一种芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂及其制备方法和应用，该抑制剂的结构式为其中Ar为芳杂环，R为单取代基或双取代基，取代基为烷基或卤素。该系列抑制剂体外对ABL1激酶有一定的抑制作用，且能够抑制肿瘤细胞的增殖，可用于抗肿瘤药物的制备，尤其是CML(慢性粒细胞性白血病)药物。本发明提供的芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂的制备方法，具有原料易得，反应条件温和，反应过程操作简单，所用试剂便宜的优点。
【专利说明】-种芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于生物医药【技术领域】，涉及一种抗癌化合物，特别涉及一种芳杂环联苯 类Bcr-Abl抑制剂及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 白血病是发生于血液系统的恶性肿瘤，发病率较高，是威胁人类生命的主要疾病 之一，其分子机制是Bcr-Abl激酶组成型激活。针对白血病的治疗，已从传统的化疗药物转 向分子祀向治疗，克服了化疗药物祀向性低，毒副作用大的缺点。但是，随着临床用药发现， Bcr-Abl激酶易发生耐药性突变，影响药物无法达到预期的治疗效果。因此新的针对耐药性 突变的抗白血病药物的研究与开发是目前药学领域的热点和难点问题之一。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂及其制备方法和应用， 该芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂在体外体现出很好的抗Bcr-Abl活性，能够应用于抗肿瘤 药物的制备。
[0004] 为达到上述目的，本发明是通过W下技术方案来实现的：
[0005] -种芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂，具有如下结构式：
【权利要求】
1. 一种芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂，其特征在于，具有如下结构式：
其中，Ar为芳杂环，R为单取代基或双取代基,取代基为烧基或卤素。
2. 如权利要求1所述的芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂，其特征在于，所述的R为单取代 基时，取代基位于苯环上羧基的间位或对位； 所述的R为双取代基时，取代基相同，取代位置相间。
3. 如权利要求1或2所述的芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂，其特征在于，所述的Ar为 含氮原子的芳杂环、含硫原子的芳杂环或同时含硫原子和氮原子的芳杂环。
4. 如权利要求3所述的芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂，其特征在于，所述的Ar为芳杂 环或单取代的芳杂环，取代基为烷基，取代基位于间位或对位。
5. 权利要求1-4中任意一项所述的芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂的制备方法，其特征 在于，包括以下步骤： 1) 溴代芳杂环与对羧基苯硼酸经Suzuki偶联反应制备芳杂环联苯母核； 2) 含有取代基的苯甲酸与哌嗪经缩合反应制备得到单酰胺化的哌嗪； 3) 芳杂环联苯母核与单酰胺化的哌嗪经缩合反应，得到芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制 剂。
6. 根据权利要求5所述的芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂的制备方法，其特征在于，所述 步骤1)的具体操作为：将溴代芳杂环与对羧基苯硼酸溶于乙腈和水的混合溶剂中，加入碳 酸铯和四（三苯基膦）钯，用氮气保护，在90°C下恒温反应24?48小时，反应完后抽滤、将 滤液蒸干除去乙腈，然后用乙酸乙酯萃取，水相用浓盐酸调节PH至弱酸性，再抽滤，干燥滤 饼，即得到芳杂环联苯母核； 所述步骤2)的具体操作为：在冰浴条件下，将哌嗪加入浓盐酸中，加完后置于室温下 搅拌反应过夜，然后抽滤，干燥滤饼即得到哌嗪二盐酸盐；将含有取代基的苯甲酸用无水四 氢呋喃溶解，加入CDI，室温下反应2小时，然后将其逐滴加入到哌嗪二盐酸盐和哌嗪的饱 和氯化钠溶液中，室温下反应6小时，反应完后蒸干四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取，水相用氢 氧化钠溶液调至pH = 10,再用乙酸乙酯萃取,萃取的有机相用无水硫酸钠干燥,然后抽滤、 蒸干乙酸乙酯，得到单酰胺化的哌嗪； 所述步骤3)的具体操作为：在冰浴条件下，将氯甲酸异丁酯滴加到含三乙胺的四氢呋 喃中，搅拌至产生白色粘稠状胶体，然后向其中滴加芳杂环联苯母核和三乙胺的四氢呋喃 溶液，滴加完毕后撤去冰浴，在室温下反应过夜，生成活性酸酐，然后向其中滴加单酰胺化 的哌嗪，在室温下反应24小时，反应结束后蒸干四氢呋喃，依次用饱和碳酸氢钠洗涤、乙酸 乙酯萃取、萃取的有机相用无水硫酸钠干燥，最后抽滤、蒸干乙酸乙酯，得粗品，再经柱色谱 分离即得到芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂。
7. 根据权利要求5所述的芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂的制备方法，其特征在于，所述 的对羧基苯硼酸的制备步骤为：对溴甲苯通过格式反应制备格式试剂对甲苯基溴化镁，格 式试剂与硼酸三甲酯反应得到对甲基苯硼酸甲酯，对甲基苯硼酸甲酯水解得到对甲基苯硼 酸，对甲基苯硼酸氧化得到对羧基苯硼酸。
8. 权利要求1-4中任意一项所述的芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂在制备Bcr-Abl抑制 剂药物中的应用。
9. 权利要求1-4中任意一项所述的芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂在制备抗肿瘤药物中 的应用。
10. 如权利要求9所述的应用，其特征在于：所述的抗肿瘤药物为治疗白血病的药物。
【文档编号】A61K31/496GK104262238SQ201410437552
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2014年8月29日 优先权日:2014年8月29日
【发明者】张 杰, 卢闻, 董金云, 潘晓艳, 贺浪冲, 张涛, 王嗣岑, 沈秀秀 申请人:西安交通大学