含有具有抗炎性质的肽组分的营养组合物及其用图
【专利说明】含有具有抗炎性质的肽组分的营养组合物及其用途 技术背景
[0001] 本公开内容涉及包含肽组分的营养组合物，其中所述肽组分包含所选肽的组合。 在某些实施方案中，所述营养组合物当给予受试者时减少炎性反应。更具体地讲，本文公开 的营养组合物可以减少促炎细胞因子例如白介素-17 (以下称"IL-17"）的产生。本文所 述的营养组合物可以为成人和儿童受试者配制。
【背景技术】
[0002] 细胞因子是由各种细胞类型分泌的细胞信号转导、免疫调节蛋白并广泛用于细胞 间通讯。几乎所有有核细胞，尤其是内皮细胞和上皮细胞及其驻留的吞噬细胞，都是细胞因 子的强有力的产生者。促炎细胞因子包括白介素-12 ("IL-12")、白介素-11 ("IL-11")、 白介素-17 ("IL-17)、白介素-18 ("IL-18)、白介素-5"（IL-5")、白介素-4 ("IL-4")、 干扰素-Y ( "IFN-Y ")、白介素_8 ( "IL-8")、肿瘤坏死因子a ( "TNF-a ")、肿瘤坏死 因子 0 ( "TNF-P ")、白介素 6( "E-6")、白介素-1 ( 、白介素-20 ( "IL-20")、 白介素-33 ("IL-33")、白细胞抑制因子（"LIF")、制癌蛋白M ("0SM")、睫状神经营养因 子（"CNTF"）、转化生长因子( "TGF-0 "）、粒细胞-巨噬细胞集落（"GM-CSF"）。具 体地讲，IL-17是通过在不同组织中增加趋化因子的产生以将单核细胞和嗜中性粒细胞募 集到炎症部位而充当延迟型反应的介质的细胞因子。IL-17由T-辅助细胞产生并由IL-23 诱导，其导致延迟型反应中的破坏性组织损害。IL-17充当响应胞外病原体对免疫系统的侵 入并诱导病原体的细胞基质的破坏的促炎细胞因子。
[0003] 对于细胞因子的IL-17家族，已经报告了免疫调节功能，也许是因为以下事实： IL-17细胞因子诱导许多免疫信号转导分子。IL-17参与诱导和介导促炎反应。另外，IL-17 与过敏反应相关联，因为它诱导许多其它细胞因子的产生，所述其它细胞因子括但不限于 IL-6、B-CSF、GM-CSF、IL-1 0、TGF- 0、TNF- a、趋化因子（包括 IL-8、GR0- a 和 MCP-1)和 前列腺素（例如PGE2)。IL-17在各种细胞类型中诱导这些促炎化合物的产生，所述细胞类 型包括成纤维细胞、内皮细胞、上皮细胞、角质细胞和巨噬细胞。
[0004] 因其诱导炎性反应的能力，IL-17已经与许多免疫和自身免疫相关疾病相关联。由 IL-17介导的炎性病症包括哮喘、过敏、皮肤病症（例如皮炎、银肩病和湿疹）、炎性肠病和 关节炎。用于治疗自身免疫性疾病的传统药物试图制止参与自身免疫攻击的炎症。然而， 许多这样的药物也抑制免疫系统对抗感染的能力并且潜在地具有许多严重副作用。此外， 炎性反应在某些新生儿和儿童疾病的发作中具有重要作用。
[0005] 因此，需要在受试者中减少炎性反应的安全而有效的营养组合物。更具体地讲，需 要这样的婴儿配方食品：当被消费时，所述配方食品在婴儿中减少炎性反应，从而有助于减 少某些新生儿和儿童疾病的发生，而基本上不改变免疫系统对抗感染的能力，而且不产生 不良副作用。
【发明内容】
[0006] 简而言之，在一个实施方案中，本公开内容涉及营养组合物，其包含碳水化合物 源、蛋白等价物源和脂肪源，其中所述蛋白等价物源包含含有下文公开的表1的所选肽的 肽组分。在某些实施方案中，20%至80%的蛋白等价物源包括含有以下的肽组分：SEQ ID N0 4、SEQ ID NO 13、SEQ ID NO 17、SEQ ID NO 21、SEQ ID NO 24、SEQ ID NO 30、SEQ ID NO 31、SEQ ID NO 32、SEQ ID NO 51、SEQ ID NO 57、SEQ ID NO 60 和 SEQ ID NO 63 ;和 20% 至80%的蛋白等价物源包含完整蛋白、部分水解蛋白或其组合。
[0007] 在另一个实施方案中，所述营养组合物包含碳水化合物源、蛋白等价物源和脂肪 源，其中所述蛋白等价物源包含选自以下的至少3种肽：SEQ ID N0 4、SEQ ID N0 13、SEQ ID NO 17、SEQ ID NO 21、SEQ ID NO 24、SEQ ID NO 30、SEQ ID NO 31、SEQ ID NO 32、SEQ ID NO 51、SEQ ID NO 57、SEQ ID NO 60 和 SEQ ID NO 63,和选自表 1 的至少 5 种另外的 肽；和其中20%至80%的蛋白等价物源包含完整蛋白、部分水解蛋白、或其组合。
[0008] 在某些实施方案中，所述营养组合物是儿童营养组合物例如婴儿配方食品或成长 乳、成人营养组合物或营养补充剂。
[0009] 在某些实施方案中，本文公开的营养组合物在受试者中能够减少促炎反应。例 如，当给予受试者时，所述营养组合物减少例如以下的促炎细胞因子的产生：白介素12 ("IL-12"、IL17、白介素 5 "（IL-5")、白介素 4 ( "IL-4")、干扰素-y ( "IFN-y ")、白介 素8 ( "E-8")、肿瘤坏死因子a ( "TNF-a ")、白介素6( "E-6"）和白介素（。 因此，在一些实施方案中，本公开内容涉及在受试者中减少促炎反应的方法，包括给予受试 者本文所述的营养组合物。
[0010] 应当知道，上述一般性描述和以下详述给出本公开内容的实施方案和意图提供理 解要求保护的本公开内容的性质和特点的概述或框架。所述描述用于解释要求保护的主题 的原理和操作。本领域技术人员通过阅读以下公开内容，对于本公开内容的其它和进一步 的性质和优势将是显而易见的。
[0011] 附图简沐 图1说明了暴露给广泛水解的酪蛋白的活化的原代人树突细胞的IL12P70的促炎细胞 因子分泌。
[0012] 图2说明了暴露给广泛水解的酪蛋白的大于500 Da部分的活化的原代人树突细 胞的IL12p70的促炎细胞因子分泌。
[0013] 图3说明了暴露给广泛水解的酪蛋白的活化的人树突细胞的干扰素-y的促炎细 胞因子分泌。
[0014] 图4说明了暴露给广泛水解的酪蛋白的大于500 Da部分的活化的原代人树突细 胞的干扰素-y的促炎细胞因子分泌。
[0015] 图5说明了暴露给广泛水解的酪蛋白的活化的人树突细胞的白介素-8的促炎细 胞因子分泌。
[0016] 图6说明了暴露给广泛水解的酪蛋白的大于500 Da部分的活化的原代人树突细 胞的白介素-8的促炎细胞因子分泌。
[0017] 图7说明了暴露给广泛水解的酪蛋白的活化的人树突细胞的肿瘤坏死因子-a的 促炎细胞因子分泌。
[0018] 图8说明了暴露给广泛水解的酪蛋白的大于500 Da部分的活化的原代人树突细 胞的肿瘤坏死因子-a的促炎细胞因子分泌。
[0019] 图9说明了暴露给广泛水解的酪蛋白的活化的人树突细胞的白介素-6的促炎细 胞因子分泌。
[0020] 图10说明了暴露给广泛水解的酪蛋白的大于500 Da部分的活化的原代人树突细 胞的白介素-6的促炎细胞因子分泌。
[0021] 图11说明了暴露给广泛水解的酪蛋白的活化的人树突细胞的白介素-1 0的促炎 细胞因子分泌。
[0022] 图12说明了暴露给广泛水解的酪蛋白的大于500 Da部分的活化的人树突细胞的 白介素-10的促炎细胞因子分泌。
[0023] 图13显示了当暴露给广泛水解的酪蛋白时活化的原代人巨噬细胞的肿瘤坏死因 子-a的分泌。
[0024] 图14说明了当暴露给广泛水解的酪蛋白的大于500 Da部分时活化的原代人巨噬 细胞的肿瘤坏死因子-a的分泌。
[0025] 图15说明了在N0D小鼠、BALB/C小鼠和饲喂广泛水解的酪蛋白饮食的N0D小鼠 的回肠中，白介素-1 (IL1)的分泌。
[0026] 图16说明了在N0D小鼠、BALB/C小鼠和饲喂广泛水解的酪蛋白饮食的N0D小鼠 的回肠中，白介素-18 (IL18)的分泌。
[0027] 图17说明了在N0D小鼠、BALB/C小鼠和饲喂广泛水解的酪蛋白饮食的N0D小鼠 的回肠中，白介素-6 (IL6)的分泌。
[0028] 图18说明了在N0D小鼠、BALB/C小鼠和饲喂广泛水解的酪蛋白饮食的N0D小鼠 的回肠中，白介素-17 (IL17)的分泌。
[0029] 图19说明了在N0D小鼠、BALB/C小鼠和饲喂广泛水解的酪蛋白饮食的N0D小鼠 的肠引流淋巴结T细胞的IFN- y的分泌。
[0030] 图20说明了在N0D小鼠、BALB/C小鼠和饲喂广泛水解的酪蛋白饮食的N0D小鼠 的肠引流淋巴结T细胞的白介素-4的分泌。
[0031] 图21说明了在N0D小鼠、BALB/C小鼠和饲喂广泛水解的酪蛋白饮食的N0D小鼠 的肠引流淋巴结T细胞的白介素-17的分泌。
[0032] 图22说明了暴露给广泛水解的酪蛋白、未无菌过滤的广泛水解的酪蛋白、和广泛 水解的酪蛋白的大于500 Da部分的小鼠巨噬细胞的白介素-12p40的促炎细胞因子分泌。
[0033] 图23说明了暴露给广泛水解的酪蛋白、未无菌过滤的广泛水解的酪蛋白、和广泛 水解的酪蛋白的大于500 Da部分的小鼠巨噬细胞的白介素-10的促炎细胞因子分泌。
[0034] 图24说明了暴露给广泛水解的酪蛋白、未无菌过滤的广泛水解的酪蛋白、和广泛 水解的酪蛋白的大于500 Da部分的小鼠巨噬细胞的白介素-6的促炎细胞因子分泌。
[0035] 图25说明了暴露给广泛水解的酪蛋白、未无菌过滤的广泛水解的酪蛋白、和广泛 水解的酪蛋白的大于500 Da部分的小鼠巨噬细胞的肿瘤坏死因子-a的促炎细胞因子分 泌。
[0036]图26说明了暴露给广泛水解的酪蛋白、未无菌过滤的广泛水解的酪蛋白、和广泛 水解的酪蛋白的大于500 Da部分的小鼠巨噬细胞的白介素-12p40、白介素-10、白介素-6 和肿瘤坏死因子-a的促炎细胞因子分泌。
[0037] 实施本发_的最佳方式 现在详细给出本公开内容的实施方案，其一个或多个实例在下文中给出。每个实例都 以说明本公开内容的营养组合物的方式给出，而不是限制。实际上，本领域技术人员显而易 见的是，在不偏离本公开内容的范围的情况下，可以对本公开内容的教导作出各种修改和 变动。例如，作为一个实施方案的部分而说明或描述的特征可用于另一实施方案，以得到再 一个的实施方案。
[0038] 因此，预期本公开内容涵盖这些修改和变动，以致其在所附权利要求书及其等同 内容的范围内。本公开内容的其它目标、特征和方面在以下详述中公开，或者根据以下详述 是显而易见的。本领域普通技术人员可以理解，本讨论仅仅是示例性实施方案的描述，不得 视为对本公开内容的更宽方面进行限制。
[0039] "营养组合物"是指满足受试者的至少部分营养需求的物质或制剂。术语"营养 物"、"营养配方食品"、"肠内营养物"和"营养补充剂"在本公开内容的全文中用作营养组合 物的非限制性实例。此外，"营养组合物"可以指的是液体、粉末、凝胶、糊剂、固体、浓缩物、 悬浮液或即用形式的肠内配方食品、口服配方食品、用于婴儿的配方食品、用于儿童受试者 的配方食品、用于儿童的配方食品、成长乳和/或用于成人的配方食品。
[0040] 术语"肠内的"意为通过胃肠道或消化道或在胃肠道或消化道中递送。"肠内给予" 包括口服喂食、胃内喂食、经幽门给予或任何其它给予进入消化道。"给予"比"肠内给予" 更广泛并且包括胃肠外给予或将物质摄入到受试者体内的任何其它给予途径。
[0041] 术语"医疗食品"是指被配制或意图用于疾病或病症的饮食管理的肠内组合物。医 疗食品可以是用于口服摄取或管喂食（鼻胃管）的食物，可以被贴上标签用于具有特定营 养需求的特定医学病症、疾病或病况的饮食管理，并且可以意图在医疗监视之下使用。
[0042] 本文使用的术语"肽"描述了氨基酸的线状分子链，包括单链分子或其片段。本文 所述的肽包括总共不超过50个氨基酸。肽还可进一步形成由至少两个相同或不同分子组 成的寡聚体或多聚体。此外，其中氨基酸和/或肽键被功能性类似物置换的这类肽的肽模 拟物也包括在术语"肽"之中。这样的功能性类似物可以包括但不限于并非20个基因编码 的氨基酸的所有已知氨基酸，例如硒代半胱氨酸。
[0043] 术语"肽"也可指天然修饰的肽，其中通过例如糖