专利名称：可用作β-分泌酶(BACE)抑制剂的2-氨基喹啉衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型的2-氨基喹啉衍生物、包含它们的药物组合物以及它们在治疗 阿尔兹海默病(AD)、轻度认知损害、衰老和/或痴呆中的用途。本发明的化合物是分泌 酶的抑制剂，该酶也称β-位点淀粉样蛋白切割酶、BACE、BACEl、Asp2或memapsin 2。
背景技术：
阿尔兹海默病(AD)是一种与衰老相关的神经退化性疾病。AD患者遭受认知缺陷 和记忆力下降以及诸如焦虑的行为问题的折磨。超过90%的AD病例是散发性的，而不到 10%的病例是家族性或遗传性的。在美国，在65岁人群中，10个人中约有1个人患有AD，而 在85岁人群中，每两个人就有一个患有AD。自初次确诊起的平均寿命为7-10年，AD患者 需要援助生活机构(非常昂贵)或者家庭成员的全面照料。随着老年人在人口中所占数量 不断增多，AD日益成为一个医学问题。现有的AD疗法仅治疗疾病症状，包括用来改善认知 功能的乙酰胆碱酯酶抑制剂以及用来控制该病伴随的行为问题的抗焦虑药和抗精神病药。AD患者大脑中的标志性病理特征是由τ蛋白超磷酸化产生的神经原纤维缠结 和由β-淀粉样蛋白H2(APH2)肽聚集形成的淀粉样蛋白斑。Ah_42形成寡聚物，然后 形成原纤，最终形成淀粉样蛋白斑。据信寡聚物和原纤特别具有神经毒性，可造成与AD相 关的大多数神经损害。防止Ah_42的形成的药剂具有成为用于治疗AD的疾病修饰药物 (disease-modifying agent)的潜在可能。Aβ ^2是从由770个氨基酸构成的淀粉样蛋白 前体蛋白(APP)产生。Ai^h42WN末端被β-分泌酶(BACE)切割，然后Y-分泌酶切割 C末端。除了 AiV42外，Y-分泌酶还释放Αβ HtX其为主要的切割产物)以及AU Aβ ^430这些Αβ形式也可聚集形成寡聚体和原纤。因此，BACE的抑制剂预期可防止Aβ i_42 以及A β η。、A β !_38和A β !_43的形成，将是治疗AD的潜在治疗药物。
发明内容
本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐
权利要求
一种式(I)化合物或其可药用盐其中a为0 4的整数；R1选自卤素、C1 4烷基、C1 4烷氧基、卤化C1 4烷基和卤化C1 4烷氧基；选自芳基和杂芳基；R2选自氢和C1 4烷氧基；R3选自氢、C1 8烷基、羟基取代的C2 8烷基、NRARB取代的C2 8烷基、 C1 4烷基 O C1 4烷基、环烷基、 (C1 4烷基) 环烷基、杂环烷基和 (C1 4烷基) 杂环烷基；其中RA和RB各自独立地选自氢和C1 4烷基；A1选自 (CH2)b ；其中b为2 4的整数；L1选自 NRC 和 C(O) NRC ；其中RC选自氢、C1 8烷基、羟基取代的C1 4烷基、 C1 4烷基 O C1 4烷基和C5 7环烷基；R4选自C1 8烷基、C2 12烯基、 C1 4烷基 O C1 4烷基、 C1 4烷基 NRDRE、 C1 4烷基 OH、环烷基、 C1 4烷基 环烷基、部分不饱和碳环基、 C1 4烷基 (部分不饱和碳环基)、芳基、芳烷基、杂芳基、 C1 4烷基 杂芳基、杂环烷基和 C1 4烷基 杂环烷基；其中RD和RE各自独立选自氢和C1 4烷基；且其中所述环烷基、部分不饱和碳环基、芳基、杂芳基或杂环烷基无论单独地还是作为取代基的一部分都任选被一个或多个独立选自下列组的取代基取代氟、C1 4烷基、 C1 4烷基 O C1 4烷基、羧基、 C(O)O C1 4烷基和芳烷基；或者，L1为 NRC ，且RC和R4与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的环结构1 吡唑基、1 咪唑基和1 (1，2，3 三唑基)；其中所述1 吡唑基、1 咪唑基或1 (1，2，3 三唑基)任选被选自C1 6烷基的取代基取代。FPA00001186924600011.tif,FPA00001186924600012.tif
2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中 a为0-3的整数；R1选自卤素、CV4烷氧基、卤化Cy烷基和卤化Cy烷氧基；
3.根据权利要求2所述的化合物或其可药用盐，其中 a为0-2的整数；R1选自卤素、CV2烷氧基、氟化C"烷基和氟化C"烷氧基；选自芳基和杂芳基；R2选自氢和CV2烷氧基；R3选自环烷基和杂环烷基；A1选自-(CH2)b ；其中b为2-3的整数;
4.根据权利要求3所述的化合物或其可药用盐，其中 a为0-2的整数；R1选自氟、甲氧基、乙氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；R2选自氢、甲氧基和乙氧基；R3选自(S)-环己基和4-四氢吡喃基;
5.根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐，其中 a为1-2的整数； R1选自氟、甲氧基和乙氧基；R2选自氢、甲氧基和乙氧基；R3为4-四氢吡喃基；
6.根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐，其中 a为1-2的整数； R1选自氟和乙氧基；R2为氢;
7.根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐，其中 a为1 ；R1选自氟、甲氧基和三氟甲氧基；R2选自氢和乙氧基；R3为4-四氢吡喃基；
8.根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐，其中 a为1 ；R1选自氟、甲氧基和三氟甲氧基；
9.一种药物组合物，所述药物组合物包含可药用载体和权利要求1所述的化合物。
10.一种药物组合物，所述药物组合物通过将权利要求1所述的化合物与可药用载体 混合来制备。
11.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1所述的化合物与可药用 载体混合。
12.—种治疗由分泌酶介导的疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要 求1所述的化合物给予有需要的受试者。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述由分泌酶介导的疾病选自阿尔兹海默 病(AD)、轻度认知损害、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、中风相关的痴呆、帕金森病相 关的痴呆和淀粉样蛋白相关的痴呆。
14.一种治疗由分泌酶介导的疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要 求9所述的组合物给予有需要的受试者。
15.一种治疗选自阿尔兹海默病(AD)、轻度认知损害、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综 合征、中风相关的痴呆、帕金森病相关的痴呆和淀粉样蛋白相关的痴呆的病症的方法， 所述方法包括将治疗有效量的权利要求1所述的化合物给予有需要的受试者。
16.一种抑制分泌酶的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求1所述的任何 化合物给予有需要的受试者。
17.权利要求1所述的化合物用于制备供在有需要的受试者中治疗以下病症的药物的 用途(a)阿尔兹海默病(AD)、(b)轻度认知损害、(c)衰老、(d)痴呆、(e)路易体痴呆、(f) 唐氏综合征、(g)中风相关的痴呆、(h)帕金森病相关的痴呆和(i) 淀粉样蛋白相关的痴 呆。
全文摘要
本发明涉及新型的2-氨基喹啉衍生物，含有它们的药物组合物和它们在治疗阿尔兹海默病(AD)、轻度认知损害、衰老和/或痴呆中的用途。本发明的化合物是β-分泌酶(也称β-位点切割酶、BACE、BACE1、Asp2或memapsin2)的抑制剂。
文档编号A61K31/4709GK101970429SQ200980103364
公开日2011年2月9日 申请日期2009年1月29日 优先权日2008年1月29日
发明者A·B·赖茨, C·H·雷诺, C·J·克赖顿, E·巴克斯特, E·西伯-麦马斯特, T·摩根罗斯, 何智勇, 骆驰, 鲁天保, 黄义方 申请人:詹森药业有限公司