专利名称：一种治疗轻度认知损害的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗轻度认知损害的药物组合物，其制备方法和用于治疗轻度认 知损害的用途。
背景技术：
轻度认知损害(mild cognitive impairment，MCI)是介于正常衰老和痴呆之间的 一种中间状态，是一种认知障碍综合征。与年龄和教育程度匹配的正常老人相比，患者存在 轻度认知功能减退，但日常能力没有受到明显影响。轻度认知损害是一种后天形成的认知损害，它没有显著的日常生活活动能力障 碍。但是一部分轻度认知损害患者发展下去，可转变为阿尔茨海默病、血管性痴呆、帕金森 痴呆或语义性痴呆等。因此，积极治疗轻度认知损害，对上述疾病的预防具有重要意义。轻度认知损害的核心症状是认知功能的减退，根据病因或大脑损害部位的不同， 可以累及记忆、执行功能、语言、运用、视空间结构技能等其中的一项或一项以上，导致相应 的临床症状，其认知减退必须满足以下两点(1)认知功能下降符合以下任一条①主诉或者知情者报告的认知损害，客观检 查有认知损害的证据；②客观检查证实认知功能较以往减退。(2)日常基本能力正常，复杂的工具性日常能力可以有轻微损害。本发明的发明人经过广泛深入研究，发明了一种药物组合物、本药物组合物的制 备方法，并发现本药物组合物具有治疗轻度认知损害的作用，由此完成了此发明。
发明内容
本发明一方面提供了一种治疗轻度认知损害的药物组合物；另一方面提供了制备 所述药物组合物或制剂的方法；并且还提供了所述组合物或制剂在治疗轻度认知损害中的 用途。1、按照本发明的一种实施方式，本发明提供了一种治疗轻度认知损害的药物组 合物，其特征在于该组合物的组成按重量份计为制何首乌100-300，淫羊藿80-200，人参 80-200，石菖蒲 80-200，葛根 150-300，川芎 80-200。2.按照上述实施方式1的药物组合物，其特征在于所述组合物的组成按重量份计 为制何首乌150，淫羊藿100，人参100，石菖蒲100，葛根200，川芎100。3.按照本发明的一种实施方式，本发明提供了一种治疗轻度认知损害的药物制 剂，其特征在于所述制剂含有实施方式1或2的药物组合物和可药用载体，稀释剂或赋形 剂。4.按照上述实施方式3的药物制剂，其特征在于所述的药物制剂为胶囊剂、丸剂、 片剂、膏齐 、散剂、口服液体制剂。5.按照上述实施方式3或4的药物制剂，其特征在于所述的药物制剂还含有一种 或多种治疗轻度认知损害的化学治疗剂。
6.按照本发明的一种实施方式，本发明提供了一种实施方式1或2的药物组合物 的制备方法，其特征在于将何首乌、人参和川芎的乙醇提取物与淫羊藿、石菖蒲和葛根的水 提取物合并。7.按照本发明的一种实施方式，本发明提供了一种上述实施方式1或2的药物组 合物的制备方法按所述的药物组合物重量比，将制何首乌、人参、川芎用30%-90%乙醇 回流提取2-3次，每次1-2小时，过滤，合并滤液，回收乙醇并浓缩、干燥备用。淫羊藿、石菖 蒲、葛根加水煎煮2-3次，每次1-2小时，过滤，合并滤液，将其浓缩，加乙醇调至醇浓度为 50% -90%，静置8-24小时，过滤，滤液回收乙醇并浓缩、干燥，与制何首乌、人参、川弯的干 浸膏合并，粉碎，过筛。8.按照本发明的一种实施方式，本发明提供了一种上述实施方式3或4的药物制 剂的制备方法按所述的药物组合物重量比，将制何首乌、人参、川芎用30%-90%乙醇回 流提取2-3次，每次1-2小时，过滤，合并滤液，回收乙醇并浓缩、干燥备用。淫羊藿、石菖 蒲、葛根加水煎煮2-3次，每次1-2小时，过滤，合并滤液，将其浓缩，加乙醇调至醇浓度为 50% -90%，静置8-24小时，过滤，滤液回收乙醇并浓缩、干燥，与制何首乌、人参、川弯的干 浸膏合并，粉碎，过筛。加适量可药用载体，稀释剂或赋形剂，混勻，装入胶囊，或制成丸剂、 片剂、膏齐IJ、散剂、口服液体制剂。9.按照本发明的一种实施方式，本发明提供了按照上述实施方式1或2的药物组 合物或上述实施方式3或4或5的药物制剂用于治疗轻度认知损害，或减轻轻度认知损害 的症状的用途。10.按照本发明的一种实施方式，本发明提供了按照上述实施方式1或2的药物组 合物在制备治疗和/或预防轻度认知损害，或减轻轻度认知损害的症状的药物中的用途。本发明的药物组合物组成是(重量份)制何首乌100-300，淫羊藿80-200，人参 80-200，石菖蒲80-200，葛根150-300，川芎80-200。全方共奏补肾益气、豁痰开窍、活血化 瘀之功。本发明的药物组合物各组分的优选重量比如下制何首乌150，淫羊藿100，人参 100，石菖蒲100，葛根200，川芎100。上述的药物组合物是实现本发明目的的基本核心，但是，在本发明人公开了上述 治疗轻度认知损害的药物组合物基本核心的情况下，本领域的技术人员可以根据中医理 论，对上述药物组合物进行常规的加减化裁。这种常规的加减是本领域技术人员的一般性 技术加减活动。只要是在本发明药物组合物基本核心基础上所进行的一般性技术加减，均 在本发明的保护范围之内，例如，本发明药物组合物当中可以加入常规的补肾、补气、活血、 化痰、开窍、益智药物，来替代或强化本发明具有上述药理作用的组分，只要这种改变是一 种非实质性改变，仍然属于本发明的保护范围之内。用于治疗轻度认识损害的化学治疗剂是本领域技术人员已知的，例如激素类药 物、谷氨酸受体调节剂、神经营养药物、抗炎和抗氧化药物、胆碱能药物、单胺能促进剂、麦 角生物碱等。本发明的药物组合物可以按照下列方法制备将何首乌、人参和川芎的醇提取物与淫羊藿、石菖蒲和葛根的水提取物合并。也可 以将上述各味中药材的二氧化碳超临界提取物合并。
按照本发明的一种具体实施方式
，按所述的药物组合物重量比，将制何首乌、人 参、川芎用30% -90%乙醇回流提取2-3次，每次1-2小时，过滤，合并滤液，回收乙醇并浓 缩、干燥备用。淫羊藿、石菖蒲、葛根加水煎煮2-3次，每次1-2小时，过滤，合并滤液，将其 浓缩，加乙醇调至醇浓度为50% -90%，静置8-24小时，过滤，滤液回收乙醇并浓缩、干燥， 与制何首乌、人参、川芎的干浸膏合并，粉碎，过筛。本发明的上述药物组合物，可以使用可药用载体、稀释剂或赋形剂采用本领域的 常规制剂技术制备成任何一种适合于临床上使用的药物剂型。例如，胶囊剂、丸剂、片剂、膏 剂、散剂、口服液体制剂、注射剂等。本发明的药物制剂的制备方法按所述的药物组合物重量比，将制何首乌、人参、 川芎用30% -90%乙醇回流提取2-3次，每次1-2小时，过滤，合并滤液，回收乙醇并浓缩、 干燥备用。淫羊藿、石菖蒲、葛根加水煎煮2-3次，每次1-2小时，过滤，合并滤液，将其浓缩， 加乙醇调至醇浓度为50% -90%,静置8-24小时，过滤，滤液回收乙醇并浓缩、干燥，与制何 首乌、人参、川芎的干浸膏合并，粉碎，过筛。加适量可药用载体，稀释剂或赋形剂，混勻，装 入胶囊，或制成丸剂、片剂、膏剂、散剂、口服液体制剂。本发明的药物组合物可以采用常用给药方式对患者给药，优选口服给药，药物活 性成分有效剂量可以为每人每天1-20克。本发明也涉及用上述药物组合物或药物制剂治疗患者轻度认知损害的方法。本发明药物组合物对于轻度认知损害具有确切的疗效。以下实施例和实验例进一步说明本发明，但并不构成对本发明所要求保护范围的限定。实施例1、本发明药物组合物的制备方法按所述的药物组合物各组分按份重量(克)，将制何首乌150、人参100、川芎100 用70%乙醇回流提取3次，每次2小时，过滤，合并滤液，回收乙醇并浓缩、干燥备用。淫羊 藿100、石菖蒲100、葛根200加水煎煮3次，每次2小时，过滤，合并滤液，将其浓缩，加乙醇 调至醇浓度为60%，静置12小时，过滤，滤液回收乙醇并浓缩、干燥，与制何首乌、人参、川 芎的干浸膏合并，粉碎，过筛。任选地加适量淀粉，混勻，装入胶囊。每粒胶囊含0.4克上述 中药组合物。采用上述实施例1中所述的药物组合物的胶囊剂进行如下实验。实验例1、本药物组合物制剂治疗215例轻度认知损害患者的临床研究一、试验设计多中心(9家大型医院)、随机、双盲双模拟、阳性药平行对照方法；疗程3个月一 个疗程，共两个疗程。二、试验人群符合轻度认知损害诊断标准，50-80岁，签署知情同意书。(一 )诊断标准轻度认知损害(MCI)诊断标准(参照1999年Petersen标准拟订)1.自我主诉记忆减退，最好由他人证实。2.可查出的与年龄不相当的记忆缺陷。3.除记忆力外一般认知功能正常。
4.日常生活能力正常。5.没有痴呆。( 二)纳入病例标准1.符合MCI诊断标准。2.主诉记忆减退，并经他人证实。3.得分等于或低于根据年龄调整的韦氏记忆量表中延迟故事回忆(LMS)的以下均值认定为记忆功能异常。5.简易精神状态检查(MMSE)评分小学程度> 22，中学以上程度> 26。6.汉密尔顿抑郁评分量表(HDRS) 17项评分中少于或等于12分。7. 50岁彡年龄彡80岁。(三)病例排除标准1.肯定的痴呆匪SE彡26分或符合DSM-IV痴呆诊断标准。2.已确诊为痴呆，全面衰退量表(⑶S)彡4期。3.目前患有精神分裂症、分裂情感性障碍或原发性成人情感性障碍，包括先前有 成人情感性障碍病史者。4.在过去6个月内接受过电惊厥疗法。5.据DSM-III-R标准，目前或最近(过去6个月)有酒精或药品依赖，早年酒精滥 用或药品滥用史不作为排除条件。6.临床中风或中风病史。7.服用可能导致记忆障碍的药物。8.合并有心、脑、肝、肾和造血系统等严重原发病患者。9.过敏体质者。对本药物不能耐受者或过敏者。10.入组前30天应用任何研究性药物或在入组前应用半衰期较长的研究药物，时 间仍在药物5个半衰期内。三、对照方法及依据本试验选用盐酸多奈哌齐为阳性对照药，此方法的选择基于验证试验药物有效性 的可能性及伦理学的考虑。四、给药方案试验组本药物组合物制剂(胶囊剂)，每日服3次，每次5粒，于早中晚饭后0. 5-1 小时温开水送服。晚上睡前服用盐酸多奈哌齐模拟剂1片。对照组盐酸多奈哌齐，每日服1次，每次1片，晚上睡前服用。本发明药物组合物 胶囊模拟剂每日服3次，每次5粒，于早中晚饭后0. 5-1小时温开水送服。五、疗效评价标准1.主要疗效指标阿尔茨海默病评定量表_认知部分(ADAS-cog)下降值，以分值 相对于对照组的变化进行疗效分析。2.次要疗效指标韦氏记忆量表逻辑记忆II子量表一延迟记忆(LMS)、工具性日 常生活能力量表(IADL)。六、统计分析方法以ADAS-cog治疗前后分值下降值作为主要疗效指标，采用方差分析。对于治
6疗前组间不平衡的指标，将作为协变量用协方差分析的最小二乘均数及其95%可信限或 Iogisitic回归来确定组间疗效差异性，以消除这些因素对疗效的影响。七、观察时点1、诊断指标于治疗前进行1次。2、疗效观测指标于治疗后3个月、治疗后6个月各进行1次。八、患者入选及完成情况临床研究共入组322例轻度认知损害患者。其中试验组入组215例；对照组入组 107 例。九、基线可比性分析结果治疗前试验组与对照组之间一般资料、体格检查、简易精神状态检查(MMSE)，缺血 指数(HIS)量表，汉密尔顿抑郁量表(HAMD)，全面衰退量表(GDS)，逻辑记忆(延迟回忆) 总评分，工具性日常生活能力量表(IADL)，ADAS-cog总评分均具可比性分析(P > 0. 05)。十、疗效结果(一 )阿尔茨海默病评定量表-认知部分(ADAS-cog)1、ADAS-cog评分下降值分析(主要疗效指标)FAS分析本药物组合物试验组ADAS-cog评分下降-4. 23士3. 57 (η = 215)，多奈 哌齐对照组为下降-4. 31 士3. 61 (η = 107)，组间差值97. 5%可信区间-0. 914 0. 754，其 低限大于非劣效区间[-1.5 1.5]的低限，故试验药非劣效于对照药(表1，表2)。表1、ADAS-cog (6个月)与基线变化值(后-前)多中心分析(FAS) 表2、ADAS-cog总评分变化值校正均数的组间差值非劣效性检验 2. ADAS-cog评分改善历时性分析FAS分析ADAS-cog评分在用药3个月和用药6个月后下降(P < 0. 05)，本药物 组合物试验组与多奈哌齐对照组之间作用相当(P > 0. 05)(表3、
图1)。
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表3、ADAS-cog评分实测值历时性变化(组间比较和组内前后分析)(FAS) (二)韦氏记忆量表逻辑记忆II子量表(延迟记忆)(LMS)1、LMS评分变化值(6个月)FAS分析本药物组合物试验组升高9. 45 士 7. 08 (n = 215)，多奈哌齐对照组升高 9. 92 士 7. 53 (n = 107)，两组相近(P > 0. 05)(表 4)。表4、LMS (6月)与基线变化值(后-前)分析(FAS) 2. LMS评分改善历时性变化FAS分析在治疗3个月和6个月后，本药物组合物试验组和多奈哌齐对照组LMS 评分均升高，组间差异小(P > 0. 05)(表5、图2)。表5、LMS实测值历时性变化(组间比较和组内前后分析)(FAS)
试验组对照组统计量P值方法0月N215107Mean士 SD10. 03 土 2.979. 90 土 3. 250. 3600. 719t检验95%CI (L~ H)9. 63 ~ 10.439. 28 - 10. 51Min ~Max0. 00~ 15.000. 00 ~ 15. 00Median10. 0010. 003月N215107Mean± SD16. 83 士 6.5117. 71 土 6. 681. 1300. 259t检验9 5%CI (L~ H)15. 96 ~ 17.7016. 44 ~ 18. 98Min ~Max0. 00 ~ 42.007. 00 ~ 41. 00Median16. 0017. 00配对t值/P值14. 788/0.00011. 044/0. 0006月N215107Mean±SD19. 48 土 6.9719. 81 士 7. 420. 3960. 692t检验95%CI (L~H)18, 55 ~ 20.4118. 41 ~ 21. 22Min ~Max0. 00 ~ 42.002. 00 ~ 40. 00Median19. 0019. 00配对t值/P值19. 563/0.00013. 628/0. 000(三)结论本药物组合物及其制剂对轻度认知损害(MCI)具有良好的治疗作用(
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权利要求
一种治疗轻度认知损害的药物组合物，其特征在于该组合物的组成按重量份计为制何首乌100 300，淫羊藿80 200，人参80 200，石菖蒲80 200，葛根150 300，川芎80 200。
2.按照权利要求1的药物组合物，其特征在于所述组合物的组成按重量份计为制何 首乌150，淫羊藿100，人参100，石菖蒲100，葛根200，川芎100。
3.一种治疗轻度认知损害的药物制剂，其特征在于所述制剂含有权利要求1或2的药 物组合物和可药用载体，稀释剂或赋形剂。
4.按照权利要求3的药物制剂，其特征在于所述的药物制剂为胶囊剂、丸剂、片剂、膏 剂、散剂、口服液体制剂。
5.按照权利要求3或4的药物制剂，其特征在于所述的药物制剂还含有一种或多种治 疗轻度认知损害的化学治疗剂。
6.一种权利要求1或2的药物组合物的制备方法，其特征在于将何首乌、人参和川芎的 乙醇提取物与淫羊藿、石菖蒲和葛根的水提取物合并。
7.—种权利要求1或2的药物组合物的制备方法，按所述的药物组合物重量比，将制何 首乌、人参、川芎用30%-90%乙醇回流提取2-3次，每次1-2小时，过滤，合并滤液，回收乙 醇并浓缩、干燥成干浸膏备用；淫羊藿、石菖蒲、葛根加水煎煮2-3次，每次1-2小时，过滤， 合并滤液，将其浓缩，加乙醇调至醇浓度为50% -90%,静置8-24小时，过滤，滤液回收乙醇 并浓缩、干燥，与制何首乌、人参、川弯的干浸膏合并，粉碎，过筛。
8.—种权利要求3或4的药物制剂的制备方法，按所述的药物组合物重量比，将制何首 乌、人参、川芎用30%-90%乙醇回流提取2-3次，每次1-2小时，过滤，合并滤液，回收乙醇 并浓缩、干燥成干浸膏备用；淫羊藿、石菖蒲、葛根加水煎煮2-3次，每次1-2小时，过滤，合 并滤液，将其浓缩，加乙醇调至醇浓度为50% -90%,静置8-24小时，过滤，滤液回收乙醇并 浓缩、干燥，与制何首乌、人参、川芎的干浸膏合并，粉碎，过筛；加适量可药用载体，稀释剂 或赋形剂，混勻，装入胶囊，或制成丸剂、片剂、膏剂、散剂、口服液体制剂。
9.按照权利要求1或2的药物组合物或权利要求3或4或5的药物制剂用于治疗轻度 认知损害，或减轻轻度认知损害的症状的用途。
10.按照权利要求1或2的药物组合物在制备治疗和/或预防轻度认知损害，或减轻轻 度认知损害的症状的药物中的用途。
全文摘要
本发明公开了一种治疗轻度认知损害的药物组合物和药物制剂及其制备方法和用途，该组合物的组成是制何首乌、淫羊藿、人参、石菖蒲、葛根、川芎。该药物组合物能够明显改善轻度认知损害患者的认知功能，减轻认知损害症状，是一种有效治疗轻度认知损害的药物。
文档编号A61P25/28GK101926902SQ20101026912
公开日2010年12月29日 申请日期2010年9月1日 优先权日2010年9月1日
发明者刘书睿, 吕竹, 张义从, 张兰, 李晓斌, 李林, 王志良, 王文 申请人:首都医科大学宣武医院;华北制药集团有限责任公司