂(concomitant drug)等)能够实现缩短睡眠等待时间、增加深睡眠、优质保持睡眠且能确保适合的睡眠时间，而且通过进一步研究，已将本发明完成。
本发明提供的内容有[1]睡眠障碍的预防或治疗剂，包括用于延长慢波睡眠时间的药物与(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺的组合；[2]如上述[1]的睡眠障碍的预防或治疗剂，其中用于延长慢波睡眠时间的药物为选自5-HT2A受体拮抗剂、5-HT2c受体拮抗剂、5-HT2A/2c受体拮抗剂、5-羟色胺摄取抑制剂、GABA调节剂和GABA摄取抑制剂中的至少一种；[3]如上述[1]的睡眠障碍的预防或治疗剂，其中用于延长慢波睡眠时间的药物为选自M-100907、利坦色林、曲唑酮、加巴喷丁、噻加宾、Org-50081和依利色林中的至少一种；[4]用于延长慢波睡眠时间的药物和(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺的组合在制备用于睡眠障碍的预防或治疗剂中的用途；及[5]用于预防和/或治疗睡眠障碍的方法，包括向需要的哺乳动物给药治疗有效量的用于延长慢波睡眠时间的药物和(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺的组合；等。
附图详述
图1为表明本发明的睡眠障碍预防或治疗剂对睡眠等待期的作用的图。
图2为表明利坦色林对睡眠时间的作用的图。
图3为表明化合物A对睡眠时间的作用的图。
图4为表明本发明的睡眠障碍预防或治疗剂对睡眠时间的作用的图。
图5为表明给药后觉醒期的变化的图。纵轴代表觉醒期的时间(分钟)，横轴代表经过的时间(小时)。
图6为表明给药后在慢波睡眠期的变化的图。纵轴代表慢波睡眠期的时间(分钟)，横轴代表经过的时间(小时)。
图7为表明给药后总睡眠时间的变化的图。纵轴代表测定的8小时中的总睡眠量(分钟)。
本发明的最佳实施方式本发明中使用的用于延长慢波睡眠时间的药物的实例包括5-HT2A受体拮抗剂、5-HT2c受体拮抗剂、5-HT2A/2c受体拮抗剂、5-羟色胺摄取抑制剂、GABA调节剂和GABA摄取抑制剂。
5-HT2A受体拮抗剂，例如，优选为M-100907，Org-50081和依利色林。能通过，例如，Medicinal Chemistry Research，1996，6(第1-10页)所述的方法或其他类似的方法，制备M-100907。能通过，例如，EP 0373998所述的方法或其他类似的方法，制备Org-50081。而且，能通过WO 2005005410所述的方法或其他类似的方法，制备依利色林。
5-HT2A/2c受体拮抗剂，例如，优选为利坦色林。能通过J.Drugs Fut，1986，11(5)，第391页所述的方法或其他类似的方法，制备利坦色林。
5-羟色胺摄取抑制剂，例如，优选为曲唑酮(盐酸曲唑酮)。曲唑酮是市售可得的(Bristol-Myers Squibb)。
GABA调节剂，例如，优选为加巴喷丁。加巴喷丁是市售可得的(Pfizer)。
GABA摄取抑制剂，例如，优选为噻加宾。噻加宾是市售可得的(Cephalon)。
这些用于延长慢波睡眠时间的药物可以单独使用，或2个或多个组合。
本发明所用的化合物A可通过，例如，WO 97/32871中的实施例11所述方法，或其他类似方法制备。
除非另有说明，在本说明书中，化合物或药物可以为游离态或盐，或为非水合物或水合物的任一种，或可为外消旋化合物或有光学活性的化合物的任一种。对于这些盐没有具体限制，只要为药理学可接受的盐，且其实例包括与无机碱成盐、与有机碱成盐、与无机酸成盐、与有机酸成盐、与碱性或酸性氨基酸成盐等。与无机碱成盐的优选实例包括如钠盐、钾盐等碱金属盐、如钙盐、镁盐等碱土金属盐以及铝盐、铵盐等。
与有机碱成盐的优选实例包括与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己基胺和N，N’-二苄乙烯二胺等成盐。与无机酸成盐的优选实例包括与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等成盐。与有机酸成盐的优选实例包括与甲酸、乙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等成盐。与碱性氨基酸成盐的优选实例包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等成盐。与酸性氨基酸成盐的优选实例包括与天门冬氨酸、谷氨酸等成盐。
在本发明的睡眠障碍预防和治疗剂中，所有活性成分可都包含在一种制剂中，或每种或一部分活性成分可分别制剂。就是说，本发明用于睡眠障碍预防或治疗剂可以是，例如，(1)单一制剂，其中根据配置药学制剂的已知制备方法，视需要将活性成分(即用于延长慢波睡眠时间的药物和化合物A)与合适的药学可接受的载体等一起制剂，(2)多种制剂，其中视需要将活性成分(即用于延长慢波睡眠时间的药物和化合物A)各自用适合的药学可接受的载体等制剂，以便可以同时或在不同的时间组合使用(联用)，或(3)制剂的组合套组(试剂盒产品等)，其中通过常规方法将将活性成分各自与合适的赋形剂一起分别制剂。
本发明用于睡眠障碍的预防或治疗剂的剂型没有具体的限制，且优选的剂型为口服给药患者的剂型(例如片剂、微粒剂、胶囊、颗粒剂等)。其中，尤其优选的是片剂、微粒剂和胶囊。
能采用本身已知的方法(例如在日本药典中公开的方法等)或其他类似的方法制备本发明的这些制剂，以合适的量适当地使用常用的药理学可接受的载体。
本发明用于预防或治疗睡眠障碍的试剂能有效地用于预防和/或治疗哺乳动物(即人、猫、狗、猴等)的睡眠障碍(失眠)。
这些睡眠障碍的实例包括(1)内因性睡眠障碍(如精神生理性失眠)、外因性睡眠障碍、和生理节律紊乱(如时区变化综合征(时差综合征)、轮班工作睡眠障碍、不规则的睡眠觉醒型态(irregular sleep wake pattern)、睡眠时相延迟综合征(delayedsleep-phase syndrome)、睡眠时相前移综合征(advanced sleep-phase syndrome)、非24小时睡眠-觉醒)等异常睡眠；(2)异态睡眠(parasomnias)；
(3)伴有内科/精神病症(如慢性阻塞性肺疾病、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、脑血管性痴呆(multiinfarct dementia)、精神分裂症、抑郁症、焦虑症)的睡眠障碍。
而且，在本说明书中，睡眠障碍(失眠)包括入睡困难(睡眠起始期失眠)、睡眠中唤醒和觉醒(睡眠中失眠)、清晨觉醒及其组合。
而且，即使化合物A不与用于延长慢波睡眠时间的药物组合而单独使用，也能有效地用于预防和/或治疗哺乳动物(如人、猫、狗、猴等)睡眠障碍(失眠)。
这些睡眠障碍的实例包括(1)内因性睡眠障碍(如精神生理性失眠)、外因性睡眠障碍、和生理节律紊乱(如时区变化综合征(时差综合征)、轮班工作睡眠障碍、不规则的睡眠觉醒型态、睡眠时相延迟综合征、睡眠时相前移综合征、非24小时睡眠-觉醒)等异常睡眠；(2)异态睡眠；(3)伴有内科/精神病症(如慢性阻塞性肺疾病、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、脑血管性痴呆、精神分裂症、抑郁症、焦虑症)的睡眠障碍。
本发明用于睡眠障碍的预防或治疗剂为低毒性的，且可以安全的口服给予哺乳动物如人。根据上述睡眠障碍(失眠)的种类，本发明用于睡眠障碍的预防或治疗剂能在就寝前、夜间觉醒时、和/或清晨觉醒时等给药。而且，同样的，当单独使用化合物A时，根据上述睡眠障碍(失眠)的种类，能在就寝前、夜间觉醒时、和/或清晨觉醒时等给药含有化合物A的药物组合物。
本发明用于睡眠障碍的预防或治疗剂的剂量根据给药对象、给药途径、疾病、所用活性成分的种类等而不同。例如，对于失眠障碍的成年人(体重约为60Kg)，作为各有效成分的给药量的下列量可以给予每天单一剂量或分次剂量，且优选将各成分同时或在从30分钟到3小时的不同时间组合给药。
当使用包括用于延长慢波睡眠时间的药物和化合物A的药物组合的本发明用于睡眠障碍的预防或治疗剂时，与用于延长慢波睡眠时间的药物和化合物A单独使用时相比，可以各自减少它们的剂量。
例如，在含有一种用于延长慢波睡眠时间的药物和化合物A的组合的药物情况下，通常化合物A的单剂量为约0.05mg到约10mg，优选为约4mg到约16mg，更优选为约6mg到约10mg。
而且，用于延长慢波睡眠时间的药物的单剂量可根据其种类选择合适量，且通常为约1mg到约3,000mg，且优选为约5mg到约900mg。
对于更多特定的化合物，M-100907的单剂量通常约为1mg到约100mg，且优选为约5mg到约20mg。
利坦色林的单剂量通常为约1mg到约100mg，且优选为约5mg到约20mg。
曲唑酮的单剂量通常为约10mg到约500mg，且优选为约50mg到约300mg。
加巴喷丁的单剂量通常为约50mg到约2,400mg，优选为约100mg到约1,600mg，且更优选为约300mg到约900mg。
噻加宾的单剂量通常为约1mg到约100mg，且优选为约16mg到约56mg。
在本发明用于睡眠障碍的预防或治疗剂中，用于延长慢波睡眠时间的药物和化合物A的组合比率(给药比例)通常为约0.1到约400∶1，且优选为约0.1到约30∶1(重量比)。更具体地说，当用于延长慢波睡眠时间的药物为加巴喷丁时，加巴喷丁与化合物A的组合比率(给药比例)通常为约0.1到约400∶1，优选为约8到400∶1，更优选为约20到约200∶1，且最优选为约80到约120∶1。
而且，本发明用于睡眠障碍的预防或治疗剂可以与其益性质基本上不会被干扰的其它活性成分组合联用。可以根据本身已知的方法将其它活性成分与用于延长慢波睡眠时间的药物及化合物A混和以制备药物组合物(如片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊(包括软胶囊)、液体剂、注射剂、栓剂、缓释制剂等)，可将所得组合物给药，或可将单独配制的制剂与本发明的制剂以同样的方式同时或在不同时间给药至相同的对象。
本发明将通过下面的实验和制剂实施例具体描述。然而，这些仅为实施例，而本发明不限于这些实施例，且可以在不背离本发明的范围内改变。下述实施例中，使用WO 97/32871中记载的方法制备化合物A。而且，从Sigma-Aldrich Co.获得利坦色林。
实验1[方法]实验中使用3只雌性食蟹猴(macaca fascicularis)。根据交叉设计给予药物。将实验动物进行手术以装上电极测量脑电图，且在实验笼中充分驯化。测试动物饲养于12小时明周期和12小时暗周期(明周期为6:00到18:00)的明暗循环中。
化合物A的剂量为0.3mg/kg，利坦色林的剂量为1mg/kg，且将它们混悬于0.5％的甲基纤维素溶液中使剂量为1ml/kg。使用0.5％的甲基纤维素溶液作为对照组。在熄灯前5到10分钟(17:50-17:55)使用经鼻导管引导口服给药。
检测的项目为脑电图、眼球运动和肌源电位，且使用红外线摄像机观察行为。从熄灯(18:00)到开灯(6:00)12小时进行测量。
关于动物睡眠和觉醒的状态，基于上述结果，根据人类睡眠脑电图的国际分类(Rechtschaffen和Kales，1968)，将睡眠期分类为觉醒、浅NREM(1期和2期浅睡眠，LS)、慢波睡眠(3期和4期SWS)和REM睡眠。
对夜间睡眠等待时间(sleep latency)和夜间总睡眠时间进行数据分析。结果见图1到4。
单独给予利坦色林时，LS的睡眠等待时间从18.7分钟下降到12.0分钟，且SWS的睡眠等待时间从67.3分钟下降到39.3分钟。而且，在睡眠时间的细目分类中，SWS从152分钟增加到249分钟，且证明有增加深睡眠的作用，但是可以看到总睡眠时间下降的趋势，从602分钟到573分钟(图2)。单独给予化合物A时，LS的睡眠等待时间从15.0分钟下降到13.3分钟，且SWS的睡眠等待时间从57.7分钟下降到31.3分钟。而且，在睡眠时间的细目分类中，SWS几乎不变，即从136分钟下降到135分钟，且可以看到总睡眠时间有轻微上升，从601分钟到610分钟(图3)。当组合使用两种药物时，LS睡眠等待时间从10.3分钟轻微上升到12.7分钟。这种情况下，由于认为溶剂对照组睡眠等待时间碰巧很短，药物治疗组的睡眠等待时间与先前检测的溶剂对照组的几乎相同。同时，SWS睡眠等待时间从62.7分钟下降到33.3分钟(图1)。而且，在睡眠时间的细目分类中，SWS从127分钟增加到200分钟，证明有增加深睡眠的作用，且总睡眠时间保持为从599分钟到599分钟(图4)。根据上述结果，可以发现虽然具有增加深睡眠作用的利坦色林延长SWS睡眠时间，但可以看到降低总睡眠时间的趋势，且单独给予化合物A表现出入睡早的作用而不改变睡眠相，且两种组合使用，能得到睡眠的理想分布，其中促进入睡，增加深睡眠且还保持总睡眠时间。
实验2化合物A与加巴喷丁(GBP)组合使用对猫睡眠觉醒的作用[方法]1.植入慢性电极所用动物4只暹罗猫(Siamese cats)(购于Narc co.)，2只欧洲短毛猫(购于Nisseiken co.Ltd.)和1只杂种猫(购于Narc co.)。
在戊巴比妥麻醉下，将下述电极等植入。给予抗生素防止细菌感染，从手术后3到4天开始进行用于测定脑电图的笼中驯化。驯化1到2周后进行脑电图测定。
在大脑皮层额叶、顶枕叶和海马记录脑电图的电极在目眶骨记录眼电图的电极在背侧颈肌记录肌电图的不锈金属线2.给药组1)化合物A(0.1mg/kg)+载体(0.5％甲基纤维素，以水稀释)2)化合物A(0.1mg/kg)+加巴喷丁(10mg/kg)将载体和药物填充至胶囊中(日本药典1号胶囊)，且强制口服给药。给药组每组包括7个动物，且实行交叉实验。
3.给药及测定睡眠脑电图的方案从早晨约8:30装上用于测量的电极后，将猫至于测试箱中。上午9:55到10:05进行给药，且测定给药后8小时的睡眠脑电图。
4.脑电图测定与脑电图分析使用NEC Saneisha的Synafit 2500获得脑电图数据。使用Kessei ComtecCo.LTD.的用于睡眠分析研究的程序Sleep Sign Ver.2.0进行分析。作为特征参数，由皮层诱导的波形设定δ波，且由海马诱导的波形设定θ波。使用此参数，根据如果...，那么的方法，每20秒执行一次分析，且将自动判断觉醒、慢波睡眠(SWS)和REM睡眠(REM)。而且，这些自动判断完成后，进行目视判断，且当对睡眠期判断明显不同时，修正判断。而且，将判断为慢波睡眠的时期抽出、进行频率分析，并计算慢波睡眠期间的功率谱。
a≤EMG积分(integral)≤100→是觉醒
↓ 否20≤δ％时间≤100且0≤EMG积分＜b→是SWS↓ 否25≤θ％时间≤100且0≤EMG积分＜c→是REM↓ 否3≤快波％时间≤100→是觉醒↓ 否前面阶段(反映先前的睡眠判断)*根据各自个体确定a、b、c值的合适的数值。
5.统计分析将SAS临床前程序包的二期、二药物交叉实验的方法用于统计分析，且当风险率*p＜0.05时，判断为有统计学意义。
给药后，每个睡眠期的改变见于图5-7。与GBP组合使用组相比，在单独给予化合物A后2小时到4小时可观察到慢波睡眠时间增加(总慢波睡眠时间124.9分钟→142.1分钟)。而且，与单独给予化合物A相比，与GBP组合使用组的总睡眠时间也有明显的上升(图7)。从上述结果可以发现，根据慢波睡眠时间的增加和总睡眠时间的增加，化合物A与GBP组合使用的效果比单独使用化合物A的效果更好，且能得到很好的睡眠分布。而且，根据所看到的出现增加慢波睡眠时间的效果的时区的认识，能观察到抑制睡眠中觉醒的效果。
制剂实施例1(1)利坦色林 10.0g(2)化合物A10.0g(3)乳糖 60.0g(4)玉米淀粉 35.0g(5)明胶 3.0g(6)硬酯酸镁 2.0g使用10％重量的明胶水溶液30ml(3.0g明胶)，将10.0g利坦色林、10.0g化合物A、60.0g乳糖、和35.0g玉米淀粉的混合物通过1mm的筛目的网筛制粒，在40℃干燥这些颗粒，再次过筛。将所得颗粒与2.0g硬酯酸镁混合，然后将混合物压片。使用蔗糖、氧化钛、滑石粉和阿拉伯胶的水混悬液为所得片芯片剂包裹糖衣。用黄色蜂蜡将包衣好的片剂上光，得到1,000片包衣片剂。
工业应用根据本发明，提供了一种用于睡眠障碍的预防或治疗剂，其能引导自然睡眠、缩短睡眠等待时间、增加深睡眠、优质保持睡眠和确保适合的睡眠时间。
权利要求
1.睡眠障碍的预防或治疗剂，包括用于延长慢波睡眠时间的药物与(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺的组合。
2.如权利要求1的睡眠障碍的预防或治疗剂，其中用于延长慢波睡眠时间的药物为选自5-HT2A受体拮抗剂、5-HT2c受体拮抗剂、5-HT2A/2c受体拮抗剂、5-羟色胺摄取抑制剂、GABA调节剂和GABA摄取抑制剂中的至少一种。
3.如权利要求1的睡眠障碍的预防或治疗剂，其中用于延长慢波睡眠时间的药物为选自M-100907、利坦色林、曲唑酮、加巴喷丁、噻加宾、Org-50081和依利色林中的至少一种。
4.用于延长慢波睡眠时间的药物和(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺的组合在制备用于睡眠障碍的预防或治疗剂中的用途。
5.用于预防和/或治疗睡眠障碍的方法，包括向哺乳动物给药治疗有效量的用于延长慢波睡眠时间的药物和(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺的组合。
全文摘要
能够延长慢波睡眠时间的药物与(S)－N－[2－(1，6，7，8－四氢－2H－茚并[5，4－b]呋喃－8－基)乙基]丙酰胺组合提供用于睡眠障碍的预防或治疗剂，其可以诱发自然睡眠、缩短睡眠等待时间、增加深睡眠、优质保持睡眠和确保适合的睡眠时间。
文档编号A61K45/00GK101076328SQ20058004277
公开日2007年11月21日 申请日期2005年12月12日 优先权日2004年12月13日
发明者平井圭介, 宫本政臣 申请人:武田药品工业株式会社