细胞因子吸附片及其制备方法以及利用其的血液过滤器的制造方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及能够有效吸附并去除血液中所含有的促炎性细胞因子 (Pro-inflammatorycytokine)，来治疗败血症的细胞因子吸附片及其制备方法以及利用 上述细胞因子吸附片的血液过滤器。
【背景技术】
[0002] 众所周知，败血症（sepsis)是为了对抗细菌、病毒、寄生虫或真菌类等排出的毒 素而生产的细胞因子（cytokine)的生产过剩而使生物体内部的免疫反应系统崩溃，从而 发生的疾病。
[0003] 败血症的临床症状如下：病原性微生物的感染对宿主的免疫系统、凝固系统、神经 激素系统等各种功能系统产生影响，导致以与此相关的全身反应出现，因而呈现复杂且多 样的临床表现。并且，若症状严重，则会患上多器官功能障碍综合征，导致死亡，是重症监护 室患者死亡的主要原因，且死亡率仍上升20%。
[0004] 当前，作为治疗败血症的方法，使用通过早期抗生素给药及输液疗法、血液增效剂 给药的早期目标导向治疗（Earlygoaldirectedtherapy)，但至今，利用免疫功能调节的 有效的治疗方法尚未获得成果。
[0005] 并且，在用于吸附并去除促炎性细胞因子的血液过滤器相关研宄中报告了 将多粘菌素-B(EP424698，TherapeuticApheresisandDialysis(2003)7(1): 108，Toraymyxin,polyethyleneimine(PEI)(ArtificialOrgans(1993) 17 (9)： 775，ArtificialOrgans(1996))，polyvinylpyrrolidone(PVP)(CriticalCare Medicine(2004)32(3) :801)等涂敷于粒状活性炭（Biomaterials(2006)27:5286,5755， AdsorbaK、珠（beads)、纤维状底物（substrate)等，来进行处理的方法等。
[0006] 将这种吸附物质涂敷于底物的情况下，所涂敷的吸附物质具有因血液而被溶 出的可能性，当向生物体内流出时，呈现强的肾毒性（renaltoxicity)或细胞毒性 (cytotoxicity)，而对于这些的临床功效，尚未发表明确的研宄结果。
[0007] 并且，用作底物的珠或纤维状底物的情况下，由于比表面积的限制，无法提供与血 液的充分的接触面积，活性炭的情况下，因涂敷吸附物质而使细孔被堵塞，导致存在无法提 供充分的表面积的缺点。
[0008] 现有的血液过滤器如韩国登录特许公报10-1151139(2012年05月22日）中所公 开，包含数均直径在lnm以上且500nm以下，大于500nm且1ym以下的直径范围的短纤维 的纤维比率以重量换算时为3%以下的由聚酯或聚酰胺形成的纳米纤维分散体，来过滤或 吸附血液中的成分，从而去除白细胞或毒素、蛋白质等。
[0009] 但是，现有的血液过滤器的材质由聚酯或聚酰胺形成，从而借助纳米纤维的气孔 来过滤或吸附血液中的成分，因而存在无法吸附促炎性细胞因子等特殊成分的问题。
[0010] 并且，现有的血液过滤器在需要吸附细胞因子等特殊成分的情况下，通过在过滤 器的表面涂敷吸附物质来使用，而这种情况下，如上所述，存在具有涂敷于过滤器的表面的 吸附物质因血液而被溶出的可能性的问题。
【发明内容】
[0011] 技术问题
[0012] 本发明用于改善这种现有技术的问题，本发明的目的在于，提供通过电纺丝方法 来形成为纳米纤维网，从而能够增大与细胞因子的接触面积，由此能够提高吸附性能的细 胞因子吸附片及其制备方法。
[0013] 本发明的再一目的在于，提供通过电纺丝方法来形成为纳米纤维网，从而能够自 动地调节薄片的厚度，进而能够制备成更加薄，从而将过滤器小型化，并提高吸附性能的细 胞因子吸附片及其制备方法。
[0014] 本发明的另一目的在于，提供通过将细胞因子吸附物质和能够纺丝的高分子物质 混合，来以电纺丝方法制备，因而能够尽可能抑制吸附物质因血液而被溶出的现象的细胞 因子吸附片及其制备方法。
[0015] 本发明的还一目的在于，提供设有能够有效吸附并去除细胞因子的纳米纤维网形 态的细胞因子吸附片的血液过滤器。
[0016] 本发明所要解决的问题并不局限于以上所提及的技术问题，未提及的其他技术问 题能够由本发明所属技术领域的普通技术人员根据以下纳米纤维网明确地理解。
[0017] 解决问题的手段
[0018] 为了达成上述目的，本发明的细胞因子吸附片的特征在于，包含将纺丝溶液进行 电纺丝而成的纳米纤维网，上述纺丝溶液由能够吸附细胞因子的吸附物质和能够进行电纺 丝的高分子物质混合而成。
[0019] 本发明的特征在于，纳米纤维网通过上述纺丝溶液的电纺丝来累积纳米纤维，由 具有多个气孔的形态形成，上述纳米纤维的直径在100nm?800nm范围内，气孔的平均大小 在0?lym?10ym范围内。
[0020] 本发明的特征在于，吸附物质使用选自多粘菌素-B(polymyxin-B)、 聚乙烯亚胺（PEI)、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、聚苯乙烯-二乙烯基苯（PS-DVB， polystyrene-divinylbenzene)中的一种或两种以上的混合物。
[0021] 本发明的特征在于，高分子物质使用将聚偏氟乙烯（PVdF，poly vinylidenefluoride)、聚甲基丙稀酸甲醋（PMMA，poly-methylmethacrylate)、聚 丙稀腈（PAN，polyacrylonitrile)、聚氨醋（PU，poly-urethane)、聚醚砜（PES， polyethersulfone)、聚酰胺酸（PAA，polyamicacid)、聚乙稀醇（PVA，polyvinylachol)、 聚环氧乙烧（PEO，polyethyleneoxide)、聚乳酸（PLA，polylacticacid)、聚乙醇酸（PGA， polyglycolicacid)、聚乳酸-聚乙醇酸类的高分子物质中的一种或它们的两种以上混合 的高分子物质。
[0022] 本发明的特征在于，细胞因子吸附片还包括层叠于纳米纤维网的一面的基片；在 上述基片形成有能够使血液通过的多个气孔，上述基片使用将无纺布、织造的织物、高分子 或金属泡沫（foam)、纸、金属及塑料网中的一种或两种以上复合化的复合体。
[0023] 本发明的特征在于，血液过滤器包括细胞因子吸附片，上述细胞因子吸附片隔着 恒定间隔，缠绕成辊形态，用于形成使血液通过的通道，在上述通道设有间隔片。
[0024] 本发明的细胞因子吸附片的制备方法的特征在于，包括：将能够吸附细胞因子的 吸附物质和能够进行电纺丝的高分子物质溶解于溶剂，来制备纺丝溶液的步骤；以及将上 述纺丝溶液进行电纺丝，来形成具有多个气孔的纳米纤维网的步骤。
[0025] 本发明的特征在于，在形成纳米纤维网的步骤中，若对收集器和纺丝喷嘴之间施 加高电压静电力，且由纺丝喷嘴向收集器纺丝纳米纤维，则纳米纤维累积于收集器。
[0026] 本发明的细胞因子吸附片的制备方法的特征在于，还包括：使纳米纤维网通过加 压辊来制备成恒定厚度的步骤；以及在上述纳米纤维网的一面层叠基片的步骤。
[0027] 本发明的特征在于，基片通过热熔敷、压延、层压、热熔粘合及焊接中的一种方法 来粘结于纳米纤维网的一面。
[0028] 发明的效果
[0029] 如上所述，本发明的细胞因子吸附片通过电纺丝方法来形成为纳米纤维网，因而 具有能够增大与细胞因子的接触面积，以提高吸附性能的优点。
[0030] 并且，本发明的细胞因子吸附片通过电纺丝