Fbxo3抑制剂的制作方法
【专利说明】FBX03抑制剂
[0001] 相关申请的夺叉引用
[0002] 本申请要求2012年6月8日提交的美国临时申请第61/657,423号的优先权，其 通过引用的方式全部纳入本文中。
【背景技术】
[0003] 炎症疾病已成为许多以被高度激活的免疫系统为特征的人类疾病的基础，所述系 统导致在感染恶性病原体后，分泌大量的循环促炎性细胞因子，响应宿主细胞损伤、或激活 免疫效应细胞（T细胞、巨噬细胞等）的受体的相关刺激物。例如，在美国每年败血症导致超 过500, 000例死亡，且肺炎是感染死亡的主要原因。此外，非炎症疾病（结肠炎、关节炎）也 可包含作为疾病发病主要介质的细胞因子。这些感染性疾病的核心特征是来自促炎性细胞 的细胞因子释放的爆发，即细胞因子风暴，所述促炎性细胞包括巨噬细胞、淋巴细胞和PMN。 在很多条件下，细胞因子风暴是过度的（高细胞因子（hypercytokinemia))，并且导致免疫 效应细胞持续激活的重要免疫反应，这些免疫效应细胞产生持续的和超生理水平的细胞因 子，所述细胞因子包括引起深度组织损伤的TNFa、IL-0和IL-6。不加以抑制，该深度炎 症级联反应可对宿主有毁灭性的作用。
[0004] 在阻断细胞因子风暴上的现有尝试专注于系统性皮质类固醇的用途或对特定细 胞因子（例如在败血症上没有改善死亡率的TNFa和IL-10)的靶向抗炎药的开发。关注 在T细胞（例如TLR4受体）内抑制上游表面受体的其他方法已没有结论，并且相似的药剂 在3期临床试验上没有成功。这些方法中的许多方法是限制性的，因为只选择一个靶标（受 体或细胞因子）用于抑制；然而，系统性感染和败血症是十分严重的疾病，借此许多炎症介 质从多个受体的活化中释放出。在宿主炎症响应期间，针对单一分子目标的药剂不能阻止 其他促炎性细胞因子的活性。这些观察强调识别用于干预的更新目标的重要性，该干预可 能控制更宽范围的促炎性细胞因子的合成与分泌。此外，败血症治疗主要依靠的是抗菌剂， 该抗菌剂由于附带毒性和多药耐药性的快速出现而不提供全面保护且为限制性的，并且快 速出现了耐多种药性。因此，具有新靶标的更新的小分子抗炎治疗的发现对于严重的炎症 疾病（如败血症）具有深远的影响。
[0005] TNF受体相关的因子（TRAF)是一个蛋白质家族，主要涉及炎症调节、抗病毒响应 和细胞凋亡。六个良好表征的TRAF蛋白（TRAF1-6)存在并且一种更新的同系物TRAF7最 近被识别。所有TRAF成员共有一个高度保守的C端结构域，该C端结构域介导与跨膜TNF 受体的相互作用。TNFR蛋白的识别非常有助于阐明源自TNFR超家族（superfamily)和类 Toll/白细胞介素-1受体（TLR/IL-1R)家族的信号传导的分子机制。TRAF家族蛋白与IL-1 受体、TLR、CD40、RANK、I-TAC、p75NGF受体等相互作用。特别地，TRAF2、TRAF5 和TRAF6 起 连接细胞表面受体与下游激酶联级的衔接蛋白的作用，其依次激活关键转录因子，如细胞 核因子kB(NFkB)，导致细胞因子基因表达。随着过度的免疫反应，TRAF-介导的细胞因子 释放导致浮肿、多器官衰竭和休克的深远效应。然而，由于它们介导信号传导以引起数个下 游细胞因子的转录活化，因此TRAF蛋白具有重要的作用。这些发现提出，设计来选择性调 节许许多多TRAF蛋白的策略可以作为治疗干预的新战略。然而，迄今为止，在蛋白稳定的 水平下，关于TRAF家族的分子调节很少有人知道。针对TRAF蛋白在细胞中的浓度的调节 的策略主要可作为用于设计新一类的抗炎药的基础。
[0006] 蛋白质的泛素化因通过蛋白酶体或通过溶酶体的降解使它们被牢记，并且调控多 种过程。通过包括E1泛素活化酶的一系列酶反应、从E1活化酶到E2结合酶的泛素转移、 和最后由E3泛素连接酶催化的在底物的e-氨基赖氨酸和C-端泛素之间产生异构肽键， 精巧地安排泛素与目标蛋白的结合。在许多E3连接酶中，Skp-Cullinl-Fbox(SCF)超家 族是其中被研究最多的。SCF复合体具有由Skpl、Cullinl和E2-泛素结合（Ubc)酶组成 的催化核心复合体（catalyticcorecomplex)。该SCF复合体还包含一个衔接受体亚单 元（被称为F-box蛋白）以通过磷特异性域（phosphospecificdomain)相互作用而革巴向 数百个底物。F-box蛋白具有两个域：一个NH2-端F-box模体（motif)和一个C-端富含 亮氨酸的重复（LRR)模体或WD重复模体。SCF复合体使用F-box模体以结合Skpl，而富含 亮氨酸的重复模体或WD重复模体用于识别底物。
【发明内容】
[0007] 本发明公开的一个实施方案是具有式II结构的化合物，或其药学上可接受的盐 或醋：
[0008]
【主权项】
1. 一种具有式π结构的化合物或其药学上可接受的盐或酯，：
其中X是二价的连接部分；及 R1-Rltl各自独立地为Η、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基、任选取 代的环烷基、任选取代的杂环、卤素、氨基、或羟基，条件是R3或R8中至少一个是任选取代的 烷基、取代的烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环，或卤素。
2. 权利要求1的化合物，其中R ^Rici中至少一个是任选取代的N-杂环。
3. 权利要求2的化合物，其中R LR5中至少一个是任选取代的N-杂环，并且R6-Rici中至 少一个是任选取代的N-杂环。
4. 权利要求1的化合物，其中R3或R8中至少一个是N-杂环。
5. 权利要求4的化合物，其中R 3是N-杂环且R 8是N-杂环。
6. 权利要求1-5的任一项的化合物，其中所述N-杂环选自：批咯基、H-吡咯基、吡咯啉 基、批咯烷基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、呋咱基、噻唑基、异噻唑基、批唑基、批唑啉基、 吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、三唑基、四唑基、噻二唑基、二噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪 基、吡嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基或三嗪基。
7. 权利要求1-5的任一项的化合物，其中所述N-杂环选自咪唑基、吡啶基、吡唑基、噁 二唑基或嘧啶基。
8. 权利要求1-7的任一项的化合物，其中X是任选取代的烷二基、任选取代的环烷二 基、任选取代的芳基二基或任选取代的烷芳基二基。
9. 权利要求1或8的化合物，其中R \ R2、R4、R5、R6、R7、R 9和R 1(1各自为Η，并且R 3和R 8 不为Η。
10. 权利要求1的化合物，其中X为具有-CnH2n-结构的烷二基，其中η为2至5 R4、R5、R6、R7、R9和R 1(1各自为H ;并且R 3和R8中至少一个是5元或6元N-杂环
11. 权利要求10的化合物，其中R3和R8各自独立地为5元或6元N-杂环。
12. 权利要求10或11的化合物，其中X为-CH2-CH2-O
13. 权利要求10-12的任一项的化合物，其中N-杂环选自咪唑基、吡啶基或吡唑基。
14. 权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
的化合物或其药学上可接受的盐或酯， 其中X是二价的连接部分；及 R2-R5和R 7-R1(l各自独立地为H、任选取代的烷基