为 38 % )。iH-NMR(300MHz,CDC13)S= 6. 74-6. 67 (d, 6H,ArH), 6. 6-6. 47 (m, 6H,ArH), 4. 57 (d, 2HJ= 13. 9Hz), 4. 56-4. 33 (m, 4H), 4. 52 (s, 2H), 4. 40 (d, 2H,J= 14. 1Hz), 4. 14 (t, 2H,J= 7. 3Hz), 3. 56-3. 40 (m, 6H), 3. 28 (d, 2H, 14. 2Hz) ,3. 26 (d, 2H, 13. 8Hz), 2. 75 (dt, 2H,J= 7. 3Hz,J= 2. 7Hz), 2. 53 (t, 4H, 6. 6Hz), 2. 45 (t, 2 H, 6. 5Hz)，2. 26 (s, 12H)，2. 2 (s, 6H), 2. 09 (t, 1H, J = 2. 6Hz)。13C-NMR(75MHz, CDC13)S= 169. 58 (q), 169. 46 (q), 156. 11 (q), 155. 60 (q), 155. 47 (q), 135. 21 (q), 134. 92 (q), 133. 94 ( q), 133. 80 (q), 129. 18 (t), 129. 00 (t), 128. 85 (t), 128. 71 (t), 123. 29 (t), 123. 22 (t) ,81.8 1 (q), 74. 31 (s), 74. 15 (s), 72. 61 (s), 70. 47 (t), 58. 31 (s), 58. 18 (s), 57. 98 (s), 45. 51 (p) ,45. 44 (p), 45. 29 (p), 37. 26 (s), 37. 17 (s), 35. 65 (s), 31. 32 (s), 31. 07 (s), 19. 94 (s) 〇 分 析型HPLC-MS在系统B上进行。梯度：20%B- 90%B(0min- 1.Omin)，90%B- 100% B(l.Omin- 3. 5min)，100%B(3. 5min- 4.Omin)。保留时间：2. 03min。纯度为 99. 64% (UV:218nm)。MS:对于C5〇H64N607 的计算值：860.48;MS(APIESTOFPos) :m/z431([1/2M] +)，861(M+)，883([M-Na]+)。MS(APIESTOFNeg) :m/z859(M-1)，919([M-CH3C00]-)。
[0078] 2-氟乙基叠氮化物（6)。向4-甲基苯磺酸2-氟乙醋（640mg, 2. 93mmol)在N,N-二 甲基甲酰胺（50mL)中的溶液中加入叠氮化钠（570mg,8. 8mmol)。将混合物在室温下搅拌 72hr。反应后接着进行TLC(硅胶）庚烷：乙酸乙酯=2:1。将反应混合物过滤，并将包含 标题化合物的滤液未经分离即用于后续反应。警告：试图分离纯的2-氟乙基叠氮化物可能 会导致爆炸。
[0079] 25,26,27-三-N-(N，N-二甲基-2-氨基乙基）氨基甲酰基甲氧 基-28-{2'-[l-(2-氟乙基）-lH-[l，2,3]三唑-4-基]乙基氧基}杯[4]芳烃（5)。在队 气氛下，向(：11(11)504.51120(21.3411^，0.086臟〇1)和（1)-抗坏血酸（30.2911^，0.172臟〇1) 在水（lmL)中的溶液中加入粗品25, 26, 27-三-N-(N，N-二甲基-2-氨基乙基）氨基甲 酰基氧基甲氧基-28-(3' -丁炔基氧基）杯[4]芳径4(50mg, 0? 057mmol)在N, N-二甲 基甲酰胺（〇.7mL)中的溶液。加入在N，N-二甲基甲酰胺（lmL)中的2-氟乙基叠氮化物 (5.09mg，0.057mmol)后，将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发到干燥。将固体 残渣用二氯甲烷（5mL)和水（5mL)处理。加入数滴NaOH(lM)。分层，并且将水层再次用二 氯甲烷（5mL)萃取。将合并的有机层用水（5mL)洗涤。分离，然后将有机层在真空中蒸发。 将粗物质（40mg)在四氢呋喃中溶解（未稳定化，60mg/mL，进样量为25 yL)，并通过制备型 HPLC在系统A上进行纯化（参见一般方法）。将包含产物的流份（tK= 6. 8min;宽峰）集 中并在旋转蒸发器上蒸发以移除乙腈。通过冷冻干燥来移除水。分离到15mg(15.7ymol， 化学收率为27. 7%)白色固体形式的目标化合物。以相同的方式合成更大的批次（50mg)。 i-NMR(300MHz，CDC13)S= 7. 96 (m，1H)，7. 64 (m，2H)，7. 60 (s，1H)，6. 67 (s，6H)，6. 59-6. 41 (m, 6H), 4. 79 (dt, 2JHF= 46. 9Hz, 3JHH= 4. 6Hz, 2H), 4. 74-4. 48 (m, 8H), 4. 27 (d,J= 14. 2Hz ,4H), 4. 26-4. 18 (m, 2H), 3. 55-3. 33 (m, 6H), 3. 28 (t,J= 6. 9Hz, 2H), 3. 23 (d,J= 13. 9Hz, 4H)，2. 51-2. 40 (m, 6H)，2. 22 (s, 6H)，2. 20 (s, 12H)。13C-NMR(75MHz, CDC13) S = 169. 55 (q) ,169. 16 (q), 156. 33 (q), 145. 02 (q), 134. 52 (q), 134. 27 (q), 134. 17 (q), 134. 08 (q), 129. 30 (t), 128. 76 (t), 128. 49 (t),123. 23 (t),123. 03 (t),122. 92 (t),122. 76 (t),122. 74 (t) ,82. 69 (s),82. 55 (q),80. 40 (s),74. 49 (s),73. 87 (s),73. 77 (s),58. 27 (s),58. 11 (s),50. 63 (s),50. 37 (s),45. 41 (p),37. 14 (s),31. 33 (s),30. 98 (s),26. 76 (s)〇19F-NMR (CDC13) 8 =-150. 75-151. 23 (m，IF)。分析型HPLC-MS在系统B上进行（参见一般方法）。梯度： 20% B - 95% B(0min - 1. 5min)，95% B(l. 5min - 4. Omin)。保留时间：2. 41min。纯度 为 99. 82% (UV :224nm)。MS :对于 C52H68FN907的计算值：949. 52 ;MS(API ES TOF Pos) :m/z 475 ([1/2M]+)，950(M+)，977([M-Na]+)。
[0080] 4-甲基苯磺酸2-叠氮基乙醋（8)。在室温下，向2-叠氮基乙醇7 (2. 61g, 30mmol) 在二氯甲烧（50mL)中的溶液中连续加入三乙胺（4. 54g, 45mmol)和甲苯磺酰氯 (5. 72g，30mmol)。温度首先下降到17°C，然后升高到30°C。将溶液在室温下搅拌4h。将 混合物用INNaOH水溶液（2X50mL)洗涤。将有机层浓缩成7g浅黄色油。通过柱色谱法 (200gSi02，庚烷/乙酸乙酯4/1)对产物进行纯化。获得5. 5g(22. 8mmol，76% )无色油。 'H-NMRGOOMHz，CDC13) :S= 7. 81 (d，2H，J= 8. 5Hz)，7. 36 (d，2H，J= 8. 5Hz)，4. 16 (t，2H，J =5. 0Hz)，3. 48 (t, 2H,J= 5. 0Hz)，2. 46 (s, 3H)。分析型HPLC-MS在系统C上进行（参 见一般方法）。梯度：30 %B(Omin-lmin)，30 %B- 100 %B(lmin- 5min)，100 % 8(51^11 - 9111111)。纯度为 99.96%(淠：23611111、26411111)。
[0081] 实施例II:
[0082] 具有单一平伏炔取代基的化合物0118类似物（化合物13)(属于"2b类"放射 性示踪剂的[18F]标记的化合物0118类似物的前体）的合成和"点击"反应以形成相应的
[19F]参比化合物14。图10示出制备前体13和参比化合物14的合成策略。目标化合物 14以6-步骤反应顺序从四羟基杯[4]芳烃1开始制备。关键步骤是四甲氧基杯[4]芳 烃9在一个亚甲基桥的平伏位置的选择性单烷基化以得到中间体10,其使用与对于四甲氧 基-对-叔丁基杯[4]芳烃的烷基化所述的类似方法实现。尽管研宄了许多不同的条件，但 平伏单烷基化的最大转化率为约80%，并且通过硅胶柱色谱法移除未反应的原料导致产物 显著损失，使分离收率降低到37% (色谱法前为72%)。用二氯甲烷中的三溴化硼脱保护， 然后在碳酸钠存在下与过量溴乙酸乙酯反应，得到四乙酯12,经2步的分离收率为36%。与 过量N，N-二甲基乙二胺一起回流得到"点击"前体13,使其在CuS04/抗坏血酸存在下与新 鲜制备的2-氟乙基叠氮化物反应，从商购可得的四羟基杯[4]芳烃以8%的总收率获得参 比化合物14。
[0083] 一般方法。除非另有说明，否则所有反应都在干燥的玻璃器皿中在氮气气氛下进 行。NMR光谱在BrukerDPX300光谱仪上记录。化学位移值以相对于作为内标的四甲基硅烷 (TMS:对于1H，S= 〇ppm，并且对于13C，S= 〇ppm)的ppm报告。iH-NMR多重性缩写如下： s=单峰，d=二重峰，t=三重峰，q=四重峰，dd=双二重峰，dt=双三重峰，bs=宽单 峰。13C_NMR多重性（q=季，t=叔，s=仲且p=伯）使用DEPT脉冲序列进行区分。制备 型柱色谱法在使用来自Grace(Deerfield，IL)的预填充娃胶柱的CombiflashCompanion 设备（TeledyneIsco)上进行。制备型HPLC使用Agilent1200设备进行，所述设备配 备有(：18 2〇1^&1柱（21.2\15〇111111，5 11111颗粒）并且应用在水仏）中的乙腈（8)(两者均 包含0. 1%TFA)的线性梯度。流速：10mL/min。UV检测：215nm、254nm。梯度详情：30% B(Omin- 5min)，30 %B- 50 %B(5min- 12min)，50 %B(12min- 15min)，50 %B- 95 % B(15min- 16min)，95 %B(16min- 18min)，95 %B- 30 %B(18min- 19min)，30 % B(19min-22min)。进样量：0.5mL。所有试剂（包括无水溶剂）均从Sigma_Aldrich(St. 1〇1118，]\?))和4(^〇8(6661，8618111111)获得，并且未经进一步纯化即使用。25,26,27,28-四 轻基杯[4]芳径从CarbosynthLimited(Compton，UK)购得。4-甲基苯磺酸2-氟乙醋来自 Molekula(Gillingham，UK) 〇
[0084] 25, 26, 27, 28-四甲氧基杯[4]芳烃（9)。将25, 26, 27, 28-四羟基杯[4]芳烃 1(7. 5g，17. 7mmol)在无水四氢呋喃：N，N-二甲基甲酰胺的10:1混合物（165mL)中溶解。 将NaH(12g在矿物油中的60%分散液，300mmol)与正戊烷一起研磨，以移除矿物油。在轻 缓氮气流中干燥，然后将NaH加入在四氢呋喃/N，N-二甲基甲酰胺中的前体溶液中，然后加 入MeI(33mL，531mmol)。将反应混合物回流2小时，用甲醇（10mL)处理以处置过量的NaH， 并在真空中蒸发。将固体在水（300mL)与二氯甲烷（300mL)之间分配。分层，并将水层再 次用二氯甲烷（300mL)萃取。将合并的有机层用水（150mL)反萃取，用MgS04干燥，并在真 空中蒸发。通过与二氯甲烷共蒸发有效地移除痕量的Mel和N，N-二甲基甲酰胺。收率： 8. 3g(17. 3mmol，98%)白色到浅黄色固体。iH-NMRGOOMHz，用Nal饱和的CD3CN)S7. 34(d,J =7. 7Hz, 8H), 6. 92 (t,J= 7. 7Hz, 4H), 4. 28 (d,J= 12. 5Hz, 4H), 4. 14 (s, 12H), 3. 60 (d,J= 12. 5Hz, 4H)。13C_NMR(75MHz，用Nal饱和的CD3CN)S= 153. 80 (q), 136. 33 (q) 130. 26 (t), 126. 77(t), 65. 58(p), 29. 75 (s) 〇
[0085] 25, 26, 27, 28-四甲氧基 _2_(丙-2' -块 _1 ' -基）杯[4]芳径（10)。将 25,26,27,28-四甲氧基杯[4]芳烃9(1§，2.08臟〇1)在无水四氢呋喃（301^)中溶解。将 溶液在冰浴中冷却，并逐滴加入正-BuLi(7.8mL1.6M在己烷中的正-BuLi，12. 5mmol)。 将所得暗红色溶液搅拌20min，然后加入至炔丙基溴（2. 78mL80重量％在甲苯中的溶液， 25.0mm〇l)在无水四氢呋喃（15mL)中的搅拌的预冷却（冰浴）溶液中。将反应混合物在 冰浴中搅拌lh，升温到室温（约20min)，用饱和KHS04水溶液（10mL)猝灭，并在真空中蒸 发。将粗产物在二氯甲烷（200mL)和水（100mL)中溶解。将有机萃取物用盐水（100mL)洗 涤，用MgS04干燥，并通过短的硅胶柱过滤，以移除高极性的杂质（TLC上的基线斑点）。粗 产物（950mg)的1H-NMR表明转化率为约80% (对应于771mg，1. 49mmol，纯的10的收率 为72%)。通过柱色谱法（在硅胶上使用0-10%在庚烷中的乙酸乙酯的梯度）对粗产物 进行纯化。将包含产物的流份集中，在真空中蒸发，并与二氯甲烷共蒸发以移除痕量的庚 烷。收率：402mg(0.78mmol，37%)白色固体。1H-NMR(300MHz，用Nal饱和的CD3CN)S= 7. 43 (dd,J= 7. 9, 1. 4Hz, 2H), 7. 35 (d,J= 7. 7Hz,6H),6. 97 (t,J= 7. 7Hz, 2H),6. 92 (t,J =7. 7Hz, 2H), 4. 95 (t,J=8.6Hz, 1H), 4. 28 (d,J= 12. 5Hz, 2H), 4. 27 (d,J= 12. 5Hz, 1H) ,4. 18 (s,6H), 4. 14 (s,6H), 3. 62 (d,J= 12. 5Hz, 2H), 3. 60 (d,J= 12. 5Hz, 1H), 3. 15 (dd,J: =8. 4Hz,J2= 2. 5Hz, 2H), 2. 33 (t,J= 2. 5Hz, 1H)。13C_NMR(75MHz，用Nal饱和的CD3CN) 8 = 153.86(q), 153. 63 (q), 138. 38 (q), 136. 36 (q), 136. 34 (q), 136. 30 (q), 130. 44 (t) ,130. 33 (t), 130. 29 (t), 127. 06 (t), 126. 90 (t), 126. 83 (t), 83. 98 (q), 71. 42 (t), 65. 91 (p), 65. 54 (p), 35.88(t), 29. 90 (s), 29. 73 (s), 23. 90 (s) 〇
[0086] 25, 26, 27, 28-四羟基-2-(丙-2' -炔-1' -基）杯[4]芳烃（11)。将 25,26,27,28-四甲氧基-2-(丙-2'-炔-1'-基）杯[4]芳烃 10(37911^，0.73臟〇1)在无 水二氯甲烷（30mL)中的搅拌溶液冷却到-78°C。20min后，逐滴加入1.0M881~3在二氯甲 烷中的溶液（4. 75mL，4. 75mmol)，并将反应混合物在-78°C下保持lh。然后，移除冷却浴， 并继续搅拌lh。将反应混合物用饱和NaHC03水溶液（120mL)猝灭，并加入另外的二氯甲 烷（120mL)。将有机层用水（120mL)洗绦，在MgS04上干燥，过滤，并在真空中蒸发。将粗 产物（定量收率）通过硅胶柱色谱使用5-30%在庚烷中的乙酸乙酯的梯度进行纯化，获得 白色固体形式的纯的目标化合物（3611^，0.078臟〇1，11%)。 111-匪1?(30011抱，0)(：13)8 = 10. 10 (s, 4H), 7. 08-7. 02 (m, 8H), 6. 78 (t,J= 7. 7Hz, 2H), 6. 73 (t,J= 7. 7Hz, 2H), 4. 85 (t,J =7. 5Hz, 1H), 4. 26 (d,J= 13. 9Hz, 3H), 3. 54 (d,J= 13. 9Hz, 3H), 3. 07 (d,J= 7. 5Hz, 2H)，1. 90 (t,J= 2. 4Hz, 1H)。13C-NMR(75MHz,CDC13)S149. 98 (q)，148. 96 (q)，130. 2 9 (q), 129. 17 (t), 129. 09 (t), 129. 03 (t), 128. 44 (q), 128. 33 (q), 128. 28 (q), 124. 54 (t), 12 2. 61 (t), 122. 41 (t), 82. 45 (q), 69. 56 (t), 35. 47 (t), 31. 94 (s), 31. 84 (s), 22. 32 (s) 〇
[0087] 25, 26, 27, 28-四[(乙氧基幾基）甲氧基]_2_(丙_2' -块_1 ' -基）杯[4] 芳烃（12)。向 25, 26, 27, 28-四羟基 _2_(丙-2' -炔-1' -基）杯[4]芳烃 11 (660mg， 约1.4mm〇l在纯10脱保护后获得的粗品11)在无水乙腈（25mL)中的溶液中加入微细 粉末状无水Na2C03(l. 45g, 13. 7mmol)。将所得悬浮液在30°C下搅拌lh，加入溴乙酸乙 酯（1.52mL，13. 7_〇1)，并将反应混合物回流24hr。在冷却到室温后，通过过滤移除 盐，并将滤液在真空中浓缩。将残渣在二氯甲烷（l〇〇mL)和水（100mL)中溶解。分层， 并将水层用二氯甲烷（2X50mL)洗涤两次。将合并的有机层在MgS04上干燥，过滤，并 在真空中蒸发。通过色谱柱在硅胶上使用30-60 %在庚烷中的乙酸乙酯的梯度对粗产 物进行纯化，获得浅黄色玻璃状固体形式的纯的目标化合物（401mg，0. 50mmol，36% )。 iH-NMRGOOMHz，CDC13)S= 6. 70-6. 58 (m，12H)，5. 36 (t，J= 7. 9Hz，1H)，4. 95-4. 72 (m，1 1H), 4. 25 (q,J= 7. 1Hz, 4H), 4. 20 (q,J= 7. 1Hz, 4H), 3. 25 (d,J= 13. 7Hz