非溶血血液过滤器和血液无溶血过滤方法
【专利说明】非溶血血液过滤器和血液无溶血过滤方法
[0001] 与相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求美国临时专利申请号61/816061的专利权益，其申请日为2013年4月25 日，其全部内容通过引用并入本文。
[0003] 公开内容的【背景技术】
[0004] 红细胞(RBC)通常可储存长达四十二天。在红细胞的处理和储存过程中，大约1 一 2 %的红细胞发生体外溶血，释放出有毒的氧化化合物(T0C)，例如血红蛋白（Hb)、血红素、 铁和微粒，并积聚在红细胞储存介质中。此过程示于图1。此外，大多在输血后约两小时之 内，约百分之二十五的红细胞被损坏并且被迅速清除。裂解的红细胞和释放出有毒的氧化 化合物统称为"储存损伤"，使得接受输血的病人不能及时清除这些输血后的副产品，从而 导致加剧的并发症和不良后果。【Hess,J.R·，"Measures of stored red blood cell quality，''Vox Sang .(Jan.22,2014) [Epub ahead of print]; Cohen ,B. ,and Matot, I ·， "Aged erythrocytes:a fine wine or sour grapes?''Br. J.Anaesth. lll(Suppl. 1): i62-70(2013)；Koch,C.G.,et al·,"Red blood cell storage :how long is too long?" Ann.Thorac.Surg.96(5):1894-9(2013)；Hod,E.A.,and Spitalnik,S.L.,uStored red blood cell transfusions:Iron,inflammation , immunity , and infection," Transfus. Clin.Biol. 19(3): 84-9(2012)】。这些加剧的并发症和不良后果包括败血症、肺 炎、器官衰竭、心肌梗塞、血栓形成和死亡率的增加。【Isbister, J.P. ,et al. , "Adverse blood transfusion outcomes:establishing causationTransfus.Med.Rev.25(2):89-101(2011);Triulzi,D·J·,and Yazer,Μ·H·,"Clinical studies of the effect of blood storage on patient outcomes /'Transfus.Apher.Sci.43(1):95-106(2010)；van de Watering ,L.M·, and Brand, A·,''Effects of storage of red cells," Transfus.Med.Hemother.35(5):359-67(2008)；Seghatchian,J.,and de Sousa,G.,uAn overview of unresolved inherent problems associated with red cell transfusionTransfus .Apher · Sci · 37(3): 251-9(2007)】。为了控制输血引起的风险，医 生往往避免给病人提供红细胞输血。【light,R.D.，et al·，"Red cell transfusion in elective cardiac surgery patients:where do we go from here?"Br.J.Anaesth.102 (3):294-6(2009);and Madjdpour，C.，and Spahn，D.R·，"Allogeneic red blood cell transfusions:efficacy，risks，alternatives and indications，''Br.J.Anaesth.95(1): 3342 (2005)】。如果红细胞输血更加安全，为了安全宁可不输血的决策就会发生改变，患者 的生存质量也将得到改善。
[0005] 在美国，每年收集和储存约一千五百万红细胞血袋，这些血袋用于输血给每年约 五百万需要输血的患者，使得红细胞输血成为所进行的最常用的医疗手段之一。可是到现 在为止，如何减轻红细胞储存损伤所造成的风险，还没有好的解决办法。
[0006] 哺乳动物体内没有排出多余铁的作用机制。因此，体内的铁平衡(稳态）依赖于小 肠对于铁的吸收以及被动的铁流失。在正常生理机能中，对于铁的吸收量是每天1 一2毫克， 是由肠粘膜吸收。铁的流失是通过皮肤，少量通过尿和胆汁丢失，吸收量与丢失量相互抵消 达到平衡。【Andrews,N.C·，"Disorders of iron metabolism，"N.Engl.J.Med.341(26): 1986-95(1999)and erratum at N.Engl.J.Med.342(5):364(2000)】。铁几乎是所有人体细 胞所必需的，尤其是红细胞，哺乳动物体内每天对于铁的需求是由各室之间的循环来满足 的。
[0007] 当然，输血是众所周知的。每个单元的红细胞血袋大约含有200-250mg的"自由" 铁，即不包在红细胞内的游离铁。由于哺乳动物体内没有排出多余铁的作用机制，因此游离 铁在器官中沉积。而且，由于"自由"铁具有很高的氧化可能，而且它能够氧化细胞膜、蛋白 质和DNA，因此"自由"铁会损坏细胞和组织，并最终导致其所沉积的器官的损害。
[0008] -些病人，尤其是那些如重型地中海贫血、镰状细胞病、骨髓增生异常综合征、再 生障碍性贫血、溶血性贫血、难治性铁粒幼细胞贫血的病人，可能依赖输血维持生命。由于 这种对输血的依赖性，这些病人有大量游离铁逐渐积聚在各种组织中，从而引起发病率和 死亡率的增加，这种游离铁的积累被称为"铁过载"。
[0009] 从宏观角度来看，铁过载病人的关键器官受损害，这些器官包括心脏、脑、肝、肾等 等。另外的研究已经发现铁过载与这些主体的肥胖、糖尿病、生长发育异常、癌以及和平均 较低寿命之间有较高关联。在患有骨髓增生异常综合征的病人中，这个自由铁被认为是引 起癌症的重要原因之一，这是因为铁具有损伤DNA的特性。
[0010] 为解决铁过载，目前的临床方法是使用美国联邦药物管理局(FDA)批准的静脉注 射或口服铁螯合药物。这些药物，如去铁胺、去铁酮和地拉罗司，被认为可与在器官组织中 的游离铁相结合，然后由肾脏将螯合药物与铁的复合物排泄掉。虽然这些螯合药物能有效 地在铁过载的情况下管理铁平衡，但这些药物并没有解决铁过载的根本原因。此外，这些治 疗方法需要很长的住院治疗，有不良的副作用，并且对其配合的年轻患者的比率差。
[0011] 由输血引起的铁过载是一个严重问题，在世界各地影响数以百万计的病人。当前， 只是在发生铁过载时，病人才得到治疗。目前唯一获得批准的血液过滤方法是将处理后的 血液通过一个减少血液中白血球细胞数量的过滤器。该过滤器自带有次级血液储存容器， 通常是一个血液储存袋。
[0012] 因此，在输血之前从血液中去除游离的铁这个问题，虽然很早就被意识到，但尚未 达到目标。当然，新颖性和改进在任何专利申请时都是必须的。
【发明内容】
[0013] 本发明公开的是一种省去了二级储存容器并直接连线在输血系统中的内联过滤 器。然而，也可以在本系统中使用次级储存容器。
[0014] 根据本发明，"过滤"包括由引力、机械/蠕动、微流体及其组合引起。在机械栗送期 间，将条件进行优化以避免对血液和所有血液成分产生任何负面影响，如对血细胞的剪切 作用。
[0015] 本发明公开的是用于从输血中去除游离铁、游离血红素、游离血红蛋白、受损红细 胞及其组合的方法。
[0016] 不被任何特定理论或结果所束缚，可以预期的是，本发明所公开在输血系统中新 添加的内联过滤器的配置将增加输血的整体效率，提高血液的质量，并降低病人中输血的 清除。
[0017] 再次，不被任