用于治疗克罗恩氏病和相关病况以及感染的组合物和方法
【技术领域】
[0001] 本发明大体上涉及医学以及肠胃病学、药理学和微生物学。在替代性实施方案中， 本发明提供了一种用于治疗、改善以及预防哺乳动物的克罗恩氏病（Crohn'sdisease)(或 克罗恩氏综合征、末端或远端回肠炎或局限性肠炎）或相关病症和病况的"三联组合"疗 法，所述相关病症和病况如哺乳动物的副结核病、或约尼氏病（Johne'sdisease)，包括遗 传易感性病症和慢性病症，其中肠内的微生物或细菌区系是至少一种致病因素或症状产生 因素；以及用于实施所述疗法的组合物。在替代性实施方案中，本发明的方法和组合物包 括或包括使用包含能够抑制或根除引起哺乳动物的克罗恩氏病或副结核病感染的微生物 群二重感染的活性剂的疗法、药剂、配制剂以及医药。在替代性实施方案中，本发明用于治 疗、改善以及预防哺乳动物的克罗恩氏病和克罗恩氏病的并发症或相关病症和病况（如哺 乳动物的副结核病或约尼氏病）的方法和用途包括对有需要的个体（人或哺乳动物）施 用：（1)抗TNFa组合物或能够向下调节TNFa活性的组合物；（2)高压氧治疗或HB0T;以 及（3)抗鸟分枝杆菌副结核亚种（Mycobacteriumaviumsubspeciesparatuberculosis， MAP)(抗MAP)药剂、组合物或疗法。
【背景技术】
[0002] 克罗恩氏病是一种最有可能由某种形式的感染引起的慢性炎症病况。最有可 能的感染因子是鸟分枝杆菌副结核亚种（MAP)。可能导致克罗恩氏病的其它感染因子是 结核分枝杆菌（Mycobacteriumtuberculosis)，与克罗恩氏病难以区分；溶组织内阿米 巴（Entamoebahistolytica)、大肠杆菌（Escherichiacoli)、小肠结肠炎耶尔森氏菌 (Yersiniaenterocolitica)以及非典型弯曲杆菌属（Campylobacter)种。现行的疗法旨 在减轻炎症，但日益倾向于治疗潜在的感染。
[0003] 英夫利昔单抗（infliximab)能够抑制免疫系统的特定区段并且在抑制炎症方 面与硫挫嗓呤（azathioprine)、6_疏基-嗓呤、甲氨蝶呤（Methotrexate)以及泼尼松 (Prednisone)发挥相似的作用。英夫利昔单抗可以具有对抗MAP和含有MAP的细菌的抗微 生物活性。抗副结核分枝杆菌（抗MAP)疗法可以成功地治愈克罗恩氏病，然而治愈时间可 以有所延迟并且可能甚至要耗费好几周或好几个月来引起缓解。抗MAP疗法可以较慢地发 挥作用。当与诸如硫唑嘌呤或6-巯基-嘌呤等免疫抑制剂组合时，抗生素不发挥它们本应 在克罗恩氏病中发挥的作用，这可能是因为内源性免疫力受到抑制。
【发明内容】
[0004] 在替代性实施方案中，本发明提供了用于治疗、改善和/或预防哺乳动物的克罗 恩氏病、或克罗恩氏病的并发症、或克罗恩氏病相关瘘、或相关病症和病况，如哺乳动物的 副结核病或约尼氏病的方法、治疗或"三联组合"疗法，所述方法、治疗或"三联组合"疗法 包括对有需要的个体、哺乳动物或患者施用：
[0005] (1)抗TNFa组合物或药物、或能够向下调节或下调TNFa活性的组合物或药物；
[0006] (2)高压氧治疗或HBOT、或高于大气压水平的氧气的医用；以及
[0007] (3)抗鸟分枝杆菌副结核亚种（MAP)(也被称作副结核分枝杆菌 (M.paratuberculosis)或鸟分枝杆菌亚种（M.aviumssp.))(抗MAP)药剂、组合物、药物或 疗法。
[0008] 在本发明的方法、治疗或"三联组合"疗法的替代性实施方案中：
[0009] (a)所述TNFa活性包括引起细胞的自噬或细胞凋亡；
[0010] (b)所述抗TNFa组合物或药物、或所述能够向下调节或下调TNFa活性的组合 物或药物包含能够特异性结合TNFa或TNFa受体或TNFa下游效应子的蛋白质、肽或抗 体；
[0011] (c)(b)的方法、治疗或"三联组合"疗法，其中抗体是或包括：英夫利昔单抗或 REMICADE?(杨森生物科技公司（JanssenBiotech,Inc.));阿达木单抗（adalimumab)或HUMIRA?(伊利诺伊州北芝加哥的艾伯维公司（Abbvie，NorthChicago,IL));赛妥珠单 抗（certolizumab)、聚乙二醇化赛妥珠单抗（certolizumabpegol)或CIMZIA?;戈利木 单抗（golimumab)或SMP0NI?;巴利昔单抗（basiliximab)或SMULECT?;达利珠单抗 (daclizumab)或ZENAPAX?;奥马珠单抗（omalizumab)或X0LAIR?;或它们的任何组合；
[0012] (d)所述高压氧治疗或所述高于大气压水平的氧气的医用包括使用或施用：
[0013] 约100 %压力的氧气，
[0014] 约90%到100%的氧气，
[0015] 约2. 5个绝对大气压或约2个绝对大气压到3个绝对大气压的氧气，或
[0016] 每个疗程或每次治疗持续约90分钟或持续约1小时到2小时的氧气，或
[0017] 它们的任何组合；
[0018] (e)所述抗鸟分枝杆菌副结核亚种（MAP)药剂、组合物、药物或疗法包括施用：
[0019] (1)大环内醋（macrolide)抗生素；
[0020] (2)利福布丁（rifabutin)和大环内酯抗生素；
[0021] (3)利福布丁或MYCOBUTIN?、大环内酯抗生素以及氯法齐明（clofazimine);
[0022] (4)利福布丁、克拉霉素（clarithromycin)以及氯法齐明或LAMPRENE?的组合；
[0023] (5) (1)到（4)中的任一项，其中所述大环内酯抗生素是或包括：克拉霉素 或TRUCLAR?、CRIXAN?、CLARITT?、CLARAC?、BIAXIN?、KLARICID?、KLACID?、KLARAM?、 KLABAX?、CLARIPEN?、CLAREM?、CLARIDAR?、FROMILID?、CLACID?、CLACEE?、VIKR0L?、 INFEX?、CLARIWIN?、RESCLAR?、RANBAXY?或CLARIHEXAL?;
[0024] 地红霉素（dirithromycin)或DYNABAC?;
[0025] 罗红霉素（roxithromycin)或XTHROCIN?、R0XL-150?、R0X0?或SURLID?;
[0026] 泰利霉素（telithromycin)或KETEK?;
[0027] 阿奇霉素（azithromycin)、ZITHROMAX?或AZITHROCIN?;
[0028] 醋竹桃霉素（troleandomycin)、TRIOCETIN?或TEKMISIN?;或
[0029] 它们的混合物或组合；
[0030] (6)硝基咪唑抗生素、甲硝唑（metronidazole)、5_硝基咪唑、或FLAGYL?;
[0031] (7)氟喹诺酮抗生素、环丙沙星（ciprofloxacin)、CILOXAN?、CIPRO?或 NE0FL0XIN?；
[0032] (8)硝基咪唑抗生素、甲硝唑或5-硝基咪唑；
[0033] (9)氟喹诺酮抗生素或环丙沙星；
[0034] (10)硝基咪唑抗生素、甲硝唑或5-硝基咪唑以及氟喹诺酮抗生素或环丙沙星；
[0035] (11)利福昔明（rifaximin)、XIFAXAN?、XIFAXANTA?、NORMIX?、利福霉素 (rifamycin)或利福霉素B;
[0036] (12)利福平（rifampicin)、RIFADIN?、利福定（rifadine)、利霉素（rimycin)、 EREMFAT?、RIMACTANE?、RIFINAH?、吡嗪酰胺（pyrazinamide)或RIFATER?，任选地连同 异烟肼（isoniazid)、LANIAZID? 或NYDRAZID?;或利福平、RIFADIN?、利福定、利霉素、 EREMFAT?、RIMACTANE?或RIFINAH?连同吡嗪酰胺或RIFATER?和 / 或异烟肼、LANIAZID? 或NYDRAZID?;
[0037] (13)抗TNF a组合物或药物、或能够向下调节或下调TNF a活性的组合物或药物 (在一个实施方案中，抗TNFa组合物或药物被用作唯一的抗MAP剂，并且在这个实施方案 中，所述方法、治疗或疗法包括使用两种药剂，但具有三种功能）；
[0038] (14) (1)到（13)中任一项或几项的混合物或组合；
[0039] (f)同时施用（1)的抗TNFa组合物或药物、或能够向下调节或下调TNFa活性的 组合物或药物；（2)的高压氧治疗或HB0T、或高于大气压水平的氧气的医用；以及（3)的抗 MAP剂、组合物、药物或疗法；
[0040] (g)在施用（2)的高压氧治疗或HB0T、或高于大气压水平的氧气的医用和（3)的 抗MAP剂、组合物、药物或疗法之前、期间或之后、或疗程之间施用（1)的抗TNFa组合物或 药物、或能够向下调节或下调TNFa活性的组合物或药物；
[0041] (h)在施用（2)的高压氧治疗或HB0T、或高于大气压水平的氧气的医用和（1)的 抗TNFa组合物或药物、或能够向下调节或下调TNFa活性的组合物或药物之前、期间或之 后、或疗程之间施用（3)的抗MAP剂、组合物、药物或疗法；或
[0042] ⑴在施用（1)的抗TNFa组合物或药物、或能够向下调节或下调TNFa活性的组 合物或药物和（3)的抗MAP剂、组合物、药物或疗法之前、期间或之后、或疗程之间施用（2) 的高压氧治疗或HB0T、或高于大气压水平的氧气的医用。
[0043] 在本发明的方法、治疗或"三联组合"疗法的替代性实施方案中：
[0044] 抗MAP或抗TNFa组合物、药物、配制剂、医药或医药制剂被配制成可咀嚼的递送 载体、口香糖、橡皮糖、糖果、糖锭、冰淇淋或冰或酸奶，
[0045] 单位剂量的抗MAP或抗TNFa组合物、药物、配制剂、医药或医药制剂被配制成儿 科用单位剂量；
[0046] 单位剂量的抗MAP或抗TNFa组合物、药物、配制剂、医药或医药制剂被配制成约 l〇mg到llOOmgm的单位剂量，或是每单位剂量约 10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、 75mg、80mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、 350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、600mg、700mg、750mg、800mg、900mg、 lOOOmg或llOOmg或更多，
[0047] 单位剂量的抗MAP或抗TNFa组合物、药物、配制剂、医药或医药制剂被配制成如 下的每天一次或一天一次剂量或以如下的每天一次或一天一次剂量施用：每天约l〇〇mg、 125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、 425mg、450mg、475mg、500mg、600mg、700mg、750mg、800mg、900mg、1000mg或llOOmg或更多、 或每天约lOOmgm到llOOmgm，
[0048] 单位剂量的抗MAP或抗TNFa组合物、药物、配制剂、医药或医药制剂以如下的频 率施用或设定：bid(每天两次）、tid(每天三次）、每天四次、每天五次或每天六次或更多 次，并且任选地其中所述单位剂量和日剂量被调整为：对于每天的成人中值剂量来说，每天 约1000mg/70kg、或每天约14mg/kg(或例如，对于成人使用或对于70kg的个体来说，在每天 五次的情况下，将是每单位剂量200mg);或对于儿科用剂量来说，每天约350mg/25kg、或每 天约15mg/kg到16mg/kg;或等同方案（或例如对于儿科使用或对于25kg的个体来说，在 每天五次的情况下，将是每单位剂量70mg)。
[0049] 在本发明的方法、治疗或"三联组合"疗法的替代性实施方案中，所述抗MAP或抗 TNFa组合物、药物、配制剂、医药或医药制剂进一步包含或添加有：
[0050] 调味剂或甜味剂、阿斯巴甜、甜叶菊、罗汉果、蔗糖素、糖精、环己氨基磺酸盐、木糖 醇、香草、人工香草或巧克力或草莓香料、人工巧克力香精、或它们的混合物或组合；
[0051] 防腐剂、苯甲酸、山梨酸钾；
[0052] 至少一种益生菌或益生元，其中任选地，所述益生元包含菊粉，乳果糖，朝鲜蓟、菊 苣根、燕麦、大麦、各种豆科植物、大蒜、羽衣甘蓝、豆类，或flacks的提取物，或草药，其中 任选地，所述益生菌包含培养的或从粪便中提取的微生物，或细菌、或细菌组分，并且任选 地，所述细菌或细菌组分包含或源自拟杆菌（Bacteroidetes)、厚壁菌（Firmicutes)、乳酸 杆菌（Lactobacilli)、双歧杆菌（Bifidobacteria)、大肠杆菌、奠链球菌（Strepfecalis) 以及等同物；
[0053] 至少一种凝结剂，其中任选地，所述凝结剂包含竹芋或植物淀粉、面粉、马铃薯粉 或马铃薯淀粉、吸收剂聚合物、可吸收改性聚合物（AMP?)、END0CL0T?(加利福尼亚州的圣 克拉拉（SantaClara,CA))和/或玉米面或玉米淀粉；
[0054] 至少一种抗炎剂，其中任选地，所述抗炎剂包括或是4-氨基-水杨酸盐或5-氨 基-水杨酸盐、奥沙拉嘆（olsalazine)(例如DIPENTUM?)、美沙拉嘆（mesalazine)(也被 称为美沙拉秦（mesalamine)或5-氨基水杨酸（5-ASA)，例如ASAC0L?或LIALDA?)、柳氮磺 胺吡啶（sulfasalazine)(例如AZULFIDINE?、SALAZOPYRIN?或SULAZINE?)、和 / 或巴柳氮 (balsalazide)(例如