专利名称：吡啶并[4，3-b]吲哚类和使用方法
吡啶并[4，3-b]吲哚类和使用方法相关申请的交叉参考本申请要求2009年4月29日提交的印度专利申请号1135/MUM/2009和2009年5 月26日提交的美国临时专利申请号61/181,259的优先权，其各自的公开内容全部并入本文作为参考。警联邦政府资助的研究中所做出的发明的权利的声明不适用。
背景技术：
神经递质诸如组胺、血清素、多巴胺和去甲肾上腺素介导在中枢神经系统(CNS) 之中以及CNS之外的大量过程。异常的神经递质水平与多种疾病和病症相关，其包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、孤独症、吉兰巴雷综合征、轻度认知损害、精神分裂症(例如与精神分裂症相关的认知损害(CIAQ、精神分裂症的阳性症状、紊乱症状和阴性症状)、焦虑、多发性硬化、中风、创伤性脑损伤、脊髓损伤、糖尿病性神经病、纤维肌痛、双相性精神障碍、精神病、抑郁症、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力缺陷多动症(ADHD)和多种过敏性疾病。 调节这些神经递质的化合物可以是有用的治疗剂。组胺受体属于G蛋白偶联七跨膜蛋白的超家族。G蛋白偶联受体构成真核细胞中主要的信号转导系统之一。在被认为参与激动剂-拮抗剂结合位点的那些区域中的这些受体的编码序列在哺乳动物物种中是高度保守的。在大多数外周组织中及中枢神经系统中发现了组胺受体。能调节组胺受体的化合物可用于治疗中，例如可发现组胺拮抗剂用作抗组胺药。Dimebon是一种已知的抗-组胺药，还被鉴定为一种神经保护剂，可用于治疗尤其是神经变性疾病。在阿尔茨海默病和亨廷顿病的临床前模型中，Dimebon已显示出抑制脑细胞(神经元)的死亡，这使得它成为这些和其它的神经变性疾病的新的潜在的治疗方法。此外，在细胞应激情况下Dimebon显示可高效地改善细胞的线粒体功能。例如，用细胞毒素离子霉素处理后，Dimebon治疗可剂量依赖性地改善线粒体功能并增加存活细胞的数量。Dimebon还显示出促进神经突向外生长和神经发生(其在形成新的和/或增强的神经元细胞连接中是重要的过程)，以及Dimebon用于另外的疾病或病症的潜能的证据。参见例如，U.S.专利6，187，785和7，071，206和？01专利申请？07旧2004/041081、 PCT/US2007/020483、PCT/US2006/039077、PCT/US2008/077090、PCT/US2007/020516、PCT/ US2007/022645、PCT/US2007/002117、PCT/US2008/006667、PCT/US2007/024626, PCT/ US2008/009357, PCT/US2007/024623 和 PCT/US2008/008121。氢化的吡啶并[4，3_b]吲哚类药物及其用途在 PCT 专利申请号 PCT/US2008/081390、PCT/US2009/032065、PCT/ US2009/038142和PCT/US2009/06^69中公开。本文所公开的所有的参考文献诸如出版物、 专利、专利申请和公布的专利申请的全部内容被引入本文作为参考。尽管Dimebon很有希望作为药物用于治疗神经变性疾病和/或其中在治疗中可能牵涉神经突向外生长和/或神经发生的疾病，但人们仍然需要用于治疗此类疾病或病症的新的和可选择的治疗剂。此外，人们仍然需要新的和可选择的抗组胺药，优选没有副作用(诸如嗜睡)或副作用减少的抗组胺药。相比于Dimebon显示出增强的和/或更期望的性质(例如，更好的安全和有效性)的化合物可特别用于治疗至少是那些Dimebon被认为对其有利的适应症。而且，通过例如体外和/或体内试验测定显示出不同于Dimebon的治疗特性的化合物可用于另外的疾病和病症。发明简述本文详细描述的化合物被描述为组胺受体调节剂。一方面，所述组胺受体调节剂是结合组胺受体或者抑制配体与组胺(例如H1和/或H2和/或H3)受体结合或者模拟此类组胺受体的活性的化合物。在某些实施方案中，该组胺受体调节剂抑制如本文所述的试验中所测定的至少大约或者大约10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95% 或100%中任意之一的程度的配体结合。提供了包含此类化合物的组合物，以及包含此类化合物的药盒以及使用和制备该化合物的方法。发现本文提供的化合物在治疗神经变性疾病中的用途。还发现本文提供的化合物在治疗其中在治疗中可能牵涉调节胺能G蛋白偶联受体和/或神经突向外生长的疾病和/或病症中的用途。本文所公开的化合物可用于本文所公开的方法中，其包括用于在有需要的个体诸如人中治疗、预防认知障碍、精神病性障碍、 神经递质-介导的障碍和/或神经元病症、延缓其发作和/或延缓其发展的用途。本文详细描述了式(A)化合物，包括其盐，例如其可药用盐和前述化合物的溶剂化物，或其盐或溶剂化物，
权利要求
1.式(A)化合物或其盐或溶剂化物
2.如权利要求1所述的化合物或其盐或溶剂化物，其中X是OH且Y是未取代的芳基。
3.如权利要求2所述的化合物或其盐或溶剂化物，其中化合物是式(I)
4.如权利要求3所述的化合物或其盐或溶剂化物，其中R1和R2独立地是未取代的C1-C8 烷基或卤素，且R3是取代的芳基或未取代的杂芳基。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R1是甲基。
6.如权利要求4所述的化合物，其中R2是甲基或氯。
7.如权利要求4所述的化合物，其中R3是取代的苯基或未取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、唑基、巧恶二唑基、呋喃基、吡咯基或噻吩基。
8.如权利要求1所述的化合物或其盐或溶剂化物，其中化合物是式(II)
9.如权利要求8所述的化合物或其盐或溶剂化物，其中R1是未取代的C1-C8烷基，R2是 H、未取代的C1-C8烷基或卤素，且R3是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。
10.如权利要求9所述的化合物，其中R1是甲基。
11.如权利要求9所述的化合物，其中R2是甲基或氯。
12.如权利要求9所述的化合物，其中R3是取代或未取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、巧恶唑基、巧i 二唑基、呋喃基、吡咯基或噻吩基。
13.如权利要求1所述的化合物或其盐或溶剂化物，其中X是H且Y是被羰基烷氧基、 羧基或酰基氨基取代的C1-C8烷基。
14.如权利要求13所述的化合物或其盐或溶剂化物，其中Y是选自以下结构的基团
15.如权利要求14所述的化合物或其盐或溶剂化物，其中化合物是式(III)
16.如权利要求15所述的化合物或其盐或溶剂化物，其中R1是未取代的C1-C8烷基，R2 是未取代的C1-C8烷基或卤素，且R3是取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。
17.如权利要求16所述的化合物，其中R1是甲基。
18.如权利要求16所述的化合物，其中R2是甲基或氯。
19.如权利要求16所述的化合物，其中R3是取代的苯基或者取代或未取代的吡啶基、 嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、巧悉唑基、二巧悉唑基、呋喃基、吡咯基或噻吩基。
20.如权利要求14所述的化合物或其盐或溶剂化物，其中化合物是式(IV)
21.如权利要求20所述的化合物或其盐或溶剂化物，其中R1是未取代的C1-C8烷基，R2是未取代的C1-C8烷基或卤素，且 R3是取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。
22.如权利要求21所述的化合物，其中R1是甲基。
23.如权利要求21所述的化合物，其中R2是甲基或氯。
24.如权利要求21所述的化合物，其中R3是取代的苯基或者取代或未取代的吡啶基、 嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、P恶唑基、二 Wi、唑基、呋喃基、吡咯基或噻吩基。
25.如权利要求14所述的化合物或其盐或溶剂化物，其中化合物是式(V)
26.如权利要求25所述的化合物或其盐或溶剂化物，其中R1是未取代的C1-C8烷基，R2 是未取代的C1-C8烷基或卤素，且R3是取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。
27.如权利要求沈所述的化合物，其中R1是甲基。
28.如权利要求沈所述的化合物，其中R2是甲基或氯。
29.如权利要求沈所述的化合物，其中R3是取代的苯基或者取代或未取代的吡啶基、 嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、唑基、二 Wl唑基、呋喃基、吡咯基或噻吩基。
30.如权利要求1所述的化合物或其盐或溶剂化物，其中X是H或未取代的C1-C8烷基且Y是卤素。
31.如权利要求30所述的化合物或其盐或溶剂化物，其中化合物是式(VI)
32.如权利要求31所述的化合物，其中R1是未取代的C1-C8烷基，R2是未取代的C1-C8 烷基或卤素，且R3是未取代的杂芳基。
33.如权利要求32所述的化合物，其中R1是甲基。
34.如权利要求32所述的化合物，其中R2是甲基或氯。
35.如权利要求32所述的化合物，其中R3是未取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、 P恶唑基、，1 二唑基、呋喃基、吡咯基或噻吩基。
36.如权利要求30所述的化合物或其盐或溶剂化物，其中化合物是式(VII)
37.如权利要求30所述的化合物，其中R1和R2独立地是未取代的C1-C8烷基，且R3是未取代的杂芳基。
38.如权利要求37所述的化合物，其中R1是甲基。
39.如权利要求37所述的化合物，其中R2是甲基。
40.如权利要求37所述的化合物，其中R3是未取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、 气i唑基、巧恶二唑基、呋喃基、吡咯基或噻吩基。
41.化合物或其可药用盐，其选自下述2-(2，8-二甲基-3，4-二氢-IH-吡啶并[4,3-b]吲哚 _5 QH)-基)-1-氟苯基)-1-苯基乙醇；·2，8- 二甲基-5- ((2-苯基-1，3- 二氧杂环戊烷-2-基)甲基)-2，3，4，5-四氢-IH-吡啶并W，3-b]吲哚；5-((2-(4-氟苯基)-1，3- 二氧杂环戊烷-2-基)甲基)-2，8- 二甲基-2，3，4，5-四氢-IH-吡啶并W，3-b]吲哚；8-氯-5-((4-氟苯基)-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-IH-吡啶并W，3-b]吲哚；8-氯-5-((4-氯苯基)-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-IH-吡啶并W，3-b]吲哚；4-(2，8-二甲基-3，4-二氢-IH-吡啶并[4,3-b]吲哚 _5 QH)-基)-3-(4-氟苯基)丁酸乙酯；4-(2，8-二甲基-3，4-二氢-IH-吡啶并[4,3-b]吲哚 _5 QH)-基)-3-(4-氟苯基)丁酸；4-(2，8-二甲基-3，4-二氢-IH-吡啶并[4,3-b] 口引哚 _5 QH)-基)-3-(4-氟苯基)-N-甲基丁酰胺；5-(2-氟-2-(吡啶-4-基)丙基)-2，8-二甲基-2，3，4，5-四氢-IH-吡啶并W，3_b] 口引哚；8-氯-5-(2-氟-2-(吡啶-4-基)丙基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-IH-吡啶并[4， 3-b]吲哚；2-(2，8-二甲基-3，4-二氢-IH-吡啶并[4,3-b]吲哚 _5 QH)-基)-1-苯基-1-(吡啶-4-基)乙醇；、2-甲基-5-G2-(吡啶-4-基)-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)-2，3，4，5_四氢-IH-吡啶并W，3-b]吲哚；、2，8- 二甲基-5- ((2-(吡啶-3-基)-1，3- 二氧杂环戊烷-2-基)甲基)-2，3，4，5-四氢-IH-吡啶并[4，3-b]吲哚；5- ((2- (2,4- 二氟苯基)-1，3- 二氧杂环戊烷-2-基)甲基)-2，8- 二甲基-2，3，4，5-四氢-IH-吡啶并W，3-b]吲哚；、2，8- 二甲基-5- ((嘧啶-4-基)-1，3- 二氧杂环戊烷-2-基)甲基)-2，3，4，5-四氢-IH-吡啶并[4，3-b]吲哚；8-氯-5-((2-氯苯基)-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-IH-吡啶并W，3-b]吲哚；8-氯-2-甲基-5-( (2-甲基吡啶-4-基)-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)_2， 3,4,5-四氢-IH-吡啶并[4，3-b] 口引哚；8-氯-5-((2-氟苯基)-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-IH-吡啶并W，3-b]吲哚；8-氯-2-甲基-5-( (6-甲基吡啶-3-基)-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)_2， 3,4,5-四氢-IH-吡啶并[4，3-b] 口引哚；8-氯-2-甲基-5-( (3-甲基吡啶-4-基)-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)_2， 3,4,5-四氢-IH-吡啶并[4，3-b] 口引哚；8-氯-5-G2-(4-甲氧基苯基)_1，3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)-2-甲基_2，3，4， 5-四氢-IH-吡啶并W，3-b]吲哚；4-(8-氯-2-甲基_3，4-二氢-IH-吡啶并W，3-b]吲哚-5 QH)-基)-3-甲氧基苯基)丁酸异丙酯；4-(8-氯-2-甲基-3，4-二氢-IH-吡啶并W，3-b]吲哚_5 QH)-基)-3-(4-氯苯基) 丁酸异丙酯；4-(8-氯-2-甲基-3，4-二氢-IH-吡啶并W，3-b]吲哚_5 QH)-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)丁酸异丙酯；4-(2，8-二甲基-3，4-二氢-IH-吡啶并[4，3-b]吲哚 _5 QH)-基)-3-(4-氟苯基)丁酸叔丁基酯；3-(2，4-二氟苯基)-4- ，8-二甲基-3，4-二氢-IH-吡啶并[4,3-b]吲哚-5 -基) 丁酸甲酯；4-(8-氯-2-甲基-3，4-二氢-IH-吡啶并W，3-b]吲哚_5QH)-基)-3-(3-甲基吡啶-4-基)丁酸乙酯；4- (2,8- 二甲基-3,4- 二氢-IH-吡啶并[4，3-b]吲哚-5 (2H)-基)_3_ (吡啶-4-基) 丁酸乙酯；4- (2,8- 二甲基-3,4- 二氢-IH-吡啶并[4，3-b]吲哚-5 (2H)-基)_3_ (吡啶-3-基) 丁酸乙酯；4- (8-氯-2-甲基-3，4- 二氢-IH-吡啶并[4，3-b]吲哚-5 (2H)-基)_3_ (嘧啶-4-基) 丁酸乙酯；4- (2-乙基-8-甲基-3,4- 二氢-IH-吡啶并[4，3_b]吲哚-5 (2H)-基)_3_ (2-甲基吡啶-4-基)丁酸乙酯；4- (2,8- 二甲基-3,4- 二氢-IH-吡啶并[4，3_b]吲哚-5 (2H)-基)_3_ (吡啶-4-基) 丁酸；4- (2,8- 二甲基-3,4- 二氢-IH-吡啶并[4，3_b]吲哚-5 (2H)-基)_3_ (吡啶-3-基) 丁酸；4- (8-氯-2-甲基-3,4- 二氢-IH-吡啶并[4，3_b]吲哚-5 (2H)-基)_3_ (嘧啶-4-基) 丁酸；4-(2-乙基-8-甲基-3，4-二氢-IH-吡啶并[4,3-b]吲哚_5 QH)-基)-3-甲基吡啶-4-基)丁酸；4-(8-氯-2-甲基-3，4-二氢-IH-吡啶并W，3-b]吲哚_5 QH)-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)丁酸；4-(2，8-二甲基-3，4-二氢-IH-吡啶并[4,3-b]吲哚 _5 QH)-基)-3-(2-氟苯基)丁酸；3-(2，4-二氟苯基)-4- ，8-二甲基-3，4-二氢-IH-吡啶并[4,3-b]吲哚-5 -基) 丁酸；4-(8-氯-2-甲基-3，4-二氢-IH-吡啶并[4,3-b]吲哚_5QH)-基)-3-(3-甲基吡啶-4-基)丁酸；4-(8-氯-2-甲基_3，4-二氢-IH-吡啶并W，3-b]吲哚-5 QH)-基)-3-甲氧基苯基)丁酸；4-(8-氯-2-甲基-3，4-二氢-IH-吡啶并W，3-b]吲哚_5 QH)-基)-3-(4-氯苯基) 丁酸；4-(2，8-二甲基-3，4-二氢-IH-吡啶并[4,3-b]吲哚-5 QH)-基)-N-甲基 _3_(吡啶-4-基)丁酰胺；4-(2，8-二甲基-3，4-二氢-IH-吡啶并[4,3-b]吲哚-5 QH)-基)-N-甲基 _3_(吡啶-3-基)丁酰胺；4-(8-氯-2-甲基-3，4-二氢-IH-吡啶并W，3-b]吲哚_5 QH)-基)-N-甲基-3-(嘧啶-4-基)丁酰胺；4-(2，8-二甲基-3，4-二氢-IH-吡啶并[4,3-b]吲哚-5 QH)-基)-N-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)丁酰胺；4- (8-氯-2-甲基-3，4- 二氢-IH-吡啶并[4，3_b]吲哚-5 (2H)-基)-N-甲基-3- (6-甲基吡啶-3-基)丁酰胺；4-(2，8-二甲基-3，4-二氢-IH-吡啶并[4,3-b]吲哚-5 QH)-基)-3-氟苯基)-N-甲基丁酰胺；3-(2,4-二氟苯基)-4-O，8- 二甲基-3，4- 二氢-IH-吡啶并 W，3_b] 口引哚-5 QH)-基)-N-甲基丁酰胺；4-(8-氯-2-甲基-3，4- 二氢-IH-吡啶并[4，3_b]吲哚-5 (2H)-基)-N-甲基-3- (3-甲基吡啶-4-基)丁酰胺；4-(8-氯-2-甲基-3，4-二氢-IH-吡啶并W，3-b]吲哚_5 QH)-基)-3-甲氧基苯基)-N-甲基丁酰胺；4-(8-氯-2-甲基-3，4-二氢-IH-吡啶并[4,3-b]吲哚_5 QH)-基)-3-(4-氯苯基)-N-甲基丁酰胺；5-(2-氟-2-(4-氟苯基)丙基)-2，8-二甲基-2，3，4，5-四氢-IH-吡啶并[4,3-b]口引哚；8-氯-5-(2-O，4-二氟苯基)-2-氟丙基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-IH-吡啶并[4， 3-b]吲哚；5-(4-氯苯基)-2-氟丙基)-2，8-二甲基-2，3，4，5-四氢-IH-吡啶并W，3_b] 口引哚；8-氯-5-(2-氟-2-(吡啶-3-基)丙基)-2-甲基-2，3，4，5-四氢-IH-吡啶并[4， 3-b]吲哚；2-乙基-5-(2-氟-2-(吡啶-3-基)丙基)-8-甲基-2，3，4，5-四氢-IH-吡啶并[4， 3-b]吲哚；5-(2-氟-2-(嘧啶-4-基)丙基)-2，8-二甲基-2，3，4，5-四氢-IH-吡啶并W，3_b] 口引哚；8-氯-5-(2-氟-2-(6-甲基吡啶-3-基)丙基)-2-甲基_2，3，4，5-四氢-IH-吡啶并 [4,3-b]吲哚；5-(2-氟-2-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)-2，8-二甲基-2，3，4，5-四氢-IH-吡啶并 [4,3-b]吲哚；2-环丙基-5- (2-氟-2- (4-甲氧基苯基)丙基)-8-甲基-2，3，4，5-四氢-IH-吡啶并 [4,3-b]吲哚；8-氯-5- (2-氟-2- (3-甲基吡啶-4-基)丙基)-2-异丙基-2，3，4，5-四氢-IH-吡啶并W，3-b]吲哚；和5-(2-氟-2-(吡啶-4-基)乙基)-2，8-二甲基-2，3，4，5-四氢-IH-吡啶并[4,3-b] 吲哚。
42.在个体中调节组胺受体的方法，包括向有需要的个体施用如权利要求1-41中任一项所述的化合物。
43.药物组合物，其包含(a)如权利要求1-41中任一项所述的化合物或其可药用盐，和 (b)可药用载体。
44.药盒，其包含如权利要求1-41中任一项所述的化合物以及使用说明。
45.治疗认知障碍或特征为引起至少一种与受损的认知相关的症状的病症的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的如权利要求1-41中任一项所述的化合物或其可药用Τττ . ο
全文摘要
描述了可以用于在个体中调节组胺受体的新的杂环化合物。描述了吡啶并[4，3-b]吲哚类，和包含所述化合物的药物组合物，以及在许多治疗应用，包括治疗认知障碍、精神病性障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元病症中使用所述化合物的方法。
文档编号A01N43/42GK102480956SQ201080029084
公开日2012年5月30日 申请日期2010年4月29日 优先权日2009年4月29日
发明者R·P·贾殷, S·查克拉瓦蒂 申请人:梅迪维新技术公司