ID ?; 泰利霉素或KETEKtm; 阿奇霉素、ZITHR0MAX?或 AZITHROCIN ?; 醋竹桃霉素、TRI0CETIN?或TEKMISIN ?;或 它们的混合物或组合； (6) 硝基咪唑抗生素、甲硝唑、5-硝基咪唑、或FLAGYL?; (7) 氟喹诺酮抗生素、环丙沙星、CILOXAN?、CIPRO?或NEOFLOXIN ?; (8) 硝基咪唑抗生素、甲硝唑或5-硝基咪唑； (9) 氟喹诺酮抗生素或环丙沙星； (10) 硝基咪唑抗生素、甲硝唑或5-硝基咪唑以及氟喹诺酮抗生素或环丙沙星； (11) 利福昔明3正4乂4^\乂正4乂4阶41\勵冊^"1、利福霉素或利福霉素8; (12) 利福平、RIFADIN?、利福定、利霉素、EREMFAT?、RIMACTANE?、RIFINAH?、吡嗪酰 胺或RIFATER?，任选地连同异烟肼、LANIAZID?或NYDRAZID ?;或利福平、RIFADIN ?、利福 定、利霉素、EREMFATtm、RIMACTANE?或RIFINAH?连同吡嗪酰胺或RIFATER?和/或异烟肼、 LANIAZID?或 NYDRAZID ?; (13) 抗TNFa组合物或药物、或能够向下调节或下调TNFa活性的组合物或药物（在 一个实施方案中，抗TNF a组合物或药物被用作唯一的抗MP剂，并且在这个实施方案中， 所述方法、治疗或疗法包括使用两种药剂，但具有三种功能）； (14) (1)到（13)中任一项或几项的混合物或组合； (f) 同时施用⑴的所述抗TNF a组合物或药物、或能够向下调节或下调TNFa活性 的组合物或药物；（2)的所述高压氧治疗或HB0T、或所述高于大气压水平氧气的医用；以及 (3)的所述抗MP剂、组合物、药物或疗法； (g) 在施用（2)的所述高压氧治疗或HB0T、或所述高于大气压水平的氧气的医用和 (3)的所述抗MP剂、组合物、药物或疗法之前、期间或之后、或疗程之间施用（1)的所述抗 TNFa组合物或药物、或能够向下调节或下调TNFa活性的组合物或药物； (h) 在施用（2)的所述高压氧治疗或HB0T、或所述高于大气压水平的氧气的医用和（1) 的所述抗TNF a组合物或药物、或能够向下调节或下调TNF a活性的组合物或药物之前、期 间或之后、或疗程之间施用（3)的所述抗MP剂、组合物、药物或疗法；或 (i) 在施用⑴的所述抗TNF a组合物或药物、或能够向下调节或下调TNF a活性的组 合物或药物和（3)的所述抗MP剂、组合物、药物或疗法之前、或之后、期间、或疗程之间施 用（2)的所述高压氧治疗或HB0T、或所述高于大气压水平的氧气的医用。
3.根据权利要求1所述的方法、治疗或"三联组合"疗法，其中： 抗MP或抗TNF a组合物、药物、配制剂、医药或医药制剂被配制成可咀嚼的递送载体、 口香糖、橡皮糖、糖果、糖锭、冰淇淋或冰或酸奶， 单位剂量的抗MP或抗TNF a组合物、药物、配制剂、医药或医药制剂被配制成儿科用 单位剂量； 单位剂量的抗MAP或抗TNF a组合物、药物、配制剂、医药或医药制剂被配制成约IOmg 到 IlOOmgm 的单位剂量，或是每单位剂量约 10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、 80mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、 375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、600mg、700mg、750mg、800mg、900mg、IOOOmg 或 IlOOmg或更多， 单位剂量的抗MAP或抗TNFa组合物、药物、配制剂、医药或医药制剂被配制成如下 的每天剂量或一天一次剂量或以如下的每天剂量或一天一次剂量施用：每天约l〇〇mg、 125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、 425mg、450mg、475mg、500mg、600mg、700mg、750mg、800mg、900mg、IOOOmg 或 IlOOmg 或更多、 或每天约IOOmgm到llOOmgm， 单位剂量的抗MAP或抗TNF α组合物、药物、配制剂、医药或医药制剂以如下的频率施 用或设定：bid(每天两次）、tid(每天三次）、每天四次、每天五次或每天六次或更多次， 并且任选地其中所述单位剂量和日剂量被调整为：对于每天的成人中值剂量来说，每天约 1000mg/70kg、或每天约14mg/kg(或例如，对于成人使用或对于70kg的个体来说，在每天五 次的情况下，将是每单位剂量200mg);或对于儿科用剂量来说，每天约350mg/25kg、或每天 约15mg/kg到16mg/kg ;或等同方案（或例如对于儿科使用或对于25kg的个体来说，在每 天五次的情况下，将是每单位剂量70mg)。
4.根据权利要求1所述的方法、治疗或"三联组合"疗法，其中所述抗MAP或抗TNF α 组合物、药物、配制剂、医药或医药制剂进一步包含或添加有： 调味剂或甜味剂、阿斯巴甜、甜叶菊、罗汉果、蔗糖素、糖精、环己氨基磺酸盐、木糖醇、 香草、人工香草或巧克力或草莓香料、人工巧克力香精、或它们的混合物或组合； 防腐剂、苯甲酸、山梨酸钾； 至少一种益生菌或益生元，其中任选地，所述益生元包含菊粉，乳果糖，朝鲜蓟、菊苣 根、燕麦、大麦、各种豆科植物、大蒜、羽衣甘蓝、豆类，或flacks的提取物，或草药，其中任 选地，所述益生菌包含培养的或从粪便中提取的微生物或细菌、或细菌组分，并且任选地， 所述细菌或细菌组分包含或源自拟杆菌（Bacteroidetes)、厚壁菌（Firmicutes)、乳酸杆 菌（Lactobacilli)、双歧杆菌（Bifidobacteria)、大肠杆菌（E coli)、奠链球菌（Strep fecalis)以及等同物； 至少一种凝结剂，其中任选地，所述凝结剂包含竹芋或植物淀粉、面粉、马铃薯粉或马 铃薯淀粉、吸收剂聚合物、可吸收改性聚合物(AMP?)、EndoClot(加利福尼亚州的圣克拉 拉（Santa Clara CA))和/或玉米面或玉米淀粉； 至少一种抗炎剂，其中任选地，所述抗炎剂包括或是4-氨基-水杨酸盐或5-氨基-水 杨酸盐、奥沙拉嗪（例如DIPENTUM?)、美沙拉嗪（也被称为美沙拉秦或5-氨基水杨酸 (5-ASA)，例如 ASAC0L?或 LIALDA ?)、柳氮磺胺吡啶（例如 AZULFIDINE?、SALAZ0PYRIN?或 SULAZINE?)、和/或巴柳氮（例如C0LAZAL?或C0LAZIDE ?)、或它们的等同物或它们的组 合； 选自以下的添加剂：盐水、介质、消泡剂、表面活性剂、润滑剂、酸中和剂、标记物、细胞 标记物、药物、抗生素、造影剂、分散剂、缓冲液或缓冲剂、甜味剂、脱苦剂、调味剂、PH值稳定 剂、酸化剂、防腐剂、脱糖剂和/或着色剂、维生素、矿物质和/或膳食补充剂、或益生元营养 素中的一种或多种；或 至少一种破坏生物膜的化合物，其中任选地，所述破坏生物膜的化合物包括酶、脱氧核 糖核酸酶（DNase)、N-乙酰半胱氨酸、金诺芬、海藻酸裂解酶、糖苷水解酶分散蛋白B ;群体 感应抑制剂、核糖核酸III抑制肽、山柑藤（Salvadora persica)提取物、感受态刺激肽、展 霉素和青霉酸；肽-抗菌肽衍生肽、小裂解肽、PTP-7、一氧化氮、新乳液（neo-emulsion);臭 氧、裂解性噬菌体、乳铁蛋白、木糖醇水凝胶、合成铁螯合剂、蔓越莓组分、姜黄素、银纳米粒 子、乙酰基-11-酮-β -乳香酸（AKBA)、大麦咖啡组分、益生菌、西尼霉素、S-腺苷甲硫氨 酸、S-腺苷-高半胱氨酸、f节齿藻（Delisea)呋喃酮、N-磺酰基高丝氨酸内醋或它们的任何 组合。
5. 根据权利要求1所述的方法、治疗或"三联组合"疗法，其中所述抗MAP或抗TNF α组 合物、药物、配制剂、医药或医药制剂：被配制成延迟或逐步肠道释放的组合物或配制剂，并 且任选地，所述配制剂包含被设计成在回肠末端中在PH 7下溶解的耐胃酸性包衣，例如， 活性成分被在PH 7或更大的pH值下溶解的基于丙烯酸的树脂或等同物包被，所述基于丙 烯酸的树脂或等同物为例如聚（甲基）丙烯酸酯，例如甲基丙烯酸共聚物B、NFJaEUDRAGIT S?(德国埃森的赢创工业集团（Evonik Industries AG, Essen, Germany))，所述配制剂例如 包含多基质（MMX)配制剂。
6. 根据权利要求1所述的方法、治疗或"三联组合"疗法，其中所述抗MAP或抗TNF α 组合物、药物、配制剂、医药或医药制剂进一步包含或添加有： 另外的抗微生物剂或抗生素，其中任选地，所述另外的抗微生物剂或抗生素包括： 氨苄西林、舒巴坦、四环素、头孢菌素、碳青霉烯、亚胺培南、美罗培南、Μ0ΝΑΝ?、 MER0NEM?、单酰胺菌素、林可酰胺、克林霉素、DALACIN?、喹诺酮、氟喹诺酮、磺酰胺、弗氏菌 素、NE0BI0TIC?、硝基咪唑、甲硝唑、替硝唑、抗梭菌剂或雷莫拉宁， 氨基糖苷抗生素、庆大霉素、新霉素、链霉素、巴龙霉素、威达米星、丝裂霉素、西索米 星、奈替米星、瑞特米星、卡那霉素、酰胺醇、安沙霉素 、β -内酰胺抗生素、碳青霉烯、头孢菌 素、头霉素、单酰胺菌素、氧头孢烯、林可酰胺抗生素、克林霉素或林可霉素， 糖肽抗生素、万古霉素、替考拉宁、特拉万星、博来霉素、雷莫拉宁、德卡拉宁、多肽抗 生素、放线菌素、放线菌素 D、杆菌肽、杆菌肽、四环素、2, 4-二氨基嘧啶类抗生素、开放青霉 素、克拉福明、棒型霉素、展青霉素、棒曲霉素、苹果菌素、大曲菌素、留可霉素、展开青霉素 或展霉素，或 它们的等同物或它们的组合。
7. -种递送载体、制品、容器、注射器、装置或袋，其包含：被定剂量以用于对个体、哺 乳动物或患者施用以实施根据权利要求1到7中任一权利要求所述的方法的抗MP和抗 TNF α组合物、药物、配制剂、医药或医药制剂。
8. -种递送载体、医药制剂、制品、容器、袋或装置，其包含：被定剂量以用于对个体、 哺乳动物或患者施用以实施根据权利要求1到7中任一项所述的方法的抗MP和抗TNF α 组合物、药物、配制剂、医药或医药制剂， 所述抗MP和抗TNF α组合物、药物、配制剂、医药或医药制剂任选地被制造或配制成 液体、悬浮液、凝胶、明胶包衣片、半固体、片剂、小药囊、糖锭或胶囊、或肠内配制剂，或为了 最终递送而被重新配制成液体、悬浮液、凝胶、明胶包衣片、半固体、片剂、小药囊、糖锭或胶 囊、或肠内配制剂。
9. (1)抗TNFa组合物或药物、或能够向下调节或下调TNFa活性的组合物或药物；以 及 (2)抗鸟分枝杆菌副结核亚种（MAP)(抗MAP)药剂、组合物、药物或疗法， 在制备用于治疗、改善和/或预防哺乳动物的克罗恩氏病、或克罗恩氏病的并发症、或 克罗恩氏病相关瘘、或相关病症和病况，如哺乳动物的副结核病或约尼氏病的药物的用途。
10. -种治疗性药物组合，所述治疗性药物组合包含至少两种化合物的组合或由至少 两种化合物的组合组成：其中所述至少两种化合物包含以下各项或由以下各项组成： (1) 抗TNFa组合物或药物、或能够向下调节或下调TNFa活性的组合物或药物；以及 (2) 抗鸟分枝杆菌副结核亚种（MAP)(抗MAP)药剂、组合物、药物或疗法， 其中所述治疗性组合被配制或定剂量以用于治疗、改善和/或预防哺乳动物的克罗恩 氏病、或克罗恩氏病的并发症、或克罗恩氏病相关瘘、或相关病症和病况，如哺乳动物的副 结核病或约尼氏病。
11. 一种组合，所述组合用于治疗、改善和/或预防哺乳动物的克罗恩氏病、或克罗恩 氏病的并发症、或克罗恩氏病相关瘘、或相关病症和病况，如哺乳动物的副结核病或约尼氏 病，所述组合包含： (1) 抗TNF a组合物或药物、或能够向下调节或下调TNF a活性的组合物或药物；以及 (2) 抗鸟分枝杆菌副结核亚种（MAP)(抗MAP)药剂、组合物、药物或疗法， 其中所述治疗性组合被配制或定剂量。
12. -种治疗性组合，所述治疗性组合用于治疗、改善和/或预防哺乳动物的克罗恩氏 病、或克罗恩氏病的并发症、或克罗恩氏病相关瘘、或相关病症和病况，如哺乳动物的副结 核病或约尼氏病，所述治疗性组合包含： (1) 抗TNF a组合物或药物、或能够向下调节或下调TNF a活性的组合物或药物； (2) 高压氧治疗或HBOT、或高于大气压水平的氧气的医用；以及 (3) 抗鸟分枝杆菌副结核亚种（MAP)(也被称作副结核分枝杆菌或鸟分枝杆菌亚种） (抗MAP)药剂、组合物、药物或疗法。
【专利摘要】在替代性实施方案中，本发明提供了一种用于治疗、改善以及预防哺乳动物的克罗恩氏病(Crohn's disease)(或克罗恩氏综合征、末端或远端回肠炎或局限性肠炎)或相关病症和病况的“三联组合”疗法，所述相关病症和病况如哺乳动物的副结核病、或约尼氏病(Johne's disease)，包括遗传易感性病症和慢性病症，其中肠内的微生物或细菌区系是至少一种致病因素或症状产生因素；以及用于实施所述疗法的组合物。在替代性实施方案中，本发明的方法和组合物包括或包括使用包含能够抑制或根除引起哺乳动物的克罗恩氏病或副结核病感染的微生物群二重感染的活性剂的疗法、药剂、配制剂以及医药。在替代性实施方案中，本发明用于治疗、改善以及预防哺乳动物的克罗恩氏病和克罗恩氏病的并发症或相关病症和病况(如哺乳动物的副结核病或约尼氏病)的方法和用途包括对有需要的个体(人或哺乳动物)施用：(1)抗TNFα组合物或能够向下调节TNFα活性的组合物；(2)高压氧治疗或HBOT；以及(3)抗鸟分枝杆菌副结核亚种(Mycobacterium avium sub species paratuberculosis，MAP)(抗MAP)药剂、组合物或疗法。
【IPC分类】A61P1-00, A61P31-04, A61K39-395
【公开号】CN104540521
【申请号】CN201380040923
【发明人】高拉夫·阿格拉沃尔
【申请人】高拉夫·阿格拉沃尔
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2013年6月4日
【公告号】CA2875681A1, EP2854852A1, US20150110838, WO2013181694A1