用于制备分散体和固体的装置和方法
【专利说明】用于制备分散体和固体的装置和方法
[0001] 本发明涉及用于通过受控的沉淀、共沉淀和自组织过程在微射流反应器中制备分 散体和固体的装置和方法，其中包含至少一种目标分子的溶剂的射流与非溶剂的射流分别 以一定压力和流速在微射流反应器的反应器室中在碰撞点相遇，其中微射流反应器具有用 于反应器室进气的气体进口和用于将反应物输送到气体流中的反应物出口。由此实现非常 快的沉淀、共沉淀或化学反应，在其背景下产生微米颗粒或纳米颗粒。
[0002] 本发明还涉及用于制备水溶性和水不溶性物质的微米颗粒或纳米颗粒的装置，其 具有至少两个具有相应的所分配的栗和输入管道的喷嘴，以分别将液态介质喷射到被反应 器外壳包围的反应器室中在共同的碰撞点上，其中在反应器外壳中设置第一个孔，通过其 可引导气体以维持反应器室中，特别是液体射流的碰撞点中的气体氛围，或使所产生的产 物冷却，和设置另一个孔，以从反应器外壳去除所产生的产物和剩余气体。
[0003] 许多工业行业，特别是医学和药学领域，记录了对大颗粒的微米化和纳米化的高 度需求。特别地，在药学领域，总是经常利用这样的方法以提高活性物质的生物利用率，或 将一种或多种活性物质有针对性地带至其作用位点。
[0004] 生物利用率，在此理解为这样的程度，以该程度可以将活性物质在其施用后提供 给目标组织。已知许多可以影响生物利用率的因素，例如物质在水中的溶解度、释放速率或 粒度。因此在差的水溶性物质的情况下，可以通过微米化或纳米化，通过要么溶解度要么释 放速率的提高来改善生物利用率。
[0005] 用于提高生物利用率的另一个可能性为所谓的"药物靶向"或"药物递送"，其如此 地基于颗粒在目标组织中根据其粒度或由于颗粒结构的分布，即颗粒拥有适当的表面修 饰，其使颗粒能够有针对性地到达吸收或作用的位点。
[0006] 此类用于制备微米颗粒和纳米颗粒的方法描述于不同的专利申请和专利，例如US 5,833,891 A、US 5、534,270 A、US 6,862,890 B、US 6,177,103 B、DE 10 2005 053 862 A1、US 5,833,891 A、US 5,534,270 A、US 6,862,890 B、US 6,177,103 B、DE 10 2005 017 777 A1 和DE 10 2005 053 862 A1 中。
[0007] 在WO 02/60275 A1中描述了用于制备纳米颗粒的方法，其中使两种不相混溶的液 体荷电以实现包囊。在该情况下，不排除毒性物质的使用，其会导致对产品质量的显著影 响。此外，用该方法不可能控制粒度。
[0008] 在US 2009/0214655 A1中，再次使用两种不相混溶的液体并且虽然在那里使用了 微型反应器以制备纳米颗粒，但在此仅描述了乳状的制备。此外，制备在装满液体的室内发 生，其中再次不可能的是，控制粒度或颗粒性质，和此外，由于在微管道中进行反应的事实， 容易发生装置的堵塞。
[0009] 然而，已知的用于制备纳米颗粒的技术具有许多缺点。
[0010] 所谓的"自顶向下（Top-down)"技术，其大多数包含机械粉碎方法，如干或湿的研 磨，包含微生物污染，由磨球的磨损或活性物质的降解造成的污染的危险，特别地，因为对 于活性物质的微米化需要非常长的研磨时间。尽管如此，在干研磨的情况下甚至在非常长 的研磨时间后，仅取得大约100微米的最小粒度。
[0011] 给出了一系列用于生产纳米颗粒的所谓"自底向上(Bottom-up)"-方法，如盐析、 乳化、溶剂蒸发或超临界液体的雾化蒸发。
[0012] 不管遵循这些方法的哪个以制备药物纳米颗粒，在每个情况下，都取得了相比于 具有大约Ιμπι尺寸的颗粒而言的表面放大。
[0013] 表面和表面相互作用的放大可以积极地影响释放速率并且使得控制药物的药代 动力学特性成为可能。尽管如此，这些方法的大多数由此受到限制，即它要求高的能量投 入，却带来很小的成效，显示了"规模化"（从实验室实验至工业生产的过渡）中的问题，困难 的是，控制粒度和颗粒特性，必须使用相对毒性的有机溶剂或者方法本身难以施行。这些因 素限制了其用于纳米颗粒商业生产的使用。
[0014] 在这些不同的方法之中，在US 5，118,529 Α中描述了纳米沉淀或溶剂交换方法。 这些相对简单的方法包括在一个步骤中借助于溶剂-非溶剂沉淀的纳米颗粒形成。在理想 情况下，聚合物和活性物质溶解在自身的溶剂中，以随后在与非溶剂(大多数为水)相接触 的情况下析出纳米颗粒。
[0015] 纳米颗粒的快速形成取决于作为在溶剂与非溶剂的碰撞点上的涡流和溶剂在非 溶剂中的扩散的结果的马拉高尼(Maragon i)效应。
[0016] 沉淀导致通过使用不同的聚合物，以具有相对狭窄的粒度分布的100至300nm大小 量级纳米颗粒的产生。在此在所有情况下都不需要表面修饰。作为溶剂，通常仅使用非毒性 的溶剂。
[0017]所描述的现有技术公开了特别是在制药工业中需要新型的方法，其避免具有与上 面描述的传统方法相关的缺点。
[0018] 在DE 10 2009 008 478 A1中，描述了这样的方法，其中进行在表面活性分子存在 下用原位雾化干燥的溶剂沉淀/抗溶剂沉淀法，其中按照EP 1 165 224 B1，使用微射流反 应器。这样的微射流反应器具有至少两个对置的具有相应的所分配的栗和用于喷射的输入 管道的喷嘴，以分别将液态介质喷射到被反应器外壳包围的反应器室中在共同的碰撞点 上，其中在反应器外壳中设置第一个孔，通过其引导气体、蒸发液体、冷却液体或冷却气体 以维持反应器室内部中，特别是液体射流的碰撞点中的气体氛围，或使所产生的产物冷却， 和设置另一个孔，以从反应器外壳移开所产生的产物和剩余气体。因此，通过一个孔将气 体、蒸发液体或冷却气体引入反应器室中以维持反应器室内部中，特别是液体射流的碰撞 点中的气体氛围，或使所产生的产物冷却，和通过一个孔从反应器外壳通过气体进口侧上 的过压或通过产物出口侧或气体出口侧上的低压移开所产生的产物和剩余气体。如果在这 样的微射流反应器中进行溶剂/非溶剂沉淀，例如在EP 2 550 092 A1中所描述的那样，那 么可以获得沉淀颗粒的分散体。用这样的反应器成功地产生特别小的颗粒。"溶剂/非溶剂 沉淀"，在该背景下理解为，将物质溶解于溶剂中并作为液体射流与第二个液体射流相碰 撞，其中所溶解的物质重新沉淀。在溶剂/非溶剂沉淀的情况下不利的是这样的事实，所溶 解和重新沉淀的物质在沉淀后特别地存在于溶剂/非溶剂混合物中。在此溶剂份额引起，在 许多颗粒的情况下，时间依赖地出现奥氏熟化，其引起颗粒的生长。
[0019]因此，经常困难的是控制来自溶剂/非溶剂沉淀的分散体的粒度，特别是阻止粒度 的时间依赖性增长。
[0020] 在DE 10 2009 008 478 A1中，活性物质与表面活性分子一起溶解在可水混溶的 有机相中。该有机溶液和用作非溶剂的水，借助于两个栗通过总是固有的不锈钢毛细管以 恒定的流速和压力栗出并在微型反应器(所谓的微射流反应器)中作为"碰撞的射流"（垂直 相遇的射流)相互碰撞。溶剂和非溶剂在这里面非常快地相混合，其中活性物质作为纳米颗 粒析出并且如此产生的纳米颗粒悬浮液从微射流反应器要么与高度加热的压缩空气要么 与惰性气体一起排出。
[0021] 在这种情况下，气体使有机溶剂和水蒸发，其中活性物质-纳米颗粒用表面修饰分 子覆盖，之后两个液态相蒸发。在过程结束时，纳米颗粒以粉末存在。
[0022] 在DE 10 2009 008 478 A1中的基本要素因此是与表面修饰剂一起这样使用加热 的空气或惰性气体，即在活性物质沉淀期间，使溶剂和非溶剂蒸发并且表面修饰剂包裹纳 米颗粒，以如此阻止颗粒的进一步聚集和奥氏(Oswald)生长。
[0023] 虽然通过在DE 10 2009 008 478 A1中描述的方法可以有效地控制粒度，但表面 修饰剂使用的必要性意味着在使用对于微米颗粒或纳米颗粒的不同生产策略的技术时的 限制。
[0024] 雾化干燥器是用于从溶液通过溶剂的蒸发来制备固体的广泛传播的工具并且例 如从DE 40 28 341 A1已知。用雾化干燥器本身能够浓缩溶液或分散体或加工干物质，但是 不能进行溶剂/非溶剂-沉淀。
[0025] 本发明的任务在于，提供这样的装置，以如此进行溶剂/非溶剂-沉淀，即产生尽可 能小的颗粒，其在所产生的分散体中尽可能地没有奥氏熟化。
[0026] 该任务在根据本发明的装置的情况下由此得到解决，即在反应物出口上连接雾化 干燥单元和设置调节回路以优化和维持雾化干燥单元的操作参数。
[0027] 根据微射流反应器的工作原理，这产生气溶胶-空气流，其中气溶胶小滴由溶剂/ 非溶剂混合物和在其中分散的刚沉淀的颗粒组成。沉淀颗粒的陈化，在紧接着气溶胶从微 射流反应器流出后，为小于100毫秒。
[0028] 与流过的气体一起，将气溶胶吹入紧接的具有功率合理地加热的气体的侧输入的 蒸发器段，雾化干燥单元中。气溶胶-空气流因此紧接着从反应器流出后汇入雾化干燥器单 元中。
[0029] 在本发明的一个优选的实施方案中，将雾化干燥器单元构造为具有一个或多个空 气流或惰性气体流的侧供应的与微射流反应器的反应物出口相连接的管道段。
[0030] 雾化干燥器单元由具有一个或多个量调节或温度调节的空气流或惰性气体流的 侧供应的管道段构成。该气体流优选地接纳气溶胶小滴的容易蒸发的溶剂部分，从而较容 易沸腾的溶剂从气溶胶小滴蒸发。余下的气溶胶以具有大多数在Uim以下粒度的稳定的、精 细的分散体获得。
[0031] 对于沉淀颗粒的气溶胶小滴的可溶性随溶剂组分从溶剂/非溶剂混合物的富集如 此地降