专利名称：用于治疗增殖性疾病的吡咯并苯并二氮杂卓的制作方法
技术领域：
本发明涉及批咯并苯并二氮杂卓类(pyrrolobenzodiazepines) (PBD),尤其是在一个单体单元上具有C2-C3双键和在C2位的芳基基团，和在另一个单体单元上具有C2-C3双键和在C2位的共轭双键或三键或在C2位的芳基基团的吡咯并苯并二氮杂卓二聚体。
背景技术：
一些吡咯并苯并二氮杂卓化合物(PBD)具有识别DNA的特定序列并与之结合的能力；优选的序列是PuGPu。第一种PBD抗肿瘤抗生素，即氨茴霉素，在1965年被发现(Leimgruber 等人，J. Am. Chem. Soc.，87，5793-5795(1965);Leimgruber 等人，J. Am. Chem. Soc.，87，5791-5793 (1965))。自从那时起，已经报道了很多天然存在的PBD，并且已经开发了 10种以上的合成途径获得的多种类似物(Thurston等人,Chem. Rev. 1994,433-465(1994))。家族成员包括 abbeymycin (Hochlowski 等人，J. Antibiotics, 40，145-148(1987))、奇卡霉素(chicamycin) (Konishi 等人，J. Antibiotics, 37，200-206(1984) )、DC-81 (日本专利 58-180487; Thurston 等人，Chem. Brit.，26，767-772 (1990);Bose 等人，Tetrahedron, 48，751-758 (1992))、甲基氨茴霉素(Kuminoto 等人，J. Antibiotics, 33，665-667(1980))、新茴霉素 A 和 B (Takeuchi 等人，J. Antibiotics, 29, 93-96 (1976) )> porothramycin(Tsunakawa 等人,J. Antibiotics, 41，1366-1373 (1988) )、prothracarcin (Shimizu,等人，J. Antibiotics,29，2492-2503 (1982) ;Langley 和 Thurston,J. Org.Chem.，52，91-97(1987))、西班米星(DC-102) (Hara 等人，J. Antibiotics, 41，702-704(1988) ; Itoh 等人，J. Antibiotics, 41，1281-1284 (1988))、西伯里亚霉素(Leber 等人，J. Am. Chem. Soc.，110，2992-2993(1988))和托马霉素(Arima 等人，J.Antibiotics, 25，437-444(1972) )。PBD 具有如下通式
权利要求
1.一种具有式I的化合物
2.根据权利要求I所述的化合物，其中R7选自H、OH和0R。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R7是Cy烷氧基基团。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中Y是O。
5.根据上述权利要求中任一项所述的化合物，其中R”是C3_7亚烷基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R9是H。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R6选自H和卤素。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中A是苯基。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中X选自OH、SH或NH2。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中Q1是单键。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中Q2是单键。
12.根据权利要求10所述的化合物，其中Q2是-Z-(CH2)n-,Z是O或S且η是I或2。
13.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中Q1是-CH=CH-。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R12是CV5饱和脂肪族烷基基团。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R12是甲基、乙基或丙基。
16.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R12是C3_6饱和环烷基基团。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R12是环丙基。
18.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R12是下式基团
19.根据权利要求18所述的化合物，其中在R12基团中碳原子总数不超过4。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中在R12基团中碳原子总数不超过3。
21.根据权利要求18-20中任一项所述的化合物，其中R21、R22和R23之一为H，另两个基团选自H、CV3饱和烷基、C2_3烯基、C2_3炔基和环丙基。
22.根据权利要求18-20中任一项所述的化合物，其中R21、R22和R23中的两个为H，另一个基团选自H、CV3饱和烷基、C2_3烯基、C2_3炔基和环丙基。
23.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R12是下式基团
24.根据权利要求23所述的化合物，其中R12是基团
25.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R12是下式基团
26.根据权利要求25所述的化合物，其中R24选自H、甲基、乙基、乙烯基和乙炔基。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中R24选自H和甲基。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中Rltl和R11形成氮-碳双键。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中R6’、R7’、R9’、R1(l’、R11’和Y’分别与 R6、R7、R9、R10、R11 和 Y 相同。
30.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的应用。
31.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物，其用于治疗增殖性疾病。
32.一种式II的化合物
33.根据权利要求32所述的化合物，其中R7选自H、OH和0R。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中R7是Cy烷氧基基团。
35.根据权利要求32-34中任一项所述的化合物，其中Y是O。
36.根据权利要求32-35中任一项所述的化合物，其中R”是C3_7亚烷基。
37.根据权利要求32-36中任一项所述的化合物，其中R9是H。
38.根据权利要求32-37中任一项所述的化合物，其中R6选自H和卤素。
39.根据权利要求32-38中任一项所述的化合物，其中A是苯基。
40.根据权利要求32-39中任一项所述的化合物，其中X选自OH、SH或NH2。
41.根据权利要求32-40中任一项所述的化合物，其中Q1是单键。
42.根据权利要求41所述的化合物，其中Q2是单键。
43.根据权利要求41所述的化合物，其中Q2是-Z-(CH2)n-,Z是O或S且η是I或2。
44.根据权利要求32-40中任一项所述的化合物，其中Q1是-CH=CH-。
45.根据权利要求32-44中任一项所述的化合物，其中R12是C^5饱和脂肪族烷基基团。
46.根据权利要求45所述的化合物，其中R12是甲基、乙基或丙基。
47.根据权利要求32-44中任一项所述的化合物，其中R12是C3_6饱和环烷基基团。
48.根据权利要求47所述的化合物，其中R12是环丙基。
49.根据权利要求32-44中任一项所述的化合物，其中R12是下式基团
50.根据权利要求49所述的化合物，其中在R12基团中的碳原子总数不超过4。
51.根据权利要求50所述的化合物，其中在R12基团中的碳原子总数不超过3。
52.根据权利要求49-51中任一项所述的化合物，其中R21、R22和R23之一为H，另两个基团选自H、CV3饱和烷基、C2_3烯基、C2_3炔基和环丙基。
53.根据权利要求49-51中任一项所述的化合物，其中R21、R22和R23中的两个为H，另一个基团选自H、CV3饱和烷基、C2_3烯基、C2_3炔基和环丙基。
54.根据权利要求32-44中任一项所述的化合物，其中R12是下式基团
55.根据权利要求54所述的化合物，其中R12是基团
56.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R12是下式基团
57.根据权利要求56所述的化合物，其中R24选自H、甲基、乙基、乙烯基和乙炔基。
58.根据权利要求57所述的化合物，其中R24选自H和甲基。
59.根据权利要求32-58中任一项所述的化合物，其中Rki是Troc。
60.根据权利要求32-59中任一项所述的化合物，其中R11是0TBS。
61.根据权利要求32-59中任一项所述的化合物，其中R11是氧代且Rki是SEM。
62.根据权利要求32-60中任一项所述的化合物，其中R6’、R7’、R9’、R1(l’、R11’和Y’分别与 R6、R7、R9、R10、R11 和 Y 相同。
63.一种具有式III的偶联物 L-(LU-D)p (I) 其中L是配体单元， LU是连接体单元， P是1-20,以及 D是包含根据权利要求1-29任一项所述的PBD 二聚体的药物部分，其中LU经R2的X取代基连接到D。
64.根据权利要求63所述的偶联物，其中所述连接体单元(LU)具有式IIIa或式IIIb -A1a-L1s-L2y-, (IIIa) 其中 -A1-是延伸体单元， a是I或2， L1-是特异性单元， s是0-12范围内的整数， -L2-是间隔单兀，和 y是O、I或2,和 P是1_20 ;或者
65.根据权利要求64所述的偶联物，其中所述的连接体单元(LU)具有式Ilia。
66.根据权利要求65所述的偶联物，其中A1选自
67.根据权利要求65所述的偶联物，其中A1是
68.根据权利要求67所述的偶联物，其中η是5。
69.根据权利要求64-68中任一项所述的偶联物，其中L1包括氨基酸序列。
70.根据权利要求69所述的偶联物，其中L1是二肽。
71.根据权利要求70所述的偶联物，其中L1选自由缬氨酸-丙氨酸、缬氨酸-瓜氨酸和苯丙氨酸-赖氨酸构成的组中。
72.根据权利要求64-71中任一项所述的偶联物，其中y是O。
73.根据权利要求64-71中任一项所述的偶联物，其中y是I或2。
74.根据权利要求73所述的偶联物，其中L2是
75.根据权利要求74所述的偶联物，其中L2是
76.根据权利要求63-75中任一项所述的偶联物在制备用于治疗增殖性疾病或自身免疫性疾病的药物中的用途。
77.根据权利要求63-75中任一项所述的偶联物用于治疗增殖性疾病或自身免疫性疾病的用途。
78.一种治疗患有增殖性疾病或自身免疫性疾病的哺乳动物的方法，包括给予有效量的权利要求63-75中任一项所述的偶联物。
全文摘要
在一个单体单元上具有C2-C3双键和在C2位的芳基基团，且在另一个单体单元上具有C2-C3双键和在C2位的共轭双键或三键或在C2位的烷基基团的吡咯并苯并二氮杂卓二聚体I，以及这些化合物的偶联物。
文档编号A61P35/00GK102971329SQ201180028242
公开日2013年3月13日 申请日期2011年4月15日 优先权日2010年4月15日
发明者菲利普·威尔逊·霍华德, 卢克·马斯特森, 阿诺·蒂贝尔吉恩, 斯科特·杰弗里, 帕特里克·伯克, 彼得·森特 申请人:斯皮罗根发展有限公司, 西雅图基因公司