0144] 在一个实施方案中，本发明还提供了一种包装方法，其中将包含本发明的成分组 合的组合物容纳在卡与透明的PVC中间。所述PVC可以是透明的，因此物品（丸剂、片剂、 明胶包衣片等）可以容易被看到和检查；并且在一个方面，可以围绕模具真空成形，因此它 可以紧贴地容纳所述物品并且有余地在购买后被打开。在一个方面，所述卡根据内部的物 品（丸剂、片剂、明胶包衣片等）而有鲜艳的色彩和设计，并且使用预先形成的放置有粘合 剂的标签将PVC与所述卡粘贴。所述粘合剂可以足够强以使得所述包装可以悬挂在挂钩 上，但足够弱以使得这样可以撕开接合部并且取用该物品。有时，在大的物品或多个封入的 丸剂、片剂、明胶包衣片等的情况下，所述卡具有供取用的穿孔窗口。在一个方面，例如对于 本发明的诸如丸剂、片剂、明胶包衣片等物品使用更牢固的泡罩包装，并且它们可以包括两 个在边缘啮合在一起的真空成形的PVC片，其中内部有信息卡。这些可能难以用手打开，因 此想要打开可能需要一把剪刀或快刀。
[0145] 在一个方面，泡罩包装包括至少两个或三个或更多个部件（例如，是本发明的多 成分组合）：容纳本发明的多成分组合的热成形的"泡罩"，然后是"泡罩卡"，所述泡罩卡是 在前表面上具有粘合剂涂层的印刷卡。在组装工艺期间，使用泡罩机将泡罩部件附接到泡 罩卡上，所述泡罩部件最常由PVC制成。这种机器向泡罩的凸缘区引入热，所述热激活了卡 上在该特定区域中的胶粘剂并且最终将PVG泡罩固定到印刷的泡罩卡上。热成形的PVG泡 罩和印刷的泡罩卡可以小到或大到如你所愿，但达到过大的泡罩卡存在限制和成本考虑。 常规的泡罩包装也可以使用普通的热封工具（例如使用AERGO8DU0?，伊利诺伊州迪卡尔 布的SCA消费品包装公司（SCAConsumerPackaging,Inc.，DeKalbIL))来密封。这个使 用热封工具的替代性方面可以常见类型的密封热成形包装。
[0146] 泡罩包装
[0147] 在替代性实施方案中，本发明的组合物的成分组合或用于实施本发明方法的成分 组合可以单独或组合包装成例如"泡罩包装"或多个封包（packette)，包括带盖的泡罩包 装、带盖的泡罩或泡罩卡或封套（packet)或封包、或收缩包装。
[0148] 在替代性实施方案中，将层压的铝箔泡罩包装用于例如被设计成在患者口中立即 溶解的药物制剂。这种示例性工艺包括将本发明的药物组合制备成水溶液，将所述水溶液 分配（例如以测量的剂量）到泡罩包装的铝（例如铝箔（alufoil))层压托盘部分中。然 后将这一托盘冷冻干燥以形成片剂，所述片剂呈泡罩袋的形状。托盘和盖这两者的铝箔层 压物充分保护了任何高度吸湿性和/或敏感性单个剂量。在一个方面，所述包装合并有对 儿童安全的剥开安全层压物。在一个方面，所述系统通过将设计压印到铝箔袋中来赋予片 剂识别标记，在所述片剂从水性变成固态时，所述铝箔袋由片剂占据。在一个方面，使用单 个'推开式（push-through)'泡罩包装/封包，例如使用硬回火铝（例如铝箔）封盖材料。 在一个方面，使用密封的高阻隔性铝（例如铝箔）层压物。在一个方面，包括试剂盒或泡罩 包装在内的本发明的制品中的任一种均使用了箔压层材料和揭取式包装、条形包装、小药 囊和小袋、用于高阻隔性包装的组合了箔、纸材和膜的可剥离和不可剥离的层压材料。
[0149] 在替代性实施方案中，包括试剂盒或泡罩包装在内的本发明的多成分组合或制品 中的任一种均包括有助于提醒患者服用药物的时间和方式的记忆辅助物（memoryaid)。这 通过保护每个片剂、明胶包衣片或药丸直到它被服用为止来维护药物的功效；赋予产品或 试剂盒便携性，使得便于在任何时候或任何地方服用剂量。
[0150] 参考文献：
[0151] ?CampbellJ,BorodyTJ,LeisS.ThemanyfacesofCrohn'sDisease:latest conceptsinetiology(克罗恩氏病的多面：病因学上最新的概念）?OpenJournalof InternalMedicine2012 [出版中]。
[0152] ?GitlinL,BorodyTJ，ChamberlinW,CampbellJ.Mycobacteriumaviumss paratuberculosis-AssociatedDiseases:PiecingtheCrohn'sPuzzleTogether(鸟 分枝杆菌副结核亚种相关疾病：将克罗恩氏难题拼凑在一起）.JClinGastroenterol 2012[出版中]。
[0153] ?BachH，RosenfeldG,BresslerB.TreatmentofCrohn'sDiseasepatients withinfliximabisdetrimentalforthesurvivalofMycobacteriumaviumssp. paratuberculosiswithinmacrophagesandshowsaremarkabledecreaseinthe immunogenicityofmycobacterialproteins(使用英夫利昔单抗治疗克罗恩氏病患者对 于巨噬细胞内鸟分枝杆菌副结核亚种的存活是有害的并且显示出对分枝杆菌蛋白的免疫 原性显著降低）.JCrohn'sColitis2012 [在线出版]。
[0154] ?ShafranI，KuglerL，El-ZataariFA等，Openclinicaltrialofrifabutin andclarithromycintherapyinCrohn'sDisease(利福布丁和克拉霉素疗法在克罗恩氏 病中的开放性临床试验）.DigLiverDis2002 ;34(1):22-8〇
[0155] ?BorodyTJ，LeisS，WarrenEF等，TreatmentofsevereCrohn'sdisease usingantimycobacterialtripletherapy-approachingacure?(使用抗分枝杆菌三 联疗法治疗严重的克罗恩氏病--接近愈合？）DigLiverDis2002 ;34(1) :29-38。
[0156] 将参考以下实施例进一步描述本发明；然而，应当理解的是，本发明不限于这些实 施例。
[0157] 实施例
[0158] 实施例1 :通讨施用本发明的"三联组合疗法"对克罗恩氏相关瘘讲行的示例件治 症
[0159] 有3年克罗恩氏病（CD)病史的32岁（yr)的男性出现腹泻、尿急、肛周触痛，有来 自高位左侧后部瘘和右前部瘘的排出物，所述瘘原位带有'泄液线'。整个结肠发炎，其中克 罗恩氏溃疡破坏结肠袋形成（haustration)区域。在组合疗法期间，将'泄液线'去除。在 第6周时，通过MRI证实，实现了两个瘘的完全愈合，其中仅存在瘢痕形成。炎症标记物正 常并且患者继续抗MAP疗法。
[0160] 有22年⑶病史的32岁女性因存在直肠-阴道瘘而使病情复杂，她有严重的性交 疼痛并且在肠排空期间有肠气通到阴道。该患者还报告频繁急迫的排稀便、里急后重、有血 和粘液。在结肠镜检查时，通过可见的瘘开口确认了活动性溃疡性CD。在3个月的组合疗 法之后，她报告体能增强、肠症状消退并且先前消失的月经恢复。在结肠镜检查时观测到直 肠和阴道瘘完全愈合。后续的MRI显示肛门直肠区域中原始的局灶性异常消失，没有容纳 气体的位点，并且不存在直肠-阴道瘘。
[0161] 实施例2 :通讨施用本发明的"三联组合疗法"对克罗恩氏相关瘘讲行的示例件治 &
[0162] 在一个替代性实施方案中，用于患有确诊的CD(+/_瘘）的患者的本发明的治疗包 含以下各项的组合：
[0163] -英夫利昔单抗（5mg/kg，作为静脉内诱导方案在第〇周、第2周以及第6周时给 予（继而必要时，每8周进行5mg/kg的维持方案，典型地，给药次数在3到9次范围内）。
[0164] -从第0周开始连续讲行的抗MAP疗法（典型地维持3个月到2年或更长时间）。
[0165] 在替代性实施方案中，在成人中，这将是氯法齐明，100毫克/天；利福布丁， 450-600毫克/天；克拉霉素，1克/天；以及另外的400-800毫克/天的甲硝唑或800毫克 /天的乙胺丁醇（ethambutol)或500mg到2gm的卩比嘆酰胺，这取决于不利影响。
[0166] 在替代性实施方案中，在儿童中，这将是氯法齐明、利福布丁，口服5毫克/公斤/ 天；克拉霉素，7. 5毫克/公斤/剂量（最高500毫克/剂量），每天口服两次；甲硝挫，7. 5 到30毫克/公斤/天，每天以2到3次分次剂量口服。
[0167] -同时进行_1，在替代性实施方案中，在约2. 4ATM下约20到30个每天一次的 疗程。
[0168] 实施例3 :通讨施用本发明的"三联组合疗法"对克罗恩氏相关瘘讲行的示例件治 茳
[0169] 这个实施例描述了本发明的示例性"三联组合"疗法的有效性，其中使用英夫利昔 单抗、高压氧疗法（HB0T)以及抗MAP治疗对患者进行治疗。使用一系列的6名患者，其中 每一名患者均报告常规治疗失败。这个实施例描述了本发明的示例性"三联组合"疗法通 过使用本发明的多模式方法在治愈持续较长时间的较高比例的瘘方面的有效性。
[0170] 方法：在一系列的6名患者中使用英夫利昔单抗治疗、高压氧疗法（HB0T)以及抗 MAP治疗。每名患者均报告常规的治疗失败。
[0171] 结果：在完成所述组合疗法时，所有6名患者均实现了肛周瘘和直肠-阴道瘘的完 全愈合，并且总体上维持了他们的克罗恩氏病消退，其中一名患者是在8年前接受治疗的。
[0172] 结论：3种治疗中的每一种均已知单独地促使克罗恩氏病以及特别是瘘的并发症 在很小程度上得到改善。然而，在将它们组合时，实现了顽固性瘘的更高治愈率，其中在我 们的病例系列中报告了 100%成功。迄今为止，有约18名先前患有顽固性疾病的患者现在 已全部实现了他们的疾病的完全愈合和缓解。这种方法被认为是通过分别靶向炎症、血流、 厌氧细菌以及MAP来进行的。
[0173] 材料与方法：在这一病例系列中，使用以下的组合对患有确诊的CD和瘘的患者进 行治疗：英夫利昔单抗和连续的抗MAP疗法（氯法齐明，100毫克/天；利福布丁，450-600 毫克/天；克拉霉素，1克/天；以及另外的甲硝唑（400-800毫克/天）或乙胺丁醇（800 毫克/天），这取决于不利影响）以及同时进行的HB0T(在2. 4ATM下20-30个每天一次的 疗程）。
[0174] 这项研宄前瞻性地随访了 6名患有严重活动性⑶和难治性瘘的⑶患者，这些患 者先前对标准的CD治疗没有反应，所述标准CD治疗包括类固醇、硫嘌呤、甲氨蝶呤以及生 物制剂。通过临床症状、结肠镜检查结果以及治疗前和治疗后磁共振成像（MRI)的变化来 对反应进行评估。在90%的准确度下，MRI被认为是用于对形成瘘的肛周疾病进行检测和 分类的优选成像模式'
[0175] 结果：
[0176] 病例系列
[0177] 表1 :患者以及他们的治疗和反应的汇总
【主权项】
1. 一种方法、治疗或"三联组合"疗法，所述方法、治疗或"三联组合"疗法用于治疗、改 善和/或预防哺乳动物的克罗恩氏病、或克罗恩氏病的并发症、或克罗恩氏病相关瘘、或相 关病症和病况，如哺乳动物的副结核病、或约尼氏病，所述方法、治疗或"三联组合"疗法包 括对有需要的个体或患者施用： (1) 抗TNFa组合物或药物、或能够向下调节或下调TNFa活性的组合物或药物； (2) 高压氧治疗或HBOT、或高于大气压水平的氧气的医用；以及 (3) 抗鸟分枝杆菌副结核亚种（Mycobacterium avium sub species paratuberculosis) (MAP)(也被称作副结核分枝杆菌（M.paratuberculosis)或鸟分枝杆 菌亚种（M. avium ssp.))(抗MAP)药剂、组合物、药物或疗法。
2. 根据权利要求1所述的方法、治疗或"三联组合"疗法，其中： (a) 所述TNF α活性包括引起细胞的自噬或细胞凋亡； (b) 所述抗TNFa组合物或药物、或所述能够向下调节或下调TNFa活性的组合物或药 物包含能够特异性结合TNF a或TNF a受体或TNF a下游效应子的蛋白质、肽或抗体； (c) (b)的所述方法、治疗或"三联组合"疗法，其中抗体是或包括：英夫利昔单抗或 REMICADE?(杨森生物科技公司（Janssen Biotech, Inc.));阿达木单抗或HUMIRA?(伊利 诺伊州北芝加哥的艾伯维公司（Abbvie, North Chicago, IL));赛妥珠单抗、聚乙二醇化赛 妥珠单抗或CMZIAtm;戈利木单抗或SMPONI ?;巴利昔单抗或SMULECT ?;达利珠单抗或 ZENAPAX?;奥马珠单抗或XOLAIR ?;或它们的任何组合； (d) 所述高压氧治疗或所述高于大气压水平的氧气的医用包括使用或施用： 约100 %压力的氧气， 约90 %到100 %的氧气， 约2. 5个绝对大气压或约2个绝对大气压到3个绝对大气压的氧气，或 每个疗程或每次治疗持续约90分钟或持续约1小时到2小时的氧气，或 它们的任何组合； (e) 所述抗鸟分枝杆菌副结核亚种（MP)药剂、组合物、药物或疗法包括施用： (1) 大环内酯抗生素； (2) 利福布丁和大环内酯抗生素； (3) 利福布丁或MYC0BUTIN?、大环内酯抗生素以及氯法齐明； (4) 利福布丁、克拉霉素以及氯法齐明或LAMPRENE?的组合； (5) (1)到（4)中的任一项，其中所述大环内酯抗生素是或包括：克拉霉素或TRUCLAR?、 CRIXAN?、CLARITT?、CLARAC?、BIAXIN?、KLARICID?、KLACID?、KLARAM?、KLABAX?、 CLARIPEN?、CLAREM?、CLARIDAR?、FR0MILID?、CLACID?、CLACEE?、VIKR0L?、INFEX?、 CLARIWIN?、RESCLAR?、RANBAXY?或 CLARIHEXAL ?; 地红霉素或DYNABACtm; 罗红霉素或 XTHR0CIN?、R0XL-150?、ROXOtm或 SURL