专利名称：吡唑-4-基-杂环基-甲酰胺化合物及其使用方法
技术领域：
本发 明一般地涉及吡唑-4-基-杂环基-甲酰胺化合物，其用于治疗由Pim激酶(Pim-l、Pim-2和/或Pim-3)介导的障碍，由此可用作癌症治疗药物。本发明还涉及组合物，更具体为包含这些化合物的药物组合物，和单独或组合地使用这些化合物治疗各种形式的癌症和过增殖性障碍的方法，以及使用所述化合物体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病理状态的方法。
背景技术：
Pim激酶是由基因Pim-l、Pim-2和Pim_3编码的三个高度相关的丝氨酸和苏氨酸蛋白激酶家族。基因名称源于短语莫洛尼前病毒插入(￡roviralInsertion,Moloney),小鼠莫洛尼病毒的常用整合位点，其中所述插入在转基因Myc驱动的淋巴瘤模型中导致Pim激酶过表达和新生T-细胞淋巴瘤或肿瘤发生的急剧加速(Cuypers等(1984) Cell, vol. 37(1)pp. 141-50 ;Selten 等(1985)EMBO J.vol. 4(7)pp. 1793-8 ；van der Lugt 等(1995)EMBOJ. vol. 14 (II)pp. 2536-44 ;Mikkers 等(2002)Nature Genetics, vol. 32 (I)pp. 153-9 ；vanLohuizen 等(1991) Cell, vol. 65 (5) pp. 737-52)。这些实验揭不了与癌基因 c-Myc 的协同作用，并表明抑制Pim激酶可具有治疗益处。小鼠遗传学表明，拮抗Pim激酶可具有可接受的安全特征；Piml-/_ ;Pim-2-/-，Pim-3-/-小鼠基因敲除可存活，尽管比野生型同窝出生仔畜稍小(Mikkers等(2004)MolCell Biol vol. 24(13)ρρ· 6104-154)。所述三种基因产生六种蛋白同工型，其包含蛋白激酶结构域，并明显没有可识别的调节结构域。全部六种同工型为组成性活性蛋白激酶，它们不需要对活性进行翻译后修饰，因此Pim激酶主要在转录水平调节(Qian等(2005) J BiolChem, vol. 280 (7)pp. 6130-7)。Pim激酶表达可由细胞因子和生长因子受体高度诱导，以及Pim是Stat蛋白(包括Stat3和Stat5)的直接转录祀标。例如，Pim-I为gpl30_介导的 Stat3 增殖信号所需(Aksoy 等(2007) Stem Cells, vol. 25 (12) pp. 2996-3004; Hirano等(2000)Oncogene vol.19 (21)pp. 2548-56;Shirogane 等(1999)Immunity vol. 11 (6)pp.709-19)。Pim激酶在细胞增殖和存活途径中平行于PI3k/Akt/mT0R信号轴起作用(Hammerman 等(2005)Blood vol. 105 (ll)pp. 4477-83)。事实上，包括 Bad 和 eIF4E_BPl的PI3k轴的数个磷酸化靶标是细胞生长和凋亡调节子，以及也是Pim激酶的磷酸化靶标(Fox 等(2003)Genes Dev vol. 17(15)pp. 1841-54;Macdonald 等(2006)Cell Biolvol. 7pp. I; Aho 等(2004) FEB S Letters vol. 571 (1-3) pp. 43-9; Tamburini 等(2009) Bloodvol. 114 (8) pp. 1618-27)。Pim激酶可影响细胞存活，这是由于Bad的磷酸化提高Bcl_2活性并因此促进细胞存活。同样，通过mTOR或Pim激酶磷酸化eIF4E-BPl导致eIF4E的抑制，从而促进mRNA翻译和细胞生长。另外，已经确认Pim-I通过磷酸化⑶C25A、p21和Cdc25C促进细胞周期进展(Mochizuki 等(1999) J BiolChemvol. 274(26)pp. 18659-66;Bachmann等(2006)Int J Biochem Cell Biolvol. 38(3)pp. 430-43;Wang等(2002)Biochim BiophysActa vol. 1593(I)pp. 45-55)。Pim激酶在转基因小鼠模型中与c-Myc驱动的和Akt驱动的肿瘤显示协同作用(Verbeek 等(1991)Mol Cell Biol vol.11 (2)ρρ· 1176_9;Allen 等 Oncogene(1997)vol. 15(10)pp. 1133-41;Hammerman 等(2005)Blood vol. 105(ll)pp. 4477-83)。Pim 激酶牵涉在急性髓样白血病(AML)(包括Flt3-ITD、BCR-abl和Tel_Jak2)中识别的癌基因的转化活性中。这些癌基因在BaF3细胞中的表达导致Pim-I和Pim_2表达的上调，从而导致IL-3非依赖性生长，以及随后的Pim抑制导致细胞凋亡和细胞生长停止(Adam等(2006) CancerResearch vol. 66 (7) pp. 3828-35)。在许多造血癌症中也已经注意到Pim过表达和失调为经常性事件，包括白血病和淋巴瘤(Amson等(1989)Proc NatlAcad Sci USAvol. 86 (22) pp. 8857-61) ; Cohen 等(2004) Leuk Lymphoma vol. 45 (5) pp. 951-5; Hiittmann等(2006) Leukemia vol. 20 (10) pp. 1774-82)以及多发性骨髓瘤(Claudio 等(2002) Bloodvol. 100 (6) pp. 2175-86)。Pim I已经显示过表达并与前列腺癌进展有关(Cibull等(2006)J Clin Pathol vol.59 (3)pp.285-8;Dhanasekaran 等(2001)Natur e vol.412 (6849)pp. 822-6) o在小鼠模型中，Pim I表达随着疾病进展而提高(Kim等(2002)Proc NatlAcad Sci USAvol. 99 (5) pp. 2884-9)。据报导，Pim-I 在具有 c_Myc 驱动的基因特征的人前列腺肿瘤样品的亚组中是最高度过表达的mRNA (Ellwood-Yen等(2003) CancerCell vol. 4(3)pp. 223-38)。Pim_3也已经显示在胰腺癌和肝细胞癌中过表达并起功能性作用(Li 等(2006)Cancer Research vol. 66(13)pp. 6741-7;Fujii 等(2005)Int JCancer, vol. 114⑵pp. 209-18)。除了肿瘤学治疗和诊断应用之外，Pim激酶可在正常免疫系统功能中起重要作用，以及Pim抑制对于许多不同的免疫病理学可具有治疗作用，包括炎症、自身免疫性病症、过敏症和器官移植的免疫抑制(Aho等Expression of human Pim family genes isselectively up-regulated by cytokines promoting Thelper typel,but not T helpertype2, cell differentiation. Immunology (2005)vol. 116(l)pp. 82-8)。
发明内容
本发明涉及用于治疗由Pim激酶(Pim-1、Pim-2和/或Pim-3)介导的障碍的吡唑-4-基-杂环基-甲酰胺化合物，其为式I化合物。式I化合物结构为
R1
\ R2 <x
NH
ο-、
υ 、Xj及其立体异构体、几何异构体、互变异构体和药用盐。各个取代基(包括R1、! 2、! 3、R4、R5、R6、R7和X)如本申请所定义。式I化合物包括化合物式la、lb、Ic和Id，分别具有以下结构
权利要求
1.选自式I的化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药用盐，所述式I为
2.权利要求I的选自式I的化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药用盐，所述式I为
3.权利要求I的化合物，其中R1为C1-C12烷基。
4.权利要求I的化合物，其中R2为NR4R5,以及R4和R5—起形成具有3_20个环原子的杂环基或具有5-20个环原子的杂芳基。
5.权利要求4的化合物，其中R2选自以下结构
6.权利要求I的化合物，其中R2选自以下结构
7.权利要求I的化合物，其中R2为OR40
8.权利要求7的化合物，其中R2选自以下结构
9.权利要求I的化合物，其中R1和R2 —起形成具有3-20个环原子的杂环基或具有5-20个环原子的杂芳基，所述具有3-20个环原子的杂环基或具有5-20个环原子的杂芳基选自以下的结构
10.权利要求I的化合物，其中R3为C6-C2tl芳基。
11.权利要求10的化合物，其中R3为取代有一个或多个F的苯基。
12.权利要求I的化合物，其具有式Ia的结构
13.权利要求1-12中任一项的化合物，其选自5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)-N-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)-N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，(S) -5-氨基-N- (5- (3-氨基哌啶-I-基)-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (2-氟苯基)-N- (I-甲基-5-(哌啶-4-基甲基氨基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N-(I-甲基-5-(哌啶-4-基甲基氨基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，(S) -5-氨基-N- (5- (3-氨基哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(S) -5-氨基-N- (5- (3-氨基哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4-氨基哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(5-(4-氨基哌啶-I-基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)_6_苯基吡啶_2_甲酰胺，3-氨基-N- (5- (4-氨基哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺，(S) -3-氨基-N- (5- (3-氨基哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺，(R) -3-氨基-N- (5- (3-氨基哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，3-氨基-N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N-(I-甲基-5-(哌啶-4-基甲氧基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，3-氨基-6-(2-氟苯基)-Ν-(1-甲基-5-(哌啶-4-基氧基)-1Η-吡唑_4_基)吡啶-2-甲酰胺，3-氨基-6- (2-氟苯基)-N-(I-甲基-5-(哌啶-4-基甲氧基)-IH-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺，3-氨基-N- (5- (4-氨基哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6-溴吡嗪-2-甲酰胺，(S) -3-氨基-N- (5- (3-氨基哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N-(I-甲基-5-(哌啶-4-基氧基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，(S) -3-氨基-N- (5- (3-氨基哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6-溴吡嗪-2-甲酰胺，3-氨基-N- (5- (4-氨基哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺，(S) -3-氨基-N- (5- (3-氨基哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6-氯吡嗪-2-甲酰胺，(R) -3-氨基-N- (5-(3-氨基吡咯烷-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺，(S) -3-氨基-N- (5- (3-氨基吡咯烷-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (3-氨基吡咯烷-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)~2~ (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(S) -5-氨基-N- (5- (3-氨基吡咯烷-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)~2~ (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(S) -3-氨基-N- (5- (3-(氨基甲基)哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺，(R) -3-氨基-N- (5- (3-(氨基甲基)哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺，3-氨基-N- (5- (4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺，(S)-5-氨基-N-(5-(3-(氨基甲基)哌啶-I-基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R)-5-氨基-N-(5-(3-(氨基甲基)哌啶-I-基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(S)-3-氨基-N-(5-(3-(氨基甲基)吡咯烷-I-基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺，(R)-5-氨基-N-(5-(3-(氨基甲基)吡咯烷-I-基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R)-3-氨基-N-(5-(3-(氨基甲基)吡咯烷-I-基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺，(S)-5-氨基-N-(5-(3-(氨基甲基)吡咯烷-I-基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N-(I-(氧杂环丁烷-3-基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，(S) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -3-氨基-N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺，(S) -3-氨基-N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺，(S) -3-氨基-N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (3-氨基哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -3-氨基-N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺，(R)-N-(5-(3-(氨基甲基)哌啶-I-基)-1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R)-I-(4-(5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰氨基)-1-甲基-IH-吡唑-5-基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯，(R) -N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(S) -N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N-(5-(6-氨基-3-氮杂二环[3. I. O]己-3-基)_1_甲基-IH-吡唑-4-基)-2-(2, 6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(5-(6-氨基-3-氮杂二环[3. I. O]己-3-基)_1_甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺，3-氨基-N-(5-(4-氨基哌啶-I-基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)_6_氯吡嗪-2-甲酰胺，N- (3- (6- (4-氨基哌啶-I-基)吡啶-2-基)-IH-吡唑-4-基)吡嗪-2-甲酰胺，5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(I-甲基-5-邻-甲苯基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，3-氨基-6-(2-氟苯基)-N-(I-甲基-5-邻-甲苯基-IH-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺，3-氨基-N-(5-(3-氨基苯基)-1-甲基-IH-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺，和5-氨基-N-(5-(3-氨基苯基)-1-甲基-IH-吡唑-4-基)_2_(2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺。
14.权利要求1-12中任一项的化合物，其选自(S) -3-氨基-N- (5- (3-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (3-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -3-氨基-N- (5- (3-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺，(S) -5-氨基-N- (5- (3-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(l-甲基-5-(哌嗪-I-基)-1Η-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，3-氨基-6-(2-氟苯基)-N-(I-甲基-5-(哌嗪-I-基)-IH-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺，N-(5-(1, 4- 二氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)~5~氨基-2-(2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)-N-(I-乙基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，N- (3-(哌啶-I-基)-IH-吡唑-4-基)吡嗪-2-甲酰胺，N- (3- (4-氨基哌啶-I-基)-IH-吡唑-4-基)吡嗪-2-甲酰胺，5-氛基-2- (2, 6- 二氣苯基)-N- (I-甲基-5- (1H-批略并[3, 4_c]批P定 ~2 (3H, 3aH, 4H，5H, 6H, 7H, 7aH)-基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2-(2-氟苯基)-N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (2-氟苯基)-N-(I-(哌啶-4-基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，N-(3-(4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-IH-吡唑-4-基)吡嗪-2-甲酰胺，5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)-N-(I-(哌啶-4-基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N-(I-乙基-IH-吡唑-4-基)-2-(2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2-(2-氟苯基)-N-(I-异丙基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (I-异丙基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N-(I-(吡咯烷-3-基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2-(2-氟苯基)-N-(I-(吡咯烷-3-基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N-(I-(环丙基甲基)-IH-吡唑-4-基)-2-(2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (I-(环丙基甲基)-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N-(I-(哌啶-3-基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，N-(5-(3-(氨基甲基)哌啶-I-基)-IH-吡唑-4-基)吡嗪-2-甲酰胺，(S) -5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (I-(哌啶-3-基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(l-(2-( 二甲基氨基)乙基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)-N-(1，5- 二甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，N-(5-(4-氨基哌啶-I-基)-1-甲基-IH-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5_a]嘧啶-3-基)噻唑-4-甲酰胺，N-(5-(1, 4- 二氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-3-氨基-6-(2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺，N-(3-(4-氨基哌啶-I-基)-IH-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (4-羟基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -N- (5- (3-氨基哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺，(S) -N- (5- (3-氨基哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺，N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺，N-(5-(4-(2-氨基乙基)哌啶-I-基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺，N-(5-(1, 4-二氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺，(R) -N- (5- (3-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺，(S) -N- (5- (3-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，N-(5-(4-氨基哌啶-I-基)-1-甲基-IH-吡唑-4-基)-5-(2-氟苯基)吡啶-3-甲酰胺，5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(5-(4-( 二甲基氨基)氮杂环庚_1_基)_1_甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，4- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4- (2-氨基乙基)哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟-4-甲氧基苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(l-甲基-5-(4-(Ν-甲基乙酰氨基)氮杂环庚-I-基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (I- ( 二氟甲基)-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (3-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (4-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺，Ν-(1Η-吡唑-4-基)吡嗪-2-甲酰胺，00-5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)4-(1-甲基-5-(4-(Ν-甲基乙酰氨基)氮杂环庚-I-基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (I- (2-氨基乙基)-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R)-5-氨基-Ν-(5-(4-氨基氮杂环庚-I-基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2-氟-4-甲基苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)_5_氟-6- (2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺，N-(3-甲基-IH-吡唑-4-基)吡嗪-2-甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(l-(2-(哌啶-I-基)乙基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N-(I-(2-吗啉代乙基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N-(5-(3-(2-氨基乙基)哌啶-I-基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，⑶_5_氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N-(I-甲基-5- (2-(批咯烧~2~基)乙基氨基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5-(氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺，(S) -N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺，(R) -5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N-(I-甲基-5- (2-(卩比咯烧~2~基)乙基氨基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (4-环丙基-2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-I-基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)-2-(2-氟-5-甲基苯基)噻唑-4-甲酰胺，(S) -5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (4- ( 二甲基氨基)氮杂环庚-I-基)_1_甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (4- ( 二甲基氨基)氮杂环庚-I-基)_1_甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，5- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R)-N-(5-(4-乙酰氨基氮杂环庚-I-基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)_5_氨基-2-(2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (3- (2-氨基乙基)哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)_5_氟-6-苯基吡啶-2-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N-(I-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (I-甲基-5-(1-甲基哌啶_4_基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (I-甲基-5-(四氢呋喃-3-基氧基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，(S) -5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (I-甲基-5-(四氢呋喃-3-基氧基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6-环戊基-5-氟吡啶-2-甲酰胺，(R) -N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (5- ( 二甲基氨基甲酰基)~2~氟苯基)-5-氟卩比唳-2-甲酰胺，(R) -N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6-环戊烯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺，(R) -N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)_5_ (三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺，(R) -N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)~6~ (2，6- 二氟苯基)_5_氟卩比卩定-2-甲酰胺，5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(I-甲基-5-吗啉代-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (3-羟基吡咯烷-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-乙基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(S) -5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (3-羟基吡咯烷-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (I-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-(3-吗啉代苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (4-氟哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (4，4- 二氟哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，⑶-5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (3-氟卩比咯烧-I-基)-I-甲基-IH-批唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (3-氟卩比咯烧-I-基)-I-甲基-IH-批唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(l-甲基-5-(哌啶-I-基)-1Η-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-(3-氰基苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-(3-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N-(5-(3-(2-氨基乙基)吡咯烷-I-基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-I-基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2-氟-5-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺，N-(5-((lS, 4S) -2, 5-二氮杂二环[2. 2. I]庚 _2_基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N-(I-甲基-5-(吡咯烷-3-基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4-(氨基甲基)哌啶-I -基)- I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-环戊烯基噻唑-4-甲酰胺，(E) -5-氨基-N- (5- (4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2-环己基乙烯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N-(I-甲基-5- (1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- ((3S, 4S) -3，4- 二羟基吡咯烷-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(l-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)-N-(5-( 二甲基氨基)-1-甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N-(5-(环己基氧基)-1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-(2, 6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (I-甲基-5-(哌啶-4-基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-1-(环丙基甲基)-1Η-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4-(氨基甲基)哌啶-I -基)- I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-环己烯基噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-环庚烯基噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)-2-(3-乙基苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)-2-(3-甲氧基苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2-异丙基苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-I-异丙基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(5-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)_1_甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，(S) -5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N-(I-甲基-5-(哌啶-3-基氧基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，(R)-5_氨基-2-(3-(3-(氨基甲基)吡咯烷-I-基)苯基)-Ν-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-(3-(哌嗪-I-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2-氨基甲酰基苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (3- ( 二甲基氨基)苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，5- 二氯苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (4-羟基-2-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (5-氟-2-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)-2-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-(2-环己基乙基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)_2_环己基噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-1-甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N-(I-甲基-5-(哌啶-3-基氧基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2-(3-(4-(氨基甲基)哌啶-I-基)苯基)-Ν-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4，4- 二氟氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)~2~ (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (3，3- 二氟哌啶_1_基)_1_甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (I-甲基-5- (3-氧代哌嗪_1_基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-环戊基噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (5-环丙基-2-氟-3-甲基苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6-溴吡啶-2-甲酰胺，(R) -N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6-二氟苯基)-N-(I-甲基-5- (3-氧代-1，4-二氮杂环庚_1_基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (3-氟哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (I-甲基-5- (4-甲基哌嗪_1_基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (5-氟-2-羟基苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-(5-氰基-2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-环庚基噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4-氰基哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (3-异丙基苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R)-3-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-I-基)-1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺，(R) -N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-环丙基噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-环丁基噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N-(I-甲基-5-(哌啶-4-基氨基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(2，3-二氢-IH-咪唑并[1，2_b]吡唑-7-基)噻唑-4-甲酰胺，(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-I-基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (5-溴-2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R)-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-I-基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-异丙基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-环丙基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-I-基)-1-(环丙基甲基)-1Η-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(S) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-乙基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)-2-(5-氯-2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(S)-5-氨基-2-(3-(3-(氨基甲基)吡咯烷-I-基)苯基)-Ν-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (3- (3-氨基吡咯烷-I-基)苯基)-N- (I-甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，3-氨基-6-溴-N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺，3-氨基-N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6-(3-(哌啶-I-基)苯基)吡啶_2_甲酰胺，5-氨基_2-(2，6- 二氟苯基)-N-(l-甲基-5-(1，4-氧氮杂环庚-4-基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(l-甲基-5-(5-氧代-1，4-二氮杂环庚-I-基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (4- (2-羟基乙基)哌嗪_1_基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，(S)-5-氨基-2-(3-(3-羟基吡咯烷-I-基)苯基)-Ν-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (3-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6-(3-吗啉代苯基)吡啶-2-甲酰胺，(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-I-基)-1-甲基-IH-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺，(R)-5_氨基-2-(2，6- 二氟苯基)-Ν-(1-甲基-5-(4-(甲基氨基)氮杂环庚-I-基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，(S)-5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)-Ν-(1-甲基-5-(4-(甲基氨基)氮杂环庚-I-基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6-(3-(吡咯烷-I-基)苯基)吡啶-2-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2-氟苯基)嘧啶-4-甲酰胺，3-氨基-N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6-(3-(哌嗪-I-基)苯基)吡啶_2_甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5-(氮杂环庚-4-基氨基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N-(I-(2-(哌啶-4-基)乙基)_2，3- 二氢-IH-咪唑并[I, 2-b]吡唑-7-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2-(2，6_ 二氟苯基)-N-(5-((3aR, 6aS)-六氢卩比咯并[3，4_c]批咯-2 (IH)-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(l-甲基-5-(甲基(哌啶-4-基)氨基)_1Η_吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-乙基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-环戊烯基噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-环己烯基噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-环庚烯基噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- ((Is, 4s) -4-氨基环己基氨基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(S)-3-氨基-6-(3-(3-氨基哌啶-I-基)苯基)-Ν-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺，(S)-3-氨基-6-(3-(3-氨基吡咯烷-I-基)苯基)-N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺，(R)-3_氨基-6-(3-(3-氨基哌啶-I-基)苯基)-N-(I-甲基-IH-吡唑_4_基)吡啶-2-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺，(R) -3-氨基-6-(3-(3-氨基吡咯烷-I-基)苯基)-Ν-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺，5-氨基-N- (5-((顺式-3-氨基环己基氨基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)-N-(5-(4-(2，4- 二甲氧基苄基氨基)环己基)_1_甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N-(I-(哌啶-4-基甲基)-2，3- 二氢-IH-咪唑并[I, 2-b]吡唑-7-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (3-氨基丙基氨基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，5- 二氯苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N-(5-(5-氨基_4，4- 二氟氮杂环庚-I-基)-1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N-(5-((3-氨基丙基)(甲基)氨基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N-(I-(2-氟乙基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟-3-甲氧基苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2-氰基苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-(3-(吗啉代甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-I-基)-1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (5-氟-2-羟基苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (5-氰基-2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(S) -N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)_5_氟-6- (2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺，5-氨基-N- (5- ((Ir，4r) -4-氨基环己基氨基)+甲基-IH-吡唑-4-基)~2~ (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (4-羟基环己基)_1_甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5-((反式-3-氨基环己基氨基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N-(I-苄基-IH-吡唑-4-基)-2-(2, 6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-乙基-IH-吡唑-4-基)-2- (2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-环丙基-IH-吡唑-4-基)-2- (2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-I-基)-1-(环丙基甲基)-1Η-吡唑-4-基)-2- (2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N-(l-(3-氨基丙基)-2，3-二氢-IH-咪唑并[I, 2-b]吡唑-7-基)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(S) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2-氟苯基)嘧啶-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4-氨基环己基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(S) -5-氨基-N- (5-(氮杂环庚-4-基氨基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (2-(氨基甲基)吗啉代)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-I-基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (5-氯-2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-I-基)-1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (3-溴-2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(S) -5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (4-羟基氮杂环庚_1_基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (4-羟基氮杂环庚_1_基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4-羟基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)_2_ (吡啶-2-基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，3- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5-(反式-3-氨基环己基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5-(顺式-3-氨基环己基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)_2_ (吡啶-2-基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-I-基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)-2-(2-氟-3-甲基苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (3-环丙基-2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (3-乙基-2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N-(I-(2，2- 二氟乙基)-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑_4_甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N-(I-丙基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)-N-(I-(2-羟基乙基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，N-(5-(1, 4- 二氮杂环庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-3-氨基-6-(2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺，和3-氛基-6- (2-氣苯基)-N- (I-甲基 _5_ (1H-卩比略并[3，4_c]卩比唳 ~2 (3H, 3aH, 4H, 5H,6H, 7H, 7aH)-基)-IH-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺。
15.药物组合物，其包含权利要求1-14中任一项的化合物和药用载体、助流剂、稀释剂或赋形剂。
16.权利要求1-14中任一项的化合物，其用作治疗活性物质。
17.权利要求1-14中任一项的化合物用于治疗癌症、免疫障碍、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经障碍以及由Pim激酶介导的障碍中的用途。
18.治疗疾病或障碍的方法，所述方法包括向患有疾病或障碍的患者给药治疗有效量的权利要求1-14中任一项的化合物，所述疾病或障碍选自癌症、免疫障碍、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经障碍，和由Pim激酶介导的疾病或障碍。
19.权利要求1-14中任一项的化合物,其用于治疗选自以下的疾病或障碍癌症、免疫障碍、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经障碍，和由Pim激酶介导的疾病或障碍。
20.权利要求19的化合物，其中所述疾病或障碍为癌症。
21.权利要求20的化合物，其中所述癌症选自多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、食管癌、喉癌、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌以及胆道癌、肾癌、胰腺癌、髓样障碍、淋巴瘤、毛细胞癌、口腔癌、鼻咽癌、咽癌、唇癌、舌癌、口癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统癌症、霍奇金癌、白血病、支气管癌、甲状腺癌、肝和肝内胆管癌、肝细胞癌、胃癌、神经胶质瘤/胶质母细胞瘤、子宫内膜癌、黑色素瘤、肾和肾盂癌症、膀胱癌、子宫体癌、子宫颈癌、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、淋巴细胞白血病、髓样白血病、口腔和咽癌、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤和绒毛状结肠腺瘤。
22.权利要求1-14中任一项的化合物在制备用于治疗癌症、免疫障碍、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经障碍的药物中的用途，其中所述药物介导Pim激酶。
23.如上所述的本发明。
全文摘要
本发明提供式I的吡唑-4-基-杂环基-甲酰胺化合物，包括其立体异构体、几何异构体、互变异构体和药用盐，其中X为噻唑基、皮考啉基、吡啶基、嘧啶基或氟-吡啶基环，其可用于抑制Pim激酶，和用于治疗障碍如由Pim激酶介导的癌症。披露了使用式I化合物体外、原位和体内诊断、预防或治疗哺乳动物细胞中的所述障碍或相关病理状态的方法。
文档编号A61K31/4155GK102933572SQ201180028158
公开日2013年2月13日 申请日期2011年4月6日 优先权日2010年4月7日
发明者王晓晶 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司