用于改善新生婴儿认知、脑和/或cns发育的组合物和使用其的方法
【专利说明】用于改善新生婴儿认知、脑和/或CNS发育的组合物和使用 其的方法
[0001] 相关申请的夺叉引用 本申请要求2013年3月13日提交的美国临时申请No. 61/778, 974的优先权和任何 权益，其全部内容整体并入作为参考。
[0002]公开领域 本公开涉及营养组合物，比如婴儿配方组合物，其包含脂肪、蛋白质、糖、和RRR-a生 育酚，其中所述组合物包含限定量的a生育酚立体异构体，其不是RRR构型。更具体地，本 公开涉及用于改善个体特别是婴儿中婴儿脑、中枢神经系统、和/或认知发育的营养组合 物和使用其的方法。
[0003]公开背景 婴儿配方现今通常用于提供早产和足月婴儿生命早期的补充或唯一的营养源。这些配 方通常含有蛋白质、糖、脂肪、维生素、矿物质、和其他营养素，并且可以粉末、即喂型液体、 和液体浓缩物的形式商购。很多婴儿配方提供人乳的高品质替代品，因为并非全部婴儿都 能够接收人乳。
[0004]公开概沐 本公开提供营养组合物，特别是婴儿配方组合物，其包含i)约20至约50 g/L的脂肪；ii)约10至约15 g/L的蛋白质；iii)约5 mg/L至约100 mg/L的RRR-a生育酸；iv) 低于约8 mg/L的非-RRRa生育酸异构体；v)约60 mg/L至约180 mg/L的DHA;vi)约 12〇11^/1至约36〇11^/1的厶狀，其中0拟与1?1^€[生育酚的比率为约7.5:1至约20:1， ARA与RRRa生育酚的比率为约15:1至约40:1;和vi)至少约130 mg/L的抗坏血酸。
[0005] 另一方面，本公开通过给予本文中公开的组合物提供改善婴儿中枢神经系统成熟 的方法。
[0006] 因此，本公开的营养组合物和方法提供可以有助于改善个体中特别是婴儿、初学 走路的孩子、或儿童脑发育、改善中枢神经系统发育、和/或改善认知性能的替代治疗或营 养干预选择。
[0007]公开详沐 重要的是生命早期的婴儿接受足够的营养以提供身体和精神上足够的成熟，尤其是在 脑和中枢神经系统中。不足够的营养能够导致大量长期健康问题。具体地，脑和中枢神经 系统成熟对于婴儿而言是关键的发育区域。
[0008] 申请人已经发现脑RRRa生育酚水平与脑胆固醇相关。胆固醇是髓磷脂的主要组 分，神经元髓鞘形成为CNS发育的关键步骤。相比于由于白质中髓磷脂的增加的量导致的 灰质，脑的白质含有较高的脂质和胆固醇含量。神经元髓鞘形成会显著地提高信号传输速 度，其转而使脑进行复杂过程。此外，据信脑谷氨酸的水平与RRRa生育酚相关。据报道谷 氨酸刺激神经元伸长和支化。在神经元中缝隙连接的形成促进神经元中快速通信以使脑进 行复杂工作。因此，神经元中形成缝隙连接是CNS成熟的关键步骤。
[0009] 申请人已经发现在婴儿脑中，母乳喂养的婴儿具有较高水平的髓鞘形成，如由较 高脂质和胆固醇含量表示的。据报道存在称为结合a生育酚的上清蛋白因子的蛋白质。该 复合体刺激胆固醇合成，从而提高脑中髓鞘形成。喂养母乳的婴儿的脑以比配方喂养的婴 儿更快的速率连生RRRa生育酚。据报道牛乳中的a生育酚的RRR异构体占牛乳中总a 生育酚异构体的多于80%，甚至当奶牛饮食补充了高计量的合成全-rac-a生育酚(也称为 生育酚乙酸酯，其为八种异构体的等摩尔混合物，其中只有一种为RRR-a生育酚）也如此。 大部分婴儿配方采用全-rac-a生育酚加强。所述全-rac-a生育酚的只有八分之一为 RRRa生育酚异构体。申请人已经发现尽管配方和母乳喂养的婴儿都具有大约相同水平的 a生育酚，但配方喂养的婴儿的脑含有更多的非-RRRa生育酚(参见实施例1)。
[0010] 在并非意在被理论束缚的情况下，据信非-RRR异构体与RRRa生育酚竞争以弱化 CNS成熟上的有益效果。申请人相信通过限制非RRR-a生育酚异构体的量，RRR-a生育酚 的效果和连生速度能够提高，从而有益于CNS发育。
[0011] 本公开提供据信由于限制可以干预上述需要的复合体的形成的非-RRRa生育酚 异构体的量导致获得改善认知、CNS、和/或脑发育的改善制剂的组合物和方法。使用本文 中所述的公开组合物可能提供改善婴儿认知、脑、和/或CNS发育的有效制剂。
[0012] 所述组合物的具体制剂包含i)约20至约50g/L的脂肪；ii)约10至约15 g/L的蛋白质；iii)约5mg/L至约100mg/L的RRR-a生育酸；iv)低于约8 mg/L的 非-RRRa生育酸异构体；v)约60mg/L至约180mg/L的DHA;vi)约120mg/L至约 360mg/L的ARA,其中DHA与RRRa生育酚的比率为约7. 5:1至约20:1，ARA与RRRa生 育酸的比率为约15:1至约40:1;和vi)至少约130mg/L的抗坏血酸。
[0013] 还提供了通过给予本文中公开的组合物改善婴儿中枢神经系统成熟的方法。该方 法的具体形式包括给予包含约20至约40 g/L的脂肪，约10至约15 g/L的蛋白质，至 少5 mg/L的RRR-a生育酚，和不多于8 mg/L的非-RRRa生育酚异构体的组合物。
[0014] 在下文中详细描述各个实施方案的这些和其他要素或特征。
[0015] 在本文中交替使用术语"杀菌剂"和"杀菌剂灭菌的"，除非另外说明，否则是指在 不依赖于上述加热灭菌（retort)包装步骤的情况下包装产品的制造，其中营养液和包装 在填充之前分别灭菌，然后在灭菌或杀菌过程条件下合并以形成灭菌的无毒包装的营养液 产品。
[0016] 本文中使用的术语"认知性能"，除非另外说明，否则是指脑的学习、思考和记忆 (即记忆获取、记忆保持和记忆回忆）功能。因此，本文中使用的术语"改善认知性能"，除非 另外说明，否则是指改善婴儿的学习、思考、和/或记忆（即记忆获取、记忆保持和记忆回忆） 功能。
[0017] 本文中使用的术语"脂肪"、"脂质"和"油"，除非另外说明，否则交替使用以指源自 或加工自植物或动物的脂质材料。这些术语还包括合成脂质材料，只要此类合成材料适合 口服给予人类。
[0018] 本文中使用的术语"婴儿"一般是指年龄最多36个月龄(实际或校正）的个体。本 文中使用的术语"早产婴儿"是指在36周妊娠期之前出生的婴儿。本文中使用的术语"足 月婴儿"是指在36周或36周妊娠期之后出生的婴儿。本文中使用的术语"新生婴儿"，除 非另外说明，否则是指低于约3个月龄的婴儿，包括0至约2周龄的婴儿。新生婴儿可以为 早产或足月婴儿。
[0019] 本文中使用的术语"非-RRR a生育酚异构体"是指a生育酚立体异构体，其不是 RRR构型。换言之，该术语包括a生育酚的全部或任何SSS，SSR，SRR，SRS，RSS，RRS， RRR，和RSR立体异构体。除非另外说明，否则当非-RRRa生育酚异构体的量在本文中提 及时，数量是指全部非-RRR a生育酚异构体的总量。
[0020] 本文中使用的术语"营养组合物"、"营养产品"、和"营养配方"，除非另外说明，否 则交替使用以指包含至少一种蛋白质、脂肪、和糖并适合口服给予人类的营养液和营养粉。 所述营养组合物可以进一步包含维生素、矿物质、和其他成分，并代表唯一的、基本的、或补 充的营养源。营养组合物包含婴儿配方但不包括母乳。
[0021] 本文中使用的术语"营养液"，除非另外说明，否则是指即饮液体形式、浓缩形式的 营养产品和通过使用前复水本文中所述的营养粉制成的营养液。
[0022] 本文中使用的术语"营养粉"，除非另外说明，否则是指可以在饮用之前用水或其 他水性液体复水的可流动或可g出形式的营养产品并包括喷干和干混/干共混的粉末。
[0023] 术语"加热处理"和"加热灭菌"在本文中交替使用，并且除非另外说明，否则是指 如下的普通操作：采用营养液例如液体婴儿配方填充容器，最通常地金属罐或其他类似包 装，然后使液体填充的包装施以需要的加热灭菌步骤以形成加热灭菌营养液产品。
[0024] 本文中使用的术语"即喂型"，除非另外说明，否则是指适合给予婴儿的液体形式 的婴儿配方，包括人类复水粉，其可以除了水、稀释浓缩物和制造液之外用人乳或配方复 水。
[0025] 本文中使用的全部百分比、份和比率以总组成的重量计，除非另外说明。涉及列 举成分的全部此类重量基于活性物水平，因此不包括可以包含在商购材料中的溶剂或副产 物，除非另外说明。本文中使用的全部数字范围，无论是否被术语"约"修饰，都意在并理解 为被该术语修饰，除非另外说明。本公开的单数特征或限制的全部内容包括相应的复数特 征或限制，反之亦然，除非通过其中涉及的上下文另外说明或清楚暗示相反方面。
[0026] 本文中使用的方法或过程步骤的全部组合可以任何顺序进行，除非通过其中涉及 组合的上下文另外说明或清楚暗示相反内容。
[0027] 本文中使用的数字范围意在包括该范围内包含的每个数字和数字的子集，无论是 否具体公开。此外，这些数字范围应该理解为为涉及该范围内的任何数字或数字子集的权 利要求提供支持。例如，1至10的公开内容应该理解为支持2至8、3至7、5至6、1至9、3. 6 至4. 6、3. 5至9. 9等的范围。
[0028] 本公开的单数特征或限制的任何涉及内容都包括相应的复数特征或限制，反之亦 然，除非另外通过其中涉及的上下文另外说明或清楚暗示相反方面。
[0029] 本公开的营养组合物的各种实施方案还可以基本上不含本文中所述的任何成分 或特征，条件是其余配方仍然含有本文中所述的全部需要的成分或特征。在该上下文中，除 非另外说明，否则术语"基本不含"是指选择的组合物含有少于任选成分的功能量，通常少 于1%，包括少于0. 5%，包括少于0. 1%，还包括0%，按此类任选或选择必需成分的重量计。
[0030] 所述营养组合物可以包含，由或基本上由本文中所述的产品要素以及本文中所述 或否则在营养产品应用中使用的任何附加或任选要素组成。
[0031] 本申请中引用的全部文件(专利、专利申请和其他公开）整体并入本文中作为参 考。
[0032] 产品形式 本公开的营养组合物包含RRR-a -生育酚、脂肪和蛋白质的组合，其中限制非-RRR异 构体的存在，和任选本文中公开的一种或多种组分，并且可以任何已知或其他合适的口服 产品形式配制和给予。任何固体、半固体、液体、半液体、或粉末形式，包