专利名称：抑制醛甾酮合酶和芳香酶的稠合咪唑并衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作醛留酮合酶和芳香酶抑制剂以及用于治疗由醛留酮合酶或芳香酶介导的紊乱或疾病的新的咪唑衍生物。
发明内容
本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐或其旋光异构体或者旋光异构体的混合物
权利要求
1.式(I)化合物或其可药用盐或其旋光异构体或者旋光异构体的混合物，或其可药用盐或其旋光异构体或者旋光异构体的混合物
2.权利要求1的化合物或其可药用盐或其旋光异构体或者旋光异构体的混合物，其中 R 是氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烯基、-C(O)O-Rltl 或-C(O)N(R11) (R12),所述的(C1-C4)烷基和(C1-C4)链烯基任选被一至三个独立地选自羟基、(C1-C4)烷氧基、卤代基、-NH2或(C1-C4) 二烷基氨基的取代基取代；其中R10、Rn和R12独立地是氢、(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基-、(C3-C8)环烷基或(C1-C4)链烯基，这些基团各自任选被一至三个独立地选自商代基、羟基或(C1-C4)烷氧基的取代基取代；其中R11和R12与它们连接的氮原子一起任选形成3-8元环；R1AyI^R4和&独立地选自氢、卤代基、氰基、-NH2、(C1-C4) 二烷基氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)链烯基、(C1-C4)烧基、(C「C4)卤代烷基、(C6-Cltl)芳基或(5-9)元杂芳基，所述的 (C1-C4)烷氧基、(C1-C4)链烯基、(C1-C4)烷基和(C6-Cltl)芳基任选被一至三个独立地选自卤代基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、-NH2、氰基、硝基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基-或 (C1-C4)卤代烷基的取代基取代，条件是R1AyRpR4和&中不多于三个同时是氢；R和R1 — 起任选形成含有0或1个选自0、N或S的杂原子的5-6元环；R6和R7独立地是氢、(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C4)烷氧基、苯基或苄基，所述的苯基和苄基任选被一至三个独立地选自卤代基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基的取代基取代；当&和R7与同一碳原子连接时，它们任选形成上述的部分(A)，其中Ra和Rb独立地是氢或(C1-C4)烷基，或者Ra和Rb与所述的碳原子一起任选形成3-8元环。
3.式(II)化合物或其可药用盐或其旋光异构体或者其旋光异构体的混合物或其旋光异构体的混合物
4.权利要求3的化合物或其可药用盐或其旋光异构体或者旋光异构体的混合物，其中 R 是氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烯基、-C(O)O-Rltl 或-C(O)N(R11) (R12),所述的(C1-C4)烷基和(C1-C4)链烯基任选被一至三个独立地选自羟基、(C1-C4)烷氧基、卤代基、-NH2或(C1-C4) 二烷基氨基的取代基取代；其中R10、Rn和R12独立地是氢、(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基-、(C3-C8)环烷基或(C1-C4)链烯基，这些基团各自任选被一至三个独立地选自商代基、羟基或(C1-C4)烷氧基的取代基取代；其中R11和R12与它们连接的氮原子一起任选形成3-8元环；R1AyI^R4和&独立地选自氢、卤代基、氰基、-NH2、(C1-C4) 二烷基氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)链烯基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C6-C10)芳基或(5-9)元杂芳基，所述的(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)链烯基、(C1-C4)烷基和(C6-Cltl)芳基任选被一至三个独立地选自卤代基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、-NH2、氰基、硝基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基-或 (C1-C4)卤代烷基的取代基取代，条件是R1AyRpR4和&中不多于三个同时是氢；R和R1 — 起任选形成含有0或1个选自0、N或S的杂原子的5-6元环；R6和R7独立地是氢、(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C4)烷氧基、苯基或苄基，所述的苯基和苄基任选被一至三个独立地选自卤代基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基的取代基取代；当&和R7与同一碳原子连接时，它们任选形成上述的部分(A)，其中Ra和Rb独立地是氢或(C1-C4)烷基，或者Ra和Rb与所述的碳原子一起任选形成3-8元环。
5.式(III)化合物或其可药用盐或其旋光异构体或者其旋光异构体的混合物或其旋光异构体的混合物
6.权利要求5的化合物或其可药用盐或其旋光异构体或者旋光异构体的混合物，其中 R 是氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烯基、-C(O)O-Rltl 或-C(O)N(R11) (R12),所述的(C1-C4)烷基和(C1-C4)链烯基任选被一至三个独立地选自羟基、(C1-C4)烷氧基、卤代基、-NH2或(C1-C4) 二烷基氨基的取代基取代；其中R10、Rn和R12独立地是氢、(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基-、(C3-C8)环烷基或(C1-C4)链烯基，这些基团各自任选被一至三个独立地选自商代基、羟基或(C1-C4)烷氧基的取代基取代；其中R11和R12与它们连接的氮原子一起任选形成3-8元环；R1AyI^R4和&独立地选自氢、卤代基、氰基、-NH2、(C1-C4) 二烷基氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)链烯基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C6-C10)芳基或(5-9)元杂芳基，所述的(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)链烯基、(C1-C4)烷基和(C6-Cltl)芳基任选被一至三个独立地选自卤代基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、-NH2、氰基、硝基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基-或 (C1-C4)卤代烷基的取代基取代，条件是R1AyRpR4和&中不多于三个同时是氢；R和R1 — 起任选形成含有0或1个选自0、N或S的杂原子的5-6元环；R6和R7独立地是氢、(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C4)烷氧基、苯基或苄基，所述的苯基和苄基任选被一至三个独立地选自卤代基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基的取代基取代；当&和R7与同一碳原子连接时，它们任选形成上述的部分(A)，其中Ra和Rb独立地是氢或(C1-C4)烷基，或者Ra和Rb与所述的碳原子一起任选形成3-8元环。
7.式(IV)化合物或其可药用盐或其旋光异构体或者其旋光异构体的混合物或其旋光异构体的混合物
8.权利要求7的化合物或其可药用盐或其旋光异构体或者旋光异构体的混合物，其中 R 是氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烯基、-C(O)O-Rltl 或-C(O)N(R11) (R12),所述的(C1-C4)烷基和(C1-C4)链烯基任选被一至三个独立地选自羟基、(C1-C4)烷氧基、卤代基、-NH2或(C1-C4) 二烷基氨基的取代基取代；其中R10、Rn和R12独立地是氢、(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基-、(C3-C8)环烷基或(C1-C4)链烯基，这些基团各自任选被一至三个独立地选自商代基、羟基或(C1-C4)烷氧基的取代基取代；其中R11和R12与它们连接的氮原子一起任选形成3-8元环；R1AyI^R4和&独立地选自氢、卤代基、氰基、-NH2、(C1-C4) 二烷基氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)链烯基、(C1-C4)烧基、(C「C4)卤代烷基、(C6-Cltl)芳基或(5-9)元杂芳基，所述的 (C1-C4)烷氧基、(C1-C4)链烯基、(C1-C4)烷基和(C6-Cltl)芳基任选被一至三个独立地选自卤代基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、-NH2、氰基、硝基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基-或 (C1-C4)卤代烷基的取代基取代，条件是R1AyRpR4和&中不多于三个同时是氢；R和R1 — 起任选形成含有0或1个选自0、N或S的杂原子的5-6元环；R6和R7独立地是氢、(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C4)烷氧基、苯基或苄基，所述的苯基和苄基任选被一至三个独立地选自卤代基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基的取代基取代；当&和R7与同一碳原子连接时，它们任选形成上述的部分(A)，其中Ra和Rb独立地是氢或(C1-C4)烷基，或者Ra和Rb与所述的碳原子一起任选形成3-8元环。
9.在受治疗者中抑制醛留酮合酶活性的方法，其中该方法包括给受治疗者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
10.在受治疗者中治疗由醛留酮合酶介导的或对抑制醛留酮合酶活性有响应的紊乱或疾病的方法，其中该方法包括给受治疗者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
11.权利要求10的方法，其中受治疗者中的紊乱或疾病的特征为醛留酮合酶活性异常O
12.权利要求10的方法，其中紊乱或疾病选自低钾血、高血压、充血性心力衰竭、心房纤维性颤动、肾衰竭且特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖症、肾病、 心肌梗塞后期、冠心病、炎症、胶原形成增加、纤维变性(如心脏或心肌纤维化)、高血压后重塑以及内皮功能障碍。
13.在受治疗者中抑制芳香酶活性的方法，其中该方法包括给受治疗者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
14.在受治疗者中治疗由芳香酶介导的或对抑制芳香酶活性有响应的紊乱或疾病的方法，其中该方法包括给受治疗者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
15.权利要求14的方法，其中受治疗者中的紊乱或疾病的特征为芳香酶活性异常。
16.权利要求14的方法，其中紊乱或疾病是选自如下的雌激素依赖性紊乱或疾病男子乳腺发育、骨质疏松症、前列腺癌、子宫内膜异位、子宫平滑肌瘤、功能失调性子宫出血、 子宫内膜增生、多囊卵巢病、不育症、纤维囊性乳房疾病、乳腺癌和纤维囊性乳腺病。
17.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1的化合物以及一种或多种可药用载体。
18.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1的化合物以及一种或两种或更多种选自如下的治疗活性剂血管紧张素II受体拮抗剂或其可药用盐、HMG-Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或其可药用盐、钙通道阻滞剂(CCB)或其可药用盐、双重血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)抑制剂或其可药用盐、内皮素拮抗剂或其可药用盐、肾素抑制剂或其可药用盐、利尿剂或其可药用盐、ApoA-I模拟物、抗糖尿病剂、减肥剂、醛留酮受体阻滞剂、内皮素受体阻滞剂、CETP抑制剂、Na-K-ATP酶膜泵抑制剂、 β -肾上腺素能受体阻滞剂或α -肾上腺素能受体阻滞剂、中性内肽酶(NEP)抑制剂和影响收缩力的物质。
19.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1的化合物以及一种或两种或更多种选自如下的治疗活性剂抗雌激素剂；抗雄激素剂；促性激素释放素激动剂；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活化剂；烷基化剂；抗肿瘤抗代谢物；钼化合物；靶向于 /降低蛋白或脂质激酶活性或者蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物、抗血管形成的化合物； 诱导细胞分化过程的化合物；单克隆抗体；环加氧酶抑制剂；双膦酸类；类肝素酶抑制剂； 生物应答调节剂；Ras致癌同工型抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；靶向于、降低或抑制Flt-3活性的物质； HSP90抑制剂；抗增殖性抗体；HDAC抑制剂；靶向于、降低或抑制丝氨酸/苏氨酸mTOR激酶活性/功能的化合物；促生长素抑制素受体拮抗剂；抗白血病的化合物；肿瘤细胞损伤方法；EDG结合剂；核甘酸还原酶抑制剂；S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂；VEGF或VEGFR的单克隆抗体；光动力学治疗；血管抑制性类固醇；含有皮质类固醇的植入物；ATl受体拮抗剂和ACE抑制剂。
20.用作药物的权利要求1的式I化合物。
21.权利要求1的式I化合物在制备用于在受治疗者中治疗由醛留酮合酶介导的或对抑制醛留酮合酶有响应的紊乱或疾病的药物组合物中的用途。
22.权利要求1的式I化合物在制备用于在受治疗者中治疗由芳香酶介导的或对抑制芳香酶有响应的紊乱或疾病的药物组合物中的用途。
23.用作药物的权利要求17或18或19的药物组合物。
24.权利要求17或18的药物组合物在制备用于在受治疗者中治疗由醛留酮合酶介导的或对抑制醛留酮合酶活性有响应的紊乱或疾病的药物中的用途。
25.权利要求17或19的药物组合物在制备用于在受治疗者中治疗由芳香酶介导的或对抑制芳香酶活性有响应的紊乱或疾病的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及抑制醛甾酮合酶和芳香酶的稠合咪唑并衍生物，所述的化合物可以用于治疗由醛甾酮合酶或芳香酶介导的紊乱或疾病。此外，本发明还提供了药物组合物。
文档编号A61P13/12GK102408429SQ20111028090
公开日2012年4月11日 申请日期2006年8月23日 优先权日2005年8月25日
发明者E·梅莱迪特, F·菲鲁兹尼亚, G·M·克桑德尔, J·巴比隆, L·G·莫洛维奇, 胡琦颖 申请人:诺瓦提斯公司