、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基、 任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、卤素、氨基、或羟基。
16. -种具有式V结构的化合物或其药学上可接受的盐或酯，：
其中，X是二价的连接部分； R2tl和R21各自独立地选自氢、低级烷基、烷氧基、羟基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、芳基、 羧基或酯基；及 R22和R23各自独立地选自任选取代的芳基或任选取代的N-杂环，条件是R22或R 23中至 少一个为任选取代的N-杂环。
17. 药物组合物，包括至少一种权利要求1至16中任一项的化合物和至少一种药学上 可接受添加剂。
18. -种抑制受试者的促炎性细胞因子释放的方法，包括给予受试者FBX03抑制剂。
19. 一种治疗受试者的炎症疾病的方法，包括给予受试者治疗有效量的FBX03抑制剂。
20. 权利要求18或19的方法，其中所述FBX03抑制剂选自：苄星青霉素化合物、任选 取代的二氨基烷烃、取代的喹啉、苏木精、四亚甲基双、萘酰卡因、氨苄青霉素、玫瑰树碱，或 其药学上可接受的盐或酯。
21. 权利要求18或19的方法，其中所述FBX03抑制剂为苄星青霉素化合物。
22. 权利要求21的方法，其中所述苄星青霉素化合物包括N-杂环取代的苄星青霉素。
23. 权利要求21的方法，其中所述苄星青霉素化合物包括一个二价二胺的核心部分、 在二价二胺核心部分第一末端的第一含芳基部分，和在二价二胺核心部分第二末端的第二 含芳基部分。
24. 权利要求23的方法，其中所述第一含芳基部分或第二含芳基部分的至少一个被 N-杂环取代基取代。
25. 权利要求22或24的方法，其中所述N-杂环取代基选自吡咯基、H-吡咯基、吡咯啉 基、批咯烷基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、呋咱基、噻唑基、异噻唑基、批唑基、批唑啉基、 吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、三唑基、四唑基、噻二唑基、二噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪 基、吡嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基或三嗪基。
26. 权利要求21的方法，其中所述苄星青霉素化合物包括螺苄星青霉素化合物。
27. 权利要求21的方法，其中所述苄星青霉素化合物或其药学上可接受的盐或酯，具 有式I的结构：
其中，X是二价或四价的连接部分；及 R1-Rltl各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基、任选取 代的环烷基、任选取代的杂环、卤素、氨基、或羟基。
28. 权利要求26的方法，其中所述螺苄星青霉素化合物或其药学上可接受的盐或酯， 具有式VI的结构：
其中，Ar1和Ar 2各自独立地为任选取代的芳基或任选取代的N-杂环。
29. 权利要求18或19的方法，其中所述FBX03抑制剂为具有式VII结构的化合物或其 药学上可接受的盐或酯，：
其中，X是二价或四价的连接部分；及 R31-R35各自独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基、任选取 代的环烷基、任选取代的杂环、卤素、氨基或羟基；及 R36为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的烷氧基、羟基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、任 选取代的芳基、羧基或任选取代的酯基。
30. 权利要求18或19的方法，其中所述FBX03抑制剂为权利要求1至16中任一项的 化合物，或选自：
31. 权利要求18或19的方法，其中所述FBX03抑制剂占据FBX03蛋白的ApaG域腔体。
32. 权利要求19至31中任一项的方法，其中所述炎症疾病为哮喘、慢性阻塞性肺病、肺 纤维症、局限性肺炎、肺炎、囊肿性纤维症、银屑病、关节炎/类风湿性关节炎、鼻炎、咽炎、 膀胱炎、前列腺炎、皮炎、过敏症、肾炎、结膜炎、脑炎、脑膜炎、眼炎、葡萄膜炎、胸膜炎、心包 炎、心肌炎、动脉粥样硬化、人体免疫缺陷病毒相关的炎症、糖尿病、骨关节炎、银屑病性关 节炎、炎性肠病、结肠炎、败血症、血管炎、黏液囊炎、结缔组织病、自身免疫病、病毒诱导的 炎症或流感诱导的炎症、或水肿。
33. 权利要求32的方法，其中所述炎症疾病为败血症。
34. 权利要求32的方法，其中所述炎症疾病为肺炎。
35. 权利要求19至31的任一项的方法，其中所述炎症疾病是由感染铜绿假单胞菌、金 黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌或大肠杆菌而诱导的。
36. -种用于治疗受试者的FBX03-介导的疾病或损伤的方法，包括给予受试者治疗有 效量的FBX03抑制剂，其中所述FBX03-介导的疾病或损伤选自疟疾、毒性肺暴露、癌症、阿 尔兹海默症，或与烧伤有关的损伤。
37. 权利要求18至36中任一项的方法，其中所述受试者被认可需要用FBX03抑制剂治 疗。
38. 权利要求20至26中任一项的方法，其中所述苄星青霉素化合物不是苄星青霉素。
39. -种用于抑制FBX03诱导的FBXL2的泛素化和降解的方法，包括将含FBX03的组织 或细胞与苄星青霉素化合物、任选取代的二氨基烷烃、任选取代的喹啉、苏木精、四亚甲基 双、萘酰卡因、氨节青霉素或玫瑰树碱接触。
40. -种用于抑制受试者或物体的表面的细菌生长的方法，包括给予受试者或物体表 面有效量的FBX03抑制剂。
41. 一种用于抑制FBX03蛋白的生物活性的方法，包括将FBX03与一种与氨基酸残基 Y308、N335、E341、T368和S370相互作用的化合物接触，所述氨基酸残基存在于FBX03蛋白 的ApaG域腔体中。
42. 权利要求41的方法，其中所述化合物包括至少一个在自E341羧基的4 A内形成 盐桥的氨基部分，和至少一个在自T368羟基、S370羟基、N335羧酰胺基团和Y308羟基的 3 A内形成氢键的含氮或含氧基团。
43. 权利要求41或42的方法，其中所述受抑制的FBX03生物活性包括抑制FBX03诱导 的FBXL2的泛素化和降解。
【专利摘要】本申请公开了苄星青霉素及相关化合物和它们作为FBXO-3抑制剂的用途。
【IPC分类】A61P11-06, C07D277-28, A61K31-402, A61K31-506, C07D233-60, C07D231-10, A61P25-00, A61K31-4155, C07D413-12, C07D307-52, A61K31-4418, A61K31-427, C07D471-10, C07D213-36, A61K31-5375, C07C13-10, A61P35-00, C07D239-26, A61P3-10, A61P19-00, C07D333-20, C07C15-12, C07D471-04, A61K31-137, A61K31-381, C07D295-135, A61K31-341
【公开号】CN104684895
【申请号】CN201380042067
【发明人】B·陈, R·K·马拉帕里
【申请人】高等教育联邦系统-匹兹堡大学, 由退伍军人事务部代表的美国政府
【公开日】2015年6月3日
【申请日】2013年3月13日
【公告号】CA2875305A1, EP2858975A1, US20150152041, WO2013184202A1