36 (p), 45. 34 (p), 37. 1 4 (s)，37. 09 (s)，31. 45 (t)，31. 21 (s)，31. 09 (s)，20. 31 (p)ARMS(ESI,m/z):对于C53H74N808H+ 的计算值（[M_H]+) :951. 5702,实测值：951. 5727。
[0116] 25, 26, 27, 28-四-N- (N，N-二甲基-2-氨基乙基）氨基甲酰基甲氧基-2-丙基杯
[4]芳烃（18b)。前体：25, 26, 27, 28-四[(乙氧基羰基）甲氧基]-2-丙基杯[4]芳烃（17b) (486mg, 599 y mol)。粗收率：灰白色固体（584mg, 596 y mol, 99% )。制备型HPLC :tK(产物） =10.8-12.3min。制备型 HPLC 后的收率（TFA-盐）：白色固体（343mg,239 ymol，40%)。 萃取后的收率（游离四胺）：白色固体（158mg，161ymol，27%)。iH-NMRGOOMHz^DCl^ S =7. 77 (bs, 2H), 7. 64 (bs, 2H), 7. 71-6. 50 (m, 12H), 4. 88 (t, 3J = 7. 7Hz, 1H), 4. 64 (d, 2J = 14. 1Hz, 2H), 4. 57-4. 32 (m, 9H), 3. 52-3. 36 (m, 8H), 3. 28 (d, 2J = 14. 1Hz, 2H), 3. 22 (d, 2J = 14. 1Hz, 1H)，2. 50-2. 41 (m, 8H)，2. 21 (s, 12H)，2. 20 (s, 12H)，1. 91-1. 77 (m, 2H)，1. 46 (sext, 3J = 7. 2Hz, 2H)，0? 97 (t, 3J = 7. 2Hz, 3H)。13C-NMR(75MHz, CDC13) S = 169. 55 (q)，169. 52 ( q), 155. 95 (q), 155. 62 (q), 138. 27 (q), 134. 51 (q), 133. 95 (q), 133. 80 (q), 128. 89 (t), 128. 79 (t), 128. 68 (t), 125. 74 (t), 123. 19 (t), 74. 22 (s), 74. 01 (s), 58. 13 (s), 45. 33 (p), 37. 12 (s),37. 06 (s),36. 90 (t),36. 45 (s),31. 33 (s),31. 15 (s),21. 60 (s),14. 46 (p) 〇HRMS (ESI, m/ z):对于 C55H78N808H+的计算值（[M-H] +) :979.6015,实测值：979.6026。
[0117] 25, 26, 27, 28-四-N- (N，N-二甲基-2-氨基乙基）氨基甲酰基甲氧基-2-戊基杯 [4]芳烃（18c)。前体：25, 26, 27, 28-四[(乙氧基羰基）甲氧基]-2-戊基杯[4]芳烃（17c) (268mg，319ymol)。粗收率：灰白色固体（313mg，311ymol，97% )。制备型HPLC:tK(产物） = 12.8-14.0min。制备型HPLC后的收率（TFA-盐）：白色固体（177mg，121ymol，38%)。 萃取后的收率（游离四胺）：白色固体（110mg，109ymol，34%)。iH-NMRGOOMHz^DCl^S =7. 77 (bs, 2H),7. 63 (bs, 2H),6. 70-6. 48 (m, 12H),4. 87 (t,3J= 7. 5Hz, 1H),4. 65 (d,2J= 14. 1Hz, 2H),4. 56-4. 30 (m, 9H),3. 52-3. 37 (m, 8H),3. 28 (d,2J= 14. 1Hz, 2H),3. 22 (d,2J= 14. 1Hz, 1H)，2. 52-2. 40 (m, 8H)，2. 22 (s, 12H)，2. 21 (s, 12H)，1. 91-1. 77 (m, 2H)，1. 51-1. 36 ( m，2H)，1. 36-1. 23 (m，4H)，0? 88 (t，3J= 7. 1Hz，3H)。13C-NMR(75MHz，CDC13)S= 169. 55 (q)， 169. 50 (q),155. 97 (q),155. 61 (q),138. 30 (q),134. 51 (q),133. 94 (q),133. 80 (q),128. 88 ( t),128. 79 (t),128. 68 (t),125. 72 (t),123. 21 (t),123. 18 (t),74. 24 (s),74. 00 (s),58. 14 ( s),45. 33 (p),45. 31 (p),37. 24 (t),37. 14 (s),37. 05 (s),34. 26 (s),32. 30 (s),31. 34 (s),31. 14 (s),28. 35 (s),22. 73 (s),14. 15 (p)』RMS(ESI,m/z):对于C57H82N808H+的计算值（[M-H] +): 1007. 6328,实测值：1007. 6350。
[0118] 实施例VI:
[0119] 下边缘取代的0118类似物（化合物4、化合物5)以及平伏取代的0118类似 物（化合物13、化合物14、化合物18a、化合物18b、化合物18c)的抗血管发生活性的评 价。图15示出使用[3H]胸苷掺入测定法作为读出（Dings等人，JNatlCancerInst 2006, 98 (13)，932-936)，这些新型0118类似物对MA148人卵巢癌细胞的增殖的抑制效果。 简单地说，图15表明，所有平伏取代的0118类似物都比母体化合物0118更有效地抑制 MA148细胞增殖。特比地，化合物13、化合物14和化合物18b似乎比0118更有效至少三 倍，在0. 5yM的浓度下导致细胞增殖的大于70%抑制。此外，下边缘取代的类似物化合物 5似乎也是MA148细胞增殖的更有效的抑制剂，而化合物4至少等效。
[0120] 已经参考优选实施方案对本发明进行描述。在阅读和理解前面的详细描述后，他 人可想到修改和改变。本发明意欲解释为包括所有此类修改和改变，只要它们在所附权利 要求或其等同物的范围之内。
【主权项】
1. 用于测定化合物0118是否为患者的候选治疗的方法，其包括： 经由处理器处理患有癌症的患者的所关注的组织的图像数据，以测定化合物0118的 放射性标记类似物是否存在于所述图像数据中表示的所述所关注的组织中；以及 响应于测定化合物0118的所述放射性标记类似物以预定量存在于所述图像数据中表 示的所述所关注的组织中，产生表明化合物0118是所述患者的候选治疗的信号， 其中化合物0118的所述放射性标记类似物在所述所关注的组织中的存在表明具有半 乳凝素-1分子靶标的癌症亚型的存在，所述亚型是可用化合物0118治疗的亚型。
2. 权利要求1的方法，其还包括： 在视觉上呈现所述图像数据和表明化合物0118是所述患者的候选治疗的通知。
3. 权利要求1-2中任一项的方法，其中响应于测定化合物0118的所述放射性标记类似 物未以所述预定量存在于所述图像数据中表示的所述所关注的组织中，所述信号表明化合 物0118不是候选治疗。
4. 权利要求1-3中任一项的方法，其还包括： 基于来自在权利要求1的所有动作之前进行的对所述患者的初始扫描的图像数据测 定所述患者患有癌症。
5. 权利要求4的方法，其中所述初始扫描包括基于[18F]氟脱氧葡萄糖、[18F]氟化物、 [ 18F]脱氧氟胸苷、[18F]氟米索硝唑、[11C]胆碱或[11C]甲硫氨酸的PET扫描中的一种或多 种。
6. 权利要求1-5中任一项的方法，其还包括： 处理在用化合物0118治疗至少一次后进行的后续扫描的图像数据，以测定化合物 0118的所述放射性标记类似物是否存在于所述图像数据中表示的所述所关注的组织中； 以及 响应于表明化合物0118的所述放射性标记类似物未以所述预定量存在于所述图像数 据中表示的所述所关注的组织中的所述后续扫描的图像数据，产生并呈现建议停止用化合 物0118治疗的建议信号。
7. 权利要求6的方法，其还包括： 基于来自所述所关注的组织的第二后续扫描的图像数据测定所述所关注的组织中不 存在所述癌症；以及 产生并呈现表明所述癌症不再存在于所述所关注的组织中的通知。
8. 权利要求6的方法，其还包括： 基于所述所关注的组织的第二后续扫描测定所述所关注的组织中存在所述癌症；以及 产生并呈现表明化合物0118不再有效治疗所述癌症的通知。
9. 权利要求1-5中任一项的方法，其还包括： 处理在用化合物0118治疗至少一次后所述患者的后续扫描的图像数据，以测定化合 物0118的所述放射性标记类似物是否存在于所述图像数据中表示的所述所关注的组织 中；以及 响应于表明化合物0118的所述放射性标记类似物以所述预定量存在于所述图像数据 中表示的所述所关注的组织中的所述后续扫描的图像数据，产生并呈现建议继续用化合物 0118治疗的建议信号。
10. 权利要求9的方法，其还包括： 比较所述扫描的图像数据和所述后续扫描的图像数据； 基于所述比较测定所述癌症的几何变化；以及 呈现表明所述几何变化的通知。
11. 用于监测用化合物0118的癌症治疗的方法，其包括： 处理在用化合物0118治疗至少一次后进行的治疗扫描的图像数据，以测定化合物 0118的放射性标记类似物是否存在于所述图像数据中表示的所关注的组织中，其中化合物 0118的所述放射性标记类似物在所述所关注的组织中的存在表明具有半乳凝素-1分子靶 标的癌症亚型的存在，所述亚型是可用化合物0118治疗的亚型；以及 响应于表明化合物0118的所述放射性标记类似物以预定量存在于所述图像数据中表 示的所述所关注的组织中的所述治疗扫描的图像数据，产生并呈现建议继续用化合物0118 治疗的第一建议信号。
12. 权利要求11的方法，其还包括： 比较所述治疗扫描的图像数据和之前扫描的图像数据； 基于所述比较测定所述癌症的几何变化；以及 呈现表明所述几何变化的通知。
13. 权利要求11-12中任一项的方法，其还包括： 响应于表明化合物0118的所述放射性标记类似物未以所述预定量存在于所述图像数 据中表示的所述所关注的组织中的所述治疗扫描的图像数据，产生并呈现建议停止用化合 物0118治疗的第二建议信号。
14. 权利要求13的方法，其还包括： 基于对所述所关注的组织的后续扫描测定所述所关注的组织中不存在所述癌症；以及 产生并呈现表明所述癌症不再存在于所述所关注的组织中的通知。
15. 权利要求13的方法，其还包括： 基于所述所关注的组织的后续扫描测定所述所关注的组织中存在所述癌症；以及 产生并呈现表明化合物0118不再有效治疗所述癌症的通知。
16. 权利要求11-15中任一项的方法，其还包括： 基于来自在权利要求11的所有所述动作之前进行的初始扫描的图像数据测定所述患 者患有癌症。
17. 权利要求16的方法，其中所述初始扫描包括基于[18F]氟脱氧葡萄糖、[18F]氟化 物、[18F]脱氧氟胸苷、[18F]氟米索硝挫、[11C]胆碱或[ 11C]甲硫氨酸的扫描中的一种或多 种。
18. 权利要求16-17中任一项的方法，其还包括： 处理所述所关注的组织的治疗前扫描的图像数据，以测定化合物0118的所述放射性 标记类似物是否存在于所述图像数据中表示的所述所关注的组织中；以及 响应于测定化合物0118的所述放射性标记类似物以预定量存在于所述图像数据中表 示的所述所关注的组织中，产生表明化合物0118是所述患者的候选治疗的第一信号。
19. 权利要求18的方法，其还包括： 响应于测定化合物0118的所述放射性标记类似物未以所述预定量存在于所述图像数 据中表示的所述所关注的组织中，产生表明化合物0118不是所述患者的候选治疗的第二 信号。
20. 计算系统（132)，其包含： 放射性示踪剂鉴定器（138)，其处理PET或SPECT图像数据中的至少一种，并鉴定在所 述图像数据中表示的患者的所关注的组织中存在或不存在预定量的化合物0118的放射性 标记类似物；以及 建议器（140)，其响应于所述放射性示踪剂鉴定器鉴定在所述图像数据中表示的患者 的所关注的组织中存在所述预定量的化合物0118的放射性标记类似物，产生并在视觉上 呈现表明化合物0118是所述患者的候选治疗的第一建议。
21. 权利要求20的计算系统，其中响应于所述放射性示踪剂鉴定器鉴定在所述图像 数据中表示的患者的所关注的组织中不存在所述预定量的化合物0118的放射性标记类似 物，所述建议器产生并在视觉上呈现表明化合物0118不是所述患者的候选治疗的第二建 议。
22. 权利要求20-21中任一项的计算系统，其中所述放射性示踪剂鉴定器在用化合物 0118治疗所述患者之前鉴定所述预定量的化合物0118的所述放射性标记类似物的存在。
23. 权利要求20-22中任一项的计算系统，其中所述放射性示踪剂鉴定器在用化合物 0118治疗所述患者期间鉴定存在或不存在所述预定量的化合物0118的所述放射性标记类 似物。
24. 权利要求23的计算系统，其中响应于所述放射性示踪剂鉴定器在用化合物0118治 疗所述患者期间鉴定存在所述预定量的化合物0118的所述放射性标记类似物，所述建议 器建议继续用化合物0118治疗。
25. 权利要求23的计算系统，其中响应于所述放射性示踪剂鉴定器在用化合物0118治 疗所述患者期间鉴定不存在所述预定量的化合物0118的所述放射性标记类似物，所述建 议器建议中断用化合物0118治疗。
26. 权利要求20-25中任一项的计算系统，其中所述放射性示踪剂鉴定器鉴定所述图 像数据中表示的患者的所述所关注的组织中化合物〇 118的所述放射性标记类似物的量、 浓度或分布中的至少一种，并在视觉上呈现所鉴定的所述量、所述浓度或所述分布中的至 少一种。
27. 权利要求20-26中任一项的计算系统，其中化合物0118的所述放射性标记类似物 在所述所关注的组织中的存在表明具有半乳凝素-1分子靶标的癌症的存在，所述癌症是 可用化合物0118治疗的癌症。
28. 放射性示踪剂，其包含： 化合物0118的类似物；以及 放射性标记。
29. 权利要求28的放射性示踪剂，其中所述放射性示踪剂是治疗性的。
30. 化合物0118的放射性标记类似物，其包含： 中心杯[4]芳烃核心；以及 在所述杯[4]芳烃的上边缘的疏水性取代基， 其中所述取代基是可通过放射性卤素脱甲锡烷基化从相应的三丁基甲锡烷基前体获 得的放射性碘化或放射性溴化衍生物中的一种。
31. 化合物0118的放射性标记类似物，其包含： 中心杯[4]芳烃核心；以及 在下边缘的亲水性取代基， 其中所述取代基是放射性标记。
32. 权利要求31的化合物0118的放射性标记类似物，其中所述放射性标记包含[18F] 氟烷基三唑部分。
33. 式I的化合物0118的放射性标记类似物： 其包含：
中心杯[4]芳烃核心；以及 在所述杯[4]芳烃核心的亚甲基桥上处于平伏位置的取代基R。
34. 权利要求33的化合物0118的放射性标记类似物，其中所述取代基R选自[18F]氟 烷基链或[18F]氟烷基三唑部分。
35. 式I的化合物0118的非放射性类似物：
其包含： 中心杯[4]芳径核心；以汉 在所述杯[4]芳烃核心的亚甲基桥上处于平伏位置的取代基R。
36. 权利要求35的化合物0118的放射性标记类似物，其中所述取代基R是线性或支化 的烧基、块基、條基、环烧基、杂环烧基、芳烧基、杂芳烧基、烧氧基、硫烧氧基、环烧基烧氧基 或杂环烧基烧氧基。
37. 权利要求36的化合物0118的放射性标记类似物，其中基团R包含齒素、羟基、巯 基、酰胺、酯、（聚）醚、膦酸酯、磺酸酯和/或杂芳基。
38. 大分子结构，其包含两个或更多个式I的化合物0118的非放射性类似物的拴系部 分：
其中单个杯[4]芳烃亚基经由从所述杯[4]芳烃核心的亚甲基桥上的平伏取代基R延 伸的连接基彼此连接。
39. 权利要求38的大分子结构，其中所述连接基由可变链长的支化和/或直链聚乙烯 (PEG)链组成，所述可变链长的支化和/或直链聚乙烯（PEG)链又可以连接到树枝状核心结 构和/或合适的生物相容性聚合物。
40. 权利要求38和39的大分子结构，其中所述连接基和/或聚合物载体由允许控制释 放治疗活性的改性化合物0118实体的生物降解性材料制成，所述材料包含式I的单体化合 物0118类似物以及权利要求35、38和39的治疗活性的二聚和多聚结构。
41. 权利要求33-40的化合物0118的非放射性和放射性标记类似物，其中应用是治疗 性的。
42. 权利要求41的类似物，其中所述类似物包括化合物0118的所述类似物的非放射性 类似物。
43. 抑制患者中的血管发生的治疗方法，其包括给药治疗有效量的权利要求41和44的 化合物0118的类似物以及该类似物的制剂。
44. 权利要求43的治疗方法，其中治疗应用是抑制患者中的肿瘤发生。
45. 权利要求44的治疗方法，其中在患者中的所述治疗应用是抑制糖尿病性视网膜 病变、抑制新生血管性青光眼、抑制类风湿性关节炎、抑制再狭窄和抑制糖尿病性视网膜病 变。
【专利摘要】本发明涉及用于测定化合物0118是否为患者的候选治疗的方法，其包括经由处理器处理患有癌症的患者的所关注的组织的图像数据，以测定化合物0118的放射性标记类似物是否存在于所述图像数据中表示的所述所关注的组织中，并响应于测定化合物0118的所述放射性标记类似物以预定量存在于所述图像数据中表示的所述所关注的组织中产生表明化合物0118是所述患者的候选治疗的信号，其中化合物0118的所述放射性标记类似物在所述所关注的组织中的存在表明具有半乳凝素-1分子靶标的癌症亚型的存在，所述亚型是可用化合物0118治疗的亚型。
【IPC分类】A61K49-00, A61P35-00, A61K51-04, C07B59-00
【公开号】CN104540528
【申请号】CN201380042443
【发明人】T·莱普辰, H·格吕尔, M·S·罗比亚尔, J·鲁布
【申请人】皇家飞利浦有限公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2013年6月10日
【公告号】EP2858681A2, US20150147273, WO2013186690A2, WO2013186690A3