专利名称：新型抗真菌性5,6-二氢-4-[(二氟乙基)苯基]-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮*和4 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及主要针对皮肤真菌及全身性真菌感染具有活性的新型抗真菌性
5,6- 二氢_4_[ ( 二氟乙基)苯基]-4H-卩比咯并[1，2-a] [I, 4]苯并二氮和4_( 二氟乙基)苯基-6H-吡咯并[1，2-a] [I, 4]苯并二氮衍生物。本发明还涉及制备此新型化合物的方法、含有所述化合物作为活性成分的药物组合物以及所述化合物作为药物的用途。
背景技术：
皮肤真菌是在动物及人中通常导致皮肤病的三种类型真菌组的统称。这些变形(无性或半知菌)属是小孢子菌属、表皮癣菌属i^pidermophyton)及发癣菌属 {Trichophyton)。在这3种菌属中约有40个菌种。皮肤真菌因为其可以从角质化物质得到营养物的能力而造成皮肤、毛发及指甲的感染。皮肤真菌定居于角蛋白组织且炎症通过宿主对于代谢副产物的反应而造成。因为其无法穿透具有免疫活性的宿主的活组织，所以其通常仅限于表皮的角质层。但是，这些生物体偶而会侵入皮下组织，导致发生脓癣。侵入确实引起从轻微至严重的宿主反应。报导指出酸性蛋白酶、弹性蛋白酶、角蛋白酶及其它蛋白酶作为毒力因子起作用。全身性真菌感染(SFI)为危及生命的病况，其最常感染免疫力下降的患者，免疫力下降往往起因于治疗噁性病的治疗干预。在现代医院中的SFI数量持续增加，且已与SFI关联的不同真菌的数量大且仍在增加。尽管有许多侵入性假丝酵母病及曲霉病的病例，但由于其它霉菌例如尖端赛多孢子菌{Scedosporium apj'ospeimw)、镰抱属iFusariumspp.)及接合菌、根霉{Rhizopus)及毛霉属(Mucor spp.)的感染所致的感染发病率增加。因此完全治疗全部这些感染的有效治疗剂需要具有非常广谱的活性。过去数十年来，伊曲康唑(itraconazole)、氟康唑(fluconazole)、酮康唑(ketoconazole)及静脉或脂质体两性霉素B已用于SFI，且全部这些药剂在范围、安全或用药便利性方面有其限制。最近已研发第三代的唑类并进入市场，这改善了在重病监护病房中的治疗选择。对于诸如假丝酵母病、曲霉病、及由于镰孢属所致的感染等危及生命的侵入性SFI，临床相关剂量的伏立康唑(Voriconazole (Vfend ))及泊沙康唑(posaconazole (NoxafiI ))显示出极大治疗改进。此外泊沙康唑对于新出现接合菌属造成的感染具有功效。棘球白素(Echinocandins)例如阿尼芬净(anidulafungin)、卡泊芬净(caspofungin)及米卡芬净(micafungin),其为在真菌细胞壁内的1，3-β -葡聚糖合成的非竞争性抑制剂,对假丝酵母属及曲霉属表现出高功效，但是对隐球菌{Cryp tococcus )、镰孢或接合菌属没有活性。在全部的抗真菌剂中，唑类仍然为通过抑制在真菌中麦角固醇生物合成所必需的酶(14- α -脱甲基酶)而表现出最广泛抗真菌范围的独特化合物类别。甲癣是指甲最常见的疾病且构成全部指甲异常中的大约一半。甲癣在成年人口中的流行率是约6-8%。甲癣的致病病原体包括皮肤真菌、假丝酵母及非皮肤真菌性霉菌。在温带西方国家中，皮肤真菌是最常造成甲癣的真菌；而假丝酵母及非皮肤真菌性霉菌则最常存在于热带及亚热带。红色发癣菌{Trichophyton rubrum)是与甲癣关联的最常见皮肤真菌。其它可能涉及的皮肤真菌为趾间发癣菌{Trichophyton interdigitale) >絮状表皮癖菌{Epidermophyton /7occo5 )、堇色发癖菌{Trichophyton violaceum) >石膏样小抱子菌(Microsporum gjpsea )、断发癖菌{Trichophyton tonsurans)、充、於发癖菌 ijrichophyton soudanense)及抚状发癖菌{Trichophyton verrucosum)。其它致病病原体包括假丝酵母及非皮肤真菌性霉菌，特别是霉菌世代(mould generation)透明柱霉 iScytalidium)(也称为(JVeoscytalidimi)、 % 霉罵 iScopulariopsis)及曲霉(Aspergillus)的成员。5，6-二氢-4//-批咯并[1，2-a] [1，4]苯并二氮类公开已描述在J. Chem.Soc. (C), 2732-2734 (1971); J. Heterocyclic Chem. , 13, 711-716 (1976);及 J.Heterocyclic Chem. , 16, 241-244 (1979)。在这些参考文献中公开的化合物在 苯基部分的4-位置全都具有不同的取代，且在任何这些参考文献中都没有报导生物活性。W002/34752公开4_取代的5，6_ 二氢-AR-吡咯并[1，2-a] [I, 4]苯并二氮类作为一种新的抗真菌化合物。然而，W002/34752并没有具体公开在苯基部分的4-位置上的本发明取代模式。许多药物化合物虽然具有期需的治疗特性，但由于其低水溶性而被无效率地使用。因此例如当此化合物是口服给药时，通过胃肠道时只有少部分的药物被吸收到血液中。因此，为了达到足够的药物吸收，可能需要给予高剂量的药物化合物、延长给药的周期或频繁给予药物化合物。实际上，药物的低溶解性及所致的低生物利用度可导致使用替代药物以代替低溶解性的药物，该替代药物可能为具有不期需的副作用或需要侵入性给药(例如通过注射或输注)的药物。因此本发明的目的是生产具有广泛抗真菌范围的更高生物利用度的化合物或提供有用的替代化合物，维持适当高治疗功效及适当低毒性或其它副作用。意外地，与现有技术公开的化合物比较，本发明的抗真菌性化合物或部分本发明的化合物可具有改良的代谢稳定性、改良的PK (药物动力学)性质、改良的溶解性、下降的细胞色素P450易患性(liabilities)、或改良的生物利用度。本发明的化合物可用作角鲨烯环氧化酶抑制剂。因此本发明的目的是提供具有抗真菌活性的新型化合物，以克服或改善至少一个现有技术的缺点，或提供有用的替代物。发明概述
已发现本发明的化合物可用作抗真菌化合物。本发明涉及式⑴的新型化合物
权利要求
1.式⑴的化合物，
2.权利要求I的化合物，其中R1是氯或氟。
3.权利要求I的化合物，其中R1是氯或氟；且其中R2是氯、氟或甲基。
4.权利要求I的化合物，其中 R1是氯或氟； R2是氢、氯、氟或甲基； R3及R4 —起形成键； R5是1，I- 二氟乙基，且R6是氢或氟； 或R5是氢或氟，且R6是1，I-二氟乙基。
5.权利要求I的化合物，其中 R1是氯或氟； R2是氢； R3及R4 —起形成键； R5是1，I-二氟乙基； R6是氢。
6.权利要求I的化合物，其中 R1在7-位且是氯或氟；且 R2在任何其它位置且是氢、氯、氟或甲基。
7.权利要求I的化合物，其中所述化合物是7-氯-4-[4-(l，l-二氟乙基)苯基]-6H-吡咯并[1，2-a] [I, 4]苯并二氮。
8.药物组合物，其包含药学上可接受的载体和作为活性成分的，治疗有效量的在权利要求1-7中任一项定义的化合物。
9.权利要求1-7项中任一项定义的化合物，其用作药物。
10.权利要求1-7项中任一项定义的化合物，其用于治疗或预防真菌感染。
11.权利要求10的化合物，其中所述真菌感染由一种或多种选自以下的真菌引起假丝酵母属；曲霉属；新型隐球菌属；申克孢子丝菌属；絮状表皮癣菌；小孢子菌属；发癣菌属；镰孢属；根毛霉属；卷枝毛霉；根霉属；糠秕马拉色菌；小枝顶孢属；拟青霉属；帚霉属；爪甲白癣菌属；柱霉属；丝孢菌属；木霉属；青霉属；马尔菲尼青霉；及芽生裂殖菌属。
12.权利要求10的化合物，其中所述真菌感染由一种或多种选自以下的真菌引起近平滑假丝酵母,·曲霉属；新型隐球菌；申克孢子丝菌；絮状表皮癣菌；小孢子菌属；发癣菌属；键抱属；根毛霉属；卷枝毛霉；根霉属；小枝顶抱属；拟青霉属；帝霉属；爪甲白癖囷属；柱霉属；丝孢菌属；木霉属；青霉属；马尔菲尼青霉；及芽生裂殖菌属。
13.权利要求10的化合物，其中所述真菌感染由一种或多种选自以下的真菌引起犬小孢子菌、须发癣菌、红色发癣菌及烟曲霉。
全文摘要
本发明涉及新型的式(I)化合物其中R1、R2、R3、R4、R5及R6具有在权利要求中定义的含义。本发明化合物主要对皮肤真菌及全身性真菌感染具有活性。本发明还涉及制备所述新型化合物的方法、含有所述化合物作为活性成分的药物组合物以及所述化合物作为药物的用途。
文档编号A61P31/10GK102947307SQ201180028301
公开日2013年2月27日 申请日期2011年6月1日 优先权日2010年6月7日
发明者L.米尔波尔, L.J.R.M.梅斯, K.德维特 申请人:詹森药业有限公司