一种治疗哮喘的药物组合物的制作方法

本发明涉及医药领域，具体的说，本发明涉及一种治疗哮喘的药物组合物。

背景技术：

支气管哮喘是以嗜酸性粒细胞浸润、t淋巴细胞、肥大细胞、气道上皮细胞等多种炎症细胞和细胞因子参与的气道慢性炎症性疾病，表现以嗜酸性粒细胞为主的炎性细胞浸润、气道高反应性和气道重塑等病理特征。近年来发病率逐年上升，严重危害患者的健康和影响日常生活。支气管哮喘病因复杂，受环境因素、遗传因素等多方面影响。目前临床上主要以糖皮质激素和β2-受体激动剂作为控制哮喘发作的首选药物，但不能根治哮喘，且反复应用出现药效降低、引起骨质疏松、免疫力低下等副作用。本发明针对哮喘的发病机制以及发病时相关因子的水平，开发疗效强、毒副作用小、从多层面、多靶点对哮喘进行干预的药物组合物。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种治疗哮喘的药物组合物。

为了实现本发明的目的，本发明提供一种治疗哮喘的药物组合物，所述药物组合物的有效治疗成分是具有下式结构的化合物或其盐：

优选地，该有效治疗成分在药物组合物中的含量为15％-30％。

优选地，该药物组合物中添加的辅助成分可以包括药学上普遍使用的稀释剂、赋形剂、助流剂、混悬剂、矫味剂、防腐剂。

优选地，该药物组合物可以是任何一种药学上常见的剂型如片剂、颗粒剂、喷雾剂、散剂等。

本发明还提供化合物在制备治疗哮喘的药物中的用途，所述化合物或其盐具有下列结构：

优选地，所述化合物或其盐类衍生物在药物组合物中的含量为15％-30％。

本发明药物在治疗哮喘方面作用明显，针对哮喘的发病机制，目的明确，改善哮喘患者的肺组织病变情况，降低肺组织内相关因子水平，可以作为临床上治疗哮喘的创新药。

附图说明

图1是各组大鼠肺组织病理学观察。

图2是各组大鼠肺组织α-sma表达观察。

a.对照组；b.模型组；c.地塞米松组；d.本发明药物低剂量组；e.本发明药物中剂量组；f.本发明药物高剂量组。

具体实施方式

下面通过实施例详细说明本发明药物对哮喘的治疗效果。

实验例1本发明药物的表征

¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ8.94-8.76(m,2h),8.29(d,j＝4.8hz,2h),7.67(d,j＝1.7hz,1h),6.53(t,j＝4.8hz,1h),6.37(tt,j＝3.1,1.5hz,1h),5.30(d,j＝7.9hz,1h),4.87(dt,j＝7.5,3.6hz,1h),4.43(q,j＝2.8hz,2h),4.02(t,j＝5.5hz,3h),2.68(dqd,j＝6.0,3.4,3.0,1.8hz,2h),2.35-2.11(m,2h),2.07-1.84(m,6h)；esms(m+h⁺)＝404.2。

实验例2本发明药物治疗哮喘的效果

将雄性6-8周龄、spf级、体重200±20g的sd大鼠，按照随机数字表法分为正常组10只和造模组。将上述大鼠置于同室分笼饲养，每笼5只，在无菌条件下饲养，自由饮水。

动物分组与模型制备

除正常组外其余大鼠建立哮喘模型：第1d、第8d分别腹腔注射1ml抗原液(含卵清蛋白100mg、氢氧化铝干粉200mg、灭活百日咳杆菌5×10⁹个，溶于1ml的生理盐水中)，第15d起雾化吸入用生理盐水配制的5％卵清蛋白30ml雾化激发，每天1次，每次30min，连续14d。

正常组：第1d、第8d分别腹腔注射1ml生理盐水，第15d起，置于自制的玻璃雾化箱(40cm×40cm×50cm)内，30ml生理盐水雾化，每天1次，每次30min，雾化量为1ml/min，连续14d。

建立模型后，将造模大鼠随机分为模型组、地塞米松组、本发明药物低、中、高剂量组，每组10只。正常组和模型组在每次雾化激发前30min腹腔生理盐水1ml；地塞米松组每次雾化激发前30min灌胃地塞米松(1.0mg/kg)，做阳性对照治疗；本发明药物低、中、高剂量组每次激发前30min分别灌胃实施例1药物0.5、1.0、2.0mg/kg。1次/d，共14d。以上各组大鼠，置于同室饲养，自由饮食水，末次给药24h后统一取材检测。

对支气管肺泡灌洗液(bale)的影响

末次给药24h后，各组大鼠用2％(40mg/kg)戊巴比妥钠腹腔注射麻醉，大打开胸腔，充分暴露气管，夹闭右主支气管，于左主气管内插管，注入5ml生理盐水灌洗左肺，反复3次，回收bale，回收率85％，离心15000rpm，10min，将细胞沉淀物涂片，常规瑞氏-姬姆萨染色，光镜下进行细胞分类和计数，每200个白细胞，分别计算嗜酸性粒细胞(e)、淋巴细胞(l)和中性粒细胞(n)和巨噬细胞(m)所占百分比(％)。

肺组织标本留取及he染色病理检测及气道壁的变化

末次给药24h后，取右肺中叶，10％中性多聚甲醛溶液固定8h，其余肺组织-80℃保存。经多聚甲醛固定的肺组织常规石蜡切片，苏木精-伊红(he)染色，光学显微镜下观察肺组织病理变化。

免疫组化检测对肺组织α-sma的表达的影响

取出未灌洗的右肺中叶组织，经10％中性甲醛溶液固定6h，常规制成石蜡切片。用链霉亲和素过氧化物酶(sp)法检测α-sma蛋白在肺组织中的表达，按免疫组化试剂盒操作。

统计学方法

所有数据结果以表示，采用spss13.0统计软件进行统计学分析，样本间均数比较采用t检验，组间比较采用单因素方差分析，p<0.05，有显著差别为差异有统计学意义。

卵清蛋白激发后各组大鼠的体征：

造模后大鼠出现烦躁不安活动频繁、呼吸急促、呼吸有哮鸣音、缩胸收腹，上肢抬起直立喘启、，连续激发后大鼠体重减轻，毛色失去光泽，严重者抽搐，大小便失禁。经地塞米松和本发明药物治疗后上述症状明显减轻。

对大鼠肺泡灌洗液中细胞成分的影响

实验结果显示，与正常组比较，模型组嗜酸性粒细胞、淋巴细胞和中性粒细胞比例明显增加，经本发明药物及地塞米松治疗后明显被降低(p<0.01)，在地塞米松组和本发明药物的中、高剂量组效果更明显。

本发明药物对大鼠肺组织病理学的改变

镜下可见，经卵清蛋白激发的模型组大鼠的肺组织有大量的炎性细胞浸润，支气管官腔狭窄、管壁增厚、肺组织充血，发生纤维化。经本发明药物及地塞米松治疗后上述现象明显减轻，肺泡扩张良好(见图1)。

免疫组化检测本发明药物对肺组织α-sma表达影响

由于成纤维细胞(α-sma)主要存在于气管粘膜及粘膜下层的基质内，哮喘发生导致成纤维细胞转型为肌成纤维细胞，进而合成大量的α-sma，引起支气管重塑，因此，α-sma是评价哮喘病理重塑的重要指标。免疫组化染色结果(图2)发现，模型组大部分成纤维细胞被染成棕色颗粒，沉积在气管粘膜下的基质内，在支气管粘膜下被染成一周的棕色颗粒，是α-sma表达的结果。正常组肺组织镜下为蓝色颗粒，呈阴性反应。经地塞米松和本发明药物治疗后，炎性细胞减少，炎性反应减轻，阳性颗粒明显减少，地塞米松和本发明药物高剂量组尤为明显(p<0.01)。从下表可以看出：模型组与正常组比较明显增高，经地塞米松和本发明药物治疗后α-sma表达明显被下调。