一种用于核素标记的靶向化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医学影像技术领域，具体涉及一种用于核素标记的靶向化合物及其制 备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 恶性肿瘤已经成为威胁着人类健康和生命的严重疾病，早发现、早诊断及早治疗 是治疗与控制肿瘤的有效措施，但需要辅助一定的诊断手段。其中之一就包括分子影像诊 断。分子影像学被誉为21世纪的医学影像学，是最具发展潜力的医学科学前沿领域之一。 然其优越性的体现需要靶向性好、特异性强的显像靶向化合物，才能更好地诊断和治疗疾 病。核医学技术是一种非侵入技术，合成特异性强的肿瘤显像剂，对恶性肿瘤的临床诊断将 起到重要作用。
[0003] 以小分子物质叶酸为例，在近年来的科学研宄中，基于叶酸受体的靶向技术发展 迅速。它利用叶酸受体（FR)在某些肿瘤部位的过度表达而在正常组织低水平表达的特性， 以实现叶酸偶联物的靶向输送。FR在生长旺盛的组织，特别是多种上皮系肿瘤如卵巢癌、肾 癌、子宫癌、睾癌、脑瘤、结肠癌、肺腺癌中高水平表达。研宄表明，以叶酸受体作为肿瘤检测 和治疗的靶点具有多方面的优点，增强了抗肿瘤的疗效，对正常组织的损害相对减少，此外 还有助于克服肿瘤细胞的耐药性，且叶酸具有无毒、免疫原性弱、稳定，可修饰性强等特点。 在过去很长的一段时间里，一系列用于PET及SPECT显像的叶酸靶向分子探针应运而生。 然而，只有 mIn-DTPA-f〇late和99mTc-EC20两种探针实现了临床。正如下表中所显示的那 样，对于 mTc(CO)3-DTPA-f〇late，其在肝脏及肌肉中有明显的摄取，从而导致了瘤/肝及瘤/ 肉比值不甚理想； 99mTc-DTPA-f〇late在荷KB肿瘤小鼠上进行了叶酸靶向实验，实验证明在 4h肿瘤部位有很高的放射性摄取，但是其稳定性需要建立在高浓度DTPA-folate上。正如 所描述的那样，多数的小分子显像探针的设计思路为一个靶向分子连接一个显像基团，但 对于一些比活度要求高或是需要局部组织高浓度的受体类探针而言，一个分子中只含有一 个显像基团往往不能满足需求。故在一个分子上连接多个核素，同时保障其对靶向部分的 高亲和力，对于提高图像质量具有重要作用。
[0004]
【主权项】
1. 一种用于核素标记的靶向化合物，其特征在于：其结构通式为如下：
其中&为核素螯合基团，R2为靶向基团，Dn是以炔丙胺为初始反应物、通过反复的迈克 尔加成反应和酰胺化反应形成的分子骨架，其外围基团为氨基，n代表不同代数且其数值为 大于等于0的整数，m= 2n。
2. 如权利要求1所述的一种用于核素标记的靶向化合物，其特征在于：所述R:为 HYNIC、NOTA、DOTA或DTPA。
3. 如权利要求1所述的一种用于核素标记的靶向化合物，其特征在于：所述核素为 99mTc、mIn、18F、177Ru、157Gd、64Cu和 / 或 67/68Ga。
4. 如权利要求1所述的一种用于核素标记的靶向化合物，其特征在于：所述R2为衍生 自叶酸、表皮生长因子、RGD或乳糖酸的靶向基团。
5. 如权利要求1至4中任一权利要求所述的用于核素标记的靶向化合物的制备方法， 其特征在于：包括如下步骤： ⑴制备R2_NHS或R2-PEG-NHS溶液； (2) 将馬或R2-PEG连接至所述分子骨架：将所述分子骨架溶于DMSO中，滴加到上述 R2-NHS溶液或R2-PEG-NHS溶液中，反应完全后用乙醚析出沉淀，干燥沉淀后，即得连接有靶 向基团的Dn- (R2)肩Dn- (PEG-R2) m; (3) 合成&-NHS:将核素螯合物、N-羟基琥珀酰亚胺和二环己基碳二亚胺混合反应过 夜，过滤即得； ⑷将札，的制备：将3-叠氮丙胺加入到步骤⑶所得的滤液中，反应完成后浓缩得 到固体，用HPLC纯化或用酸乙酯稀释，加热回流，热过滤得到淡黄色固体，真空干燥即成； (5)将连接有靶向基团的Dn- (R2)滅Dn- (PEG-R2)m搅拌溶解于t-BuOH/H20混合液中， 再加入等摩尔量的步骤（4)所得的、催化剂CuS04 -51120及抗坏血酸钠进行反应，整个 反应体系处于氮气保护中，反应完全后用碱调节直到反应液变澄清后过滤，滤液用酸调节 产生大量沉淀，收集沉淀，真空干燥得所述用于核素标记的靶向化合物。
6. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述步骤⑴为：将靶向物质溶解于溶 剂中，加入N-羟基琥珀酰亚胺及二环己基碳二亚胺，避光反应完全后过滤，即得R2-NHS溶 液。
7. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（1)包括如下步骤： a、 将靶向物质溶解于溶剂中，加N-羟基琥珀酰亚胺及二环己基碳二亚胺，避光反应完 全后过滤，得R2_NHS溶液； b、 将不同分子量的PEG溶于溶剂中，滴加上述R2-NHS溶液，反应完全后用乙醚析出沉 淀收集沉淀并干燥，得r2-peg-nh2溶液； c、 将过量的丁二酸酐及催化量的4-二甲氨基吡啶加入到上述R2-PEG-NH2溶液中，室温 搅拌反应过夜后将反应液过滤，用乙醚析出沉淀并干燥，得r2-peg-cooh; d、将上述R2-PEG-COOH溶解于溶剂中，加入N-羟基琥珀酰亚胺及二环己基碳二亚胺， 室温搅拌反应过夜后将反应液过滤得到R2-PEG-NHS溶液。
8. 如权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于：所述分子骨架的制备反应式如下 所示：
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9. 一种权利要求1至4中任一权利要求所述的用于核素标记的靶向化合物作为肿瘤及 炎症性相关疾病显像剂的应用。
【专利摘要】本发明公开了一种用于核素标记的靶向化合物及其制备方法和用途，该配合物的结构通式如下：或其中R1为核素螯合基团，R2为靶向基团，Dn是以炔丙胺为初始反应物、通过反复的迈克尔加成反应和酰胺化反应形成的分子骨架，其外围基团为氨基，n代表不同代数且其数值为大于等于0的整数，m＝2n。本发明的用于核素标记的靶向化合物的靶向基团与核素形成的单体及多聚体对肿瘤组织具有高靶向性和亲和力，通过仪器扫描能够得到高质量的显像结果，起到有效监测肿瘤或炎症疾病的作用。
【IPC分类】C08G83-00, C09K11-06, C07D475-04
【公开号】CN104844806
【申请号】CN201510236700
【发明人】张现忠, 郭志德, 宋曼莉, 张蒲, 刘畅, 赵祚全, 吴晓伟
【申请人】厦门大学
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2015年5月11日