专利名称：用作β-分泌酶(BACE)抑制剂的5-氨基-3,6-二氢-1H-吡嗪-2-酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为β -分泌酶(也称为β -位点淀粉样蛋白裂解酶、BACE, BACEUAsp2或膜天冬氨酸蛋白酶2 (memapsin2))抑制剂的新的5-氨基-3，6- 二氢-IH-批嗪-2-酮衍生物。本发明也涉及包含此类化合物的药用组合物、制备此类化合物和组合物的方法以及涉及此类化合物和组合物于预防和治疗其中涉及β-分泌酶的疾病，例如阿尔茨海默氏病(AD)、轻度认知损伤、衰老、痴呆、路易氏体痴呆、唐氏综合征、中风相关痴呆、帕金森氏病相关痴呆及β淀粉样蛋白相关痴呆的用途。发明背景
阿尔茨海默氏病(AD)为与老化有关的神经退行性疾病。AD患者患有认知缺损和记忆丧失以及行为问题，如焦虑。患有AD的人超过90%为偶发型病例，而低于10%的病例为家族性或遗传性。在美国65岁的人中，每10个人约有I个患有AD，而85岁的人中，则每2个人有I个患有AD。最初确断后的平均期望寿命为7-10年，且AD患者需要昂贵的辅助生活设施或家人的密切照护。随着人口的衰老的人数的增加，AD为日益加重的医学问题。目前AD现有的疗法仅治疗疾病的症状并包括乙酰胆碱酯酶抑制剂用以改善认知性以及抗焦虑剂和抗精神病剂用以控制与疾病相关的行为问题。AD患者脑中的标准病理特征为τ (tau)蛋白过度磷酸化所产生的神经纤维缠结及由β -淀粉样蛋白1-42 (Αβ 1-42)肽聚集所形成的淀粉样蛋白斑块。Αβ 1-42形成寡聚物，然后形成纤维，而最后为淀粉样蛋白斑块。相信寡聚物和纤维特别具神经毒性，且可能造成大多数与AD有关的神经损伤。预防Αβ 1-42形成的药物具有治疗AD的疾病改善药物的潜在性。Αβ 1-42由淀粉样蛋白前体蛋白(APP)所产生，其由770个胺基酸组成。Αβ 1-42的N-端被β -分泌酶(BACE)裂解，然后Y -分泌酶裂解C-末端。除了 A β 1-42，Y -分泌酶也释放为主要裂解产物的Aβ 1-40以及Αβ 1-38和Αβ 1_43。这些Αβ形式也可聚集形成寡聚物和纤维。因此，BACE抑制剂预期将防止Aβ 1-42以及Αβ 1-40, Aβ 1_38和Αβ 1-43的形成并将成为治疗AD的潜在治疗剂。发明简述
本发明涉及式⑴的5-氨基-3，6- 二氢-IH-吡嗪-2-酮
权利要求
1.式⑴化合物
2.依据权利要求I的化合物,其中 R1和R2独立地选自氢、氟代、氰基，和多卤代CV3烷基；或 R1和R2与它们连接的碳原子结合在一起，可形成C3_6环烷二基环； R3是CV3烷基； R4是CV3烷基； X1、X2、X3、X4独立地为C (R5)，其中各R5选自氢和卤代； L为键或-N (R6)CO-,其中R6为氢； Ar为同芳基或杂芳基； 其中同芳基为苯基或被一或二个选自下列的取代基取代的苯基卤代、氰基、C1^3烷基和Cu烧氧基； 杂芳基选自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，各自任选地被一或二个选自下列的取代基取代齒代、氰!基、C^3烧基和CV3烧氧基；或其加成盐或溶剂化物。
3.依据权利要求I的化合物,其中 R1和R2独立地选自氢、氟代、氰基，和三氟甲基；或R1和R2与它们连接的碳原子结合在一起，可形成C3_6环丙基环； R3是甲基；R4是甲基； X1J2J3J4 是 CH ； L为键或-N (R6)CO-,其中R6是氢； Ar为同芳基或杂芳基； 其中同芳基为苯基或被一或二个选自下列的取代基取代的苯基卤代和氰基； 杂芳基选自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，各自任选地被一或二个选自下列的取代基取代氯代、氟代、氰基、甲基和甲氧基；或其加成盐或溶剂化物。
4.依据权利要求I的化合物,其中 R1^R2是氢； R3、R4独立地为甲基或乙基； X1和X3是CH或CF ;X2 和 X4 是 CH ; L为键或- N (R6)CO-,其中R6是氢； Ar是杂芳基； 杂芳基选自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，各自任选地被氯代、氰基、甲基、甲氧基或三氟甲基取代。
5.依据权利要求I的化合物,其中 R1^R2是氢； R3、R4是甲基； X1J2J3J4 是 CH ； L是- N(R6)CO-,其中R6是氢； Ar是杂芳基； 杂芳基是被氯代、氰基、甲氧基或三氟甲基取代的吡啶基；嘧啶基和被甲基取代的吡嗪基。
6.一种药用组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1-5中任一项定义的化合物及药学上可接受的载体。
7.一种制备如权利要求6中定义的药用组合物的方法，其特征在于药学上可接受的载体与治疗有效量的如权利要求1-5中任一项定义的化合物紧密混合。
8.—种如权利要求1-5中任一项定义的化合物，其用于治疗、防止或预防阿尔茨海默氏病(AD)、轻度认知损伤、衰老、痴呆、路易氏体痴呆、唐氏综合征、中风相关痴呆、帕金森氏病相关痴呆或β淀粉样蛋白相关痴呆。
9.一种治疗选自阿尔茨海默氏病、轻度认知损伤、衰老、痴呆、路易氏体痴呆、唐氏综合征、中风相关痴呆、帕金森氏病相关痴呆及β淀粉样蛋白相关痴呆的方法，其包括给予有需要的受试者治疗有效量的如权利要求1-5中任一项定义的化合物或如权利要求6中定义的药用组合物。
全文摘要
本发明涉及作为β-分泌酶(也称为β-位点淀粉样蛋白裂解酶、BACE、BACE1、Asp2或膜天冬氨酸蛋白酶2)抑制剂的新的5-氨基-3,6-二氢-1H-吡嗪-2-酮衍生物。本发明也涉及包含此类化合物的药用组合物、制备此类化合物和组合物的方法以及此类化合物和组合物于预防和治疗其中涉及β-分泌酶的疾病，例如阿尔茨海默氏病(AD)、轻度认知损伤、衰老、痴呆、路易氏体痴呆、唐氏综合征、中风相关痴呆、帕金森氏病相关痴呆及β-淀粉样蛋白相关痴呆的用途。
文档编号A61K31/496GK102918036SQ201180028371
公开日2013年2月6日 申请日期2011年6月7日 优先权日2010年6月9日
发明者A.A.特拉班科苏亚雷斯, G.J.特雷萨德恩, G.J.麦克唐纳德, J.A.维加拉米罗 申请人:詹森药业有限公司