化合物0118的放射性标记类似物及其与pet和/或spect成像相结合以测定含化合物 ...的制作方法
【专利说明】化合物0118的放射性标记类似物及其与PET和/或SPECT成像相结合以测定含化合物0118的药物是否为患者的候 选癌症治疗的用途
[0001] 概括来说，下文涉及放射性示踪剂，并且结合正电子成像术（PET)和/或单光子发 射计算机断层显像（SPECT)成像进行描述。
[0002] 分子成像（MI)技术在临床，特别是肿瘤学上已经成为诊断程序的不可或缺的部 分。除了诊断应用以外，也证明分子成像对于患者分层、肿瘤分期和治疗监测是有价值的， 从而成为个体化医疗的标志之一。
[0003]尽管例如计算机断层显像（CT)和磁共振成像（MRI)的技术提供高分辨率解剖学 图像，但例如SPECT和PET的核成像技术是高灵敏度的技术，该技术允许检测纳摩尔到皮 摩尔浓度的放射性标记分子（所谓的"放射性示踪剂"）。迄今为止，已经研发了多种不同 的放射性示踪剂，其靶向疾病特异性分子标记和过程，例如，某些受体的空间分布、上调和/ 或下调，以及从正常代谢模式的偏离。除了对于检测神经变性疾病、炎症和血管疾病的日益 增加的重要性以外，肿瘤学仍然是核成像的重要应用领域。
[0004] [18F]氟脱氧葡萄糖（[18F]FDG;葡萄糖代谢）是世界范围内最广泛使用的PET放 射性示踪剂，但用于肿瘤学的PET放射性示踪剂的列表正在稳步增加，其它的放射性示踪 剂是[18F]氟化物（骨扫描）、[18F]脱氧氟胸苷（[18F]FLT;增殖）、[18F]氟米索硝唑（[18F] FMISO;缺氧）、[nC]胆碱（脂类代谢）、[nC]甲硫氨酸（氨基酸代谢）等。除了传统地用 于诊断程序以外，核成像示踪剂对于患者分层以及作为伴随诊断的具有增加的重要性。例 如，靶向特定分子靶标的放射性示踪剂允许选择会最受益于某种类型的治疗并且具有较低 的药物特异性毒性风险的患者，从而有助于研发更有效和更安全的治疗。
[0005] 癌症管控不仅在诊断领域，而且在治疗领域取得了进展，其中许多新药被监管机 构批准并且已经可用于临床常规治疗。除了传统的细胞抑制剂例如DNA烷化剂（顺铂、苯 丁酸氮芥、环磷酰胺等）、抗代谢药（甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、氟尿苷等）、包括拓扑异构酶毒素 在内的DNA剪切剂（博来霉素、柔红霉素、多柔比星）、DNA结合剂（更生霉素）和纺锤体毒 素（长春新碱、长春碱、紫杉醇、多西他赛）以外，文献表明，目前有近900种对抗癌症的新 药和疫苗处于临床试验。这些药物中的许多药物针对特定的分子靶标，所述靶标仅存在于 癌症的某些（亚）型中，其需要谨慎选择可能受益于特定药物的患者群体。这对于相应受 体的表达是治疗成功的重要前提的基于抗激素（例如抗雌激素和抗孕激素）的癌症疗法特 别重要。然而，此外，对于大多数的目前市场上、临床试验中和临床前开发中的抗血管发生 药物而言也是如此。
[0006] 癌症的抗血管发生治疗依赖于剥夺快速生长的肿瘤细胞所需的血液供应。基于其 作用方式，抗血管发生药物可以分为两大类：直接作用的血管发生抑制（angiostatic)化 合物和通过阻断血管发生信号转导间接作用的血管发生抑制剂。后者可以通过从循环清除 促血管发生生长因子、通过阻断其相应的受体或通过干扰受体活化后下游细胞内信号转导 通路进行。第一子类的最突出的实例是贝伐珠单抗（Avastin?)，其为由FDA批准的第一 个血管发生抑制剂，它是结合到血管内皮生长因子（VEGF)，从而阻止与VEGF受体相互作用 并抑制内皮细胞增殖和血管发生的人源化的单克隆抗体。其它FDA批准的单克隆抗体包括 靶向HER2/neu受体的曲妥珠单抗（:Herceptin? )，以及结合表皮生长因子受体（EGFR)的 胞外域并且导致VEGF的表达下调的西妥昔单抗（Erbitux? )。最后，生长因子受体酪氨 酸激酶的小分子抑制剂越来越多，例如吉非替尼（Iressa? )、埃罗替尼CTarceva? )、凡 德他尼（Caprelsa?，ZDM74)等。
[0007]与上文所讨论的间接作用的抗血管发生药物相反，直接作用的血管发生抑制化合 物独立于肿瘤细胞对内皮细胞和调节通路有作用。这些化合物例如抑制内皮细胞增殖的药 物（例如血小板因子-4[PF4]，内皮抑素）和抑制细胞外基质分解的药物（例如基质金属蛋 白酶的抑制剂，MMP)。尽管目前直接血管发生抑制剂的临床研发与间接血管发生药物相比 仍然落后，但预计后一类化合物不易遭受药物诱导的抗性。在过去的十年中，已经基于杀菌 通透性增加蛋白（BPI)以及a趋化因子白介素-8和PF4的三维结构设计了 0折叠形成 肽的文库。这些肽中的一种（称为anginex)显示特别有效的血管发生抑制活性。
[0008] 在机理上，已发现，anginex阻止活化的内皮细胞连接到细胞外基质，最终导致细 胞凋亡。值得注意的是，证明anginex的细胞毒性效果对血管发生性活化的内皮细胞（如在 肿瘤脉管系统中发现的那些）具有特异性，而静息内皮细胞（如在正常脉管系统中发现的 那些）显然未受到影响。尽管一般作用机制在发现anginex后不久就已知，但文献表明，花 了约5年才确定半乳凝素-1为其分子靶标。半乳凝素-1 (gal-1)在多种肿瘤的内皮细胞 中过表达，并且似乎对于肿瘤血管发生至关重要。此外，最近的证据表明，内皮细胞的血管 发生活化也可通过吸收由肿瘤细胞分泌的gal-1发生。总之，所有这些结果突出了anginex 和其它靶向gal-1的血管发生抑制性癌症疗法的高潜力。
[0009] 尽管anginex和其它抗血管发生肽已在体内显示出有希望的抗肿瘤效果，但非 肽化合物通常是更优的药物，主要是因为它们允许口服给药，通常没有免疫反应，并且 表现出更好的药代动力学性质。使用anginex的三维分子结构作为模板，Dings等人， "Designofnonpeptidictopomimeticsofantiangiogenicproteinswithantitumor activities"，JNatlCancerInst98 (13): 932-936, 2006 设计了小的非肽基于杯[4]芳 径的表面拓扑模拟物（topomimetic)(其模拟anginex中的重要氨基酸侧链的空间维度和 两亲性质）的库。这些化合物中的一种（称为化合物0118)在内皮细胞增殖、内皮细胞迀 移和血管发生的体外分析中以及在体内肿瘤生长模型中被证明与anginex等效或甚至比 anginex更有效。同时，化合物0118已在毒理学研宄中被证明是安全的，并且已经进入临床 研宄。
[0010] 除了迄今获得的有希望的临床（前）结果以及对于将化合物0118开发成用于抗 血管发生癌症疗法的药物的高期望，化合物0118的放射性标记衍生物被证明是用于肿瘤 诊断和/或用于选择适于用化合物0118治疗的患者的高度有价值的PET和/或SPECT成 像示踪剂。然而，该化合物的此类放射性标记类似物是未知的。遗憾的是，考虑到一系列类 似化合物的迄今已知的结构-活性关系（SAR)(其表明在不显著损失抗血管发生活性下仅 容许轻微的修改），化合物0118的放射性标记类似物的设计是真正困难的任务。此外，该药 物分子与其它小分子药物相比的高分子量对相关放射性示踪剂的设计增加了额外的限制， 因为需要在放射性标记后分离和移除未反应的前体，以获得高纯度和高比活性的最终放射 性示踪剂溶液。
[0011] 本文中所描述的方面解决上文所提及的问题和/或其它问题。
[0012] 在一个方面中，用于测定化合物0118是否为患者的候选治疗的方法包括经由处 理器处理患有癌症的患者的所关注的组织的图像数据，以测定化合物0118的放射性标记 类似物是否存在于所述图像数据中表示的所关注的组织中，并响应于测定化合物0118的 放射性标记类似物以预定量存在于所述图像数据中表示的所关注的组织中，产生表明化合 物0118是患者的候选治疗的信号，其中化合物0118的放射性标记类似物在所关注的组织 中的存在表明具有半乳凝素-1分子靶标的癌症亚型的存在，所述亚型是可用化合物0118 治疗的亚型。
[0013] 在另一方面中，用于监测用化合物0118的癌症治疗的方法包括处理在用化合物 0118治疗至少一次后进行的治疗扫描的图像数据，以测定化合物0118的放射性标记类似 物是否存在于所述图像数据中表示的所关注的组织中，其中化合物0118的放射性标记类 似物在所关注的组织中的存在表明具有半乳凝素-1分子靶标的癌症亚型的存在，所述亚 型是可用化合物0118治疗的亚型，并响应于表明化合物0118的放射性标记类似物以预定 量存在于所述图像数据中表示的所关注的组织中的治疗扫描的图像数据，产生并呈现建议 继续用化合物0118治疗的第一建议信号。
[0014] 在另一方面中，计算系统包含处理PET或SPECT图像数据中的至少一种并鉴定在 图像数据中表示的患者的所关注的组织中存在或不存在预定量的化合物0118的放射性标 记类似物的放射性示踪剂鉴定器。所述计算系统还包含建议器，其响应于放射性示踪剂鉴 定器鉴定在图像数据中表示的患者的所关注的组织中存在预定量的化合物0118的放射性 标记类似物，产生并在视觉上呈现表明化合物0118是患者的候选治疗的第一建议。
[0015] 在另一方面中，放射性示踪剂包含化合物0118的类似物和放射性标记。在另一方 面中，化合物0118的放射性标记类似物包含中心杯[4]芳烃核心和在上边缘的疏水性取代 基，其中所述取代基是可通过放射性齒素脱甲锡烷基化从相应的三丁基甲锡烷基前体获得 的放射性碘化或放射性溴化衍生物中的一种。在另一方面中，化合物〇 118的放射性标记类 似物包含中心杯[4]芳烃核心和在下边缘的亲水性取代基，其中所述取代基是[18F]氟烷基 三唑部分。在另一方面中，化合物0118的放射性标记类似物包含中心杯[4]芳烃核心和在 所述杯[4]芳烃核心的亚甲基桥上的平伏位置的取代基，其中所述取代基选自[ 18F]氟烷基 链或[18F]氟烷基三唑部分。
[0016] 在另一方面中，在杯[4]芳烃核心内的亚甲基桥的平伏位置包含单一取代基的化 合物0118的非放射性类似物可以在抗血管发生疗法中具有治疗应用。具体的应用包括但 不限于向患者给药治疗有效剂量的化合物，以实现多种病理状态的进展抑制或消退，所述 病理状态例如肿瘤发生、糖尿病性视网膜病变、新生血管性青光眼、类风湿性关节炎、再狭 窄和糖尿病性视网膜病变。
[0017] 本发明可以采用多种组件和组件排列，以及多种步骤和步骤排列。附图仅是为了 说明优选实施方案的目的，而不应被解释为限制本发明。
[0018] 图1示意性地示出计算系统，其处理来自PET和/或SPECT成像系统的图像数据， 并鉴定化合物0118是否为患者的候选治疗或是否仍为患者的候选治疗。
[0019] 图2示出用于鉴定化合物0118是否为癌症患者的候选治疗的实例方法。
[0020] 图3示出用于监测用化合物0118的治疗的实例方法。
[0021] 图4示出化合物0118的一般结构。
[0022] 图5示出化合物0118的1类放射性标记类似物。例如，R1和R2可独立地为烷基、 环烧基、杂环烧基、芳烧基、杂芳烧基、烧氧基、硫烧氧基、环烧基烧氧基或杂环烧基烧氧基， 并且这些基团中的每一个可包含卤素、羟基、巯基、酰胺、酯、（聚）醚、膦酸酯、磺酸酯和/或 酮基官能团。然而，优选地，R1和R2选自支化或线性烷基-和/或（聚）-醚链，例如聚乙 二醇（PEG)。
[0023] 图6示出化合物0118的2a类放射性标记类似物。其中，R3可选自烷基、环烷基、 杂环烧基、芳烧基、杂芳烧基、烧氧基、硫烧氧基、环烧基烧氧基或杂环烧基烧氧基，并且这 些基团中的每一个可包含卤素、硝基、亚硝基、酮基、羟基、巯基、酰胺、（聚）醚。
[0024] 图7示出化合物0118的2b类放射性标记类似物。例如，R4和R5可独立地为烷基、 环烧基、杂环烧基、芳烧基、杂芳烧基、烧氧基、硫烧氧基、环烧基烧氧基或杂环烧基烧氧基， 并且这些基团中的每一个可包含卤素、羟基、巯基、酰胺、酯、（聚）醚、膦酸酯、磺酸酯和/或 酮基官能团。然而，优选地，R4和R5选自支化或线性烷基-和/或（聚）-醚链，例如聚乙 二醇（PEG)。
[0025] 图8示出化合物0118的3类放射性标记类似物。X表示卤素F、Cl、Br、I、At的所 有放射性同位素。
[0026]图9示出用于制备1类放射性示踪剂[18F]5的炔前体4和非放射性参比化合物5 的合成策略。
[0027] 图10示出2b类放射性示踪剂[18F] 14的炔前体13和非放射性参比化合物14的 合成策略。
[0028] 图11示出[18F]标记的化合物0118的类似物[18F]5的放射合成。
[0029] 图12示出[18F]5在通过制备型HPLC纯化后的分析型HPLC色谱图。
[0030] 图13示出可用于抗血管发生疗法的化合物0118的非放射性类似物的一般结构， 包括已经制备并在其抗增殖活性方面进行表征的化合物的具体实施例。
[0031] 图14示出具有单一平伏甲基、正丙基或正戊基取代基的化合物0118类似物（具 有图13中描绘的一般结构的一类新的平伏取代的0118类似物的具体实施例）的合成路 线。
[0032] 图15示出以母体化合物0118作为参考，下边缘取代的0118类似物（化合物4、化 合物5)以及平伏取代的0118类似物（化合物13、化合物14、化合物18a、化合物18b和化 合物18c)对小鼠内皮细胞（2H11)的增殖的效果。
[0033] 化合物0118是目前处于临床研发的用于具有半乳凝素-1分子靶标的癌症亚型的 抗血管发生癌症疗法的候选药物。尽管高度期望，但迄今为止，该化合物的放射性标记类似 物仍是未知的。下文详细描述数种此类放射性标记类似物。这些放射性示踪剂保持母体化 合物的抗血管发生活性，并且可以高的放射化学纯度和化学纯度获得。
[0034] 可以使用通过在给药化合物0118的放射性标记类似物之一后经由PET和/或 SPECT成像扫描患者产生的图像数据来测定分子靶标（半乳凝素-1)的存在、分布和/或位 置（其允许从患者群体鉴定可能受益于用化合物0118的癌症治疗的患者亚组）、有助于渲 染用化合物0118的癌症诊断和/或监测用化合物0118的癌症疗法。
[0035] 图1示意性地示出了PET扫描仪100和SPECT扫描仪102。
[0036]PET扫描仪100包含一个或多个围绕PET检查区域106布置的y辐射检测器环 104。检测器环104检测响应于在检查区域106中发生的正电子湮灭事件108而产生的 51lkeVy射线。PET处理器110通过沿响应线（LOR)鉴定在时间上符合地（或接近时）探 测到的光子来鉴定符合Y对，并产生表明其的逐事件或列表模式数据。数据还可以包括飞 行时间（TOF)信息，从而允许估计沿LOR的事件的位置。PET重建器112重建所获得的PET 数据，从而产生PET图像。PET控制台114允许用户控制PET扫描仪100。
[0037] SPECT102成像系统包含一个或多个y辐射检测器116 (示出两个）。所述一个 或多个y辐射检测器116检测从SPECT检查区域发射并且具有在诊断能量范围（例如 40-140keV)内的能量的Y射线118。Y辐射检测器116通过围绕检查区域旋转Y辐射 检测器116获取相对于检查区域多个角度的投影。SPECT重建器120重建所述投影，并产 生表示在目标或对象中发射y射线的放射性同位素的分布的体积数据。SPECT控制台122 允许用户控制SPECT扫描仪102。
[0038] 计算系统132处理图像数据，包括PET图像数据（例如来自PET扫描仪100和/ 或其它PET扫描仪）、SPECT图像（例如来自SPECT扫描仪102和/或其它SPECT扫描仪） 和/或其它图像数据。在一个实例中，这包括处理图像数据，以鉴定由癌细胞摄取的放射性 示踪剂（例如由高葡萄糖利用细胞例如癌细胞摄取的FDG，或其它示踪剂）的存在（或不存 在）、化合物0118的一种或多种放射性标记类似物的存在（或不存在）等。对于后者，这可 以在用化合物0118治疗癌症之前和/或期间进行。
[0039] 计算系统132包括图像渲染引擎134,其经由显示器136渲染PET、SPECT和/或 其它模态的图像。来自不同模态的图像可以同时和/或单独显示。此外，图像可表示不同 的时间点，例如治疗前、治疗和/或治疗后的图像。在不同时间点获得的图像可以用以测定 表明癌症是否已经收缩、生长或保持不变的信息（例如计算数值）。在一个实例中，图像渲 染引擎134在包括用于操纵图像例如缩放、平移、旋转、分割等的工具的交互式图形用户界 面（⑶I)中渲染图像。
[0040] 计算系统132还包括放射性示踪剂鉴定器138,其由图像数据鉴定一种或多种放 射性示踪剂的存在（或不存在）。这可包括测定所鉴定的放射性示踪剂的浓度、位置和/或 分布。此类放射性示踪剂的实例是化合物0118的放射性标记类似物。放射性示踪剂鉴定 器138产生表明放射性示踪剂是否存在和/或所鉴定的放射性示踪剂的浓度、位置和/或 分布的信号。所述信号可以通过显示器136在显示或不显示其它信息（例如图像）下以人 可读形式（例如文本）呈现为通知和/或传送到另一个装置。
[0041] 计算系统132还包括建议器140,其基于放射性示踪剂鉴定器140的输出以及一组 一条或多条预定规则142产生建议信号。规则142可由临床医生基于以前的研宄和/或以 其它方式确定。作为实例，规则可以表明，某一浓度、分布、位置等表明放射性示踪剂的存在 或不存在。所述建议可以采取信号的形式，所述信号通过显示器136在显示或不显示其它 信息（例如图像、放射性示踪剂的浓度、位置和/或分布等）下以人可读形式（例如文本） 呈现为通知和/或传送到另一个装置。
[0042] 作为另一非限制性实例，在给药化合物0118的放射性标记类似物之后放射性示 踪剂鉴定器140鉴定到化合物0118的放射性标记类似物的特定吸收的情况下，建议器142 可以显示建议化合物0118作为候选癌症治疗或建议继续使用化合物0118用于癌症治疗的 建议。在给药化合物0118的放射性标记类似物之后放射性示踪剂鉴定器140鉴定到特定 不存在化合物0118的放射性标记类似物的情况下，建议器142不建议化合物0118作为候 选癌症治疗（或建议不使用化合物0118用于癌症治疗）或建议中断使用化合物0118作为 癌症治疗。
[0043]计算系统132可通过一个或多个执行计算机可读指令的处理器来实现，所述指令 在计算机可读存储介质（例如物理存储器）上进行编码、嵌入、存储等。另外地或作为另外 的选择，计算系统132可通过一个或多个执行计算机可读指令的处理器结合其它介质（例 如由信号、载波和/或其它暂时性介质）所携带的计算机可读指令来实现。在另一实施方 案中，计算系统132的一个或多个组件可以在一个或多个其它计算系统中实现。
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