复方抗疟组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种复方抗疟组合物。具体而言，本发明涉及含有青蒿琥酯和常山乙素的复方抗疟组合物，特别涉及含有青蒿琥酯醇质体和常山乙素醇质体的复方抗疟醇质体组合物以及复方抗疟醇质体凝胶膏剂，及其制备方法和用途。所述复方抗疟醇质体凝胶膏剂由凝胶膏基质、青蒿琥酯醇质体、常山乙素醇质体、背衬和防粘层组成。本发明利用醇质体的载体促渗特性，提高了抗疟药物的经皮渗透性能、增强了药物的抗疟效果；另外，本发明醇质体凝胶膏剂的制备工艺简单，制备过程中无需高温加热，且避免了有害有机溶剂的使用。
【专利说明】复方抗柜组合物
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂【技术领域】，具体涉及含有青嵩玻醋和常山己素的复方抗拒组 合物，特别涉及含有青嵩玻醋醇质体和常山己素醇质体的复方抗拒醇质体组合物和复方抗 拒醇质体凝胶膏剂，及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 拒疾是一种通过蚊虫叮咬进行传播的虫媒传染病。资料显示2010年全球约有 2. 19亿人感染拒疾，死亡人数达到66万W。拒疾目前仍然是世界范围内，尤其是热带欠发 达地区，威胁人类健康的重大疾病之一。上个世纪70年代，我国药学工作者从菊科植物黄 花嵩（Artemisia annua L )中分离得到了一种具有强大的拒原虫杀灭作用的倍半聰内醋 类化合物一青嵩素随着研究的深入，人们在青嵩素的基础上又合成了一系列的青嵩 素类衍射物，包括：青嵩玻醋、双氨青嵩素和嵩甲離等。
[0003] 目前，青嵩素类抗拒药的常规剂型主要有片剂、注射剂、胶囊剂和栓剂等。然而，常 规青嵩素类制剂在使用中出现药物体内代谢速度快、生物利用度低、首过效应明显等问题， 需要连续多次的给药来保持有效血药浓度b' 4^，不但患者的顺应性低，而且影响了药物的抗 拒效果。另外，经过多年的临床使用，单方青嵩素类药物出现了明显的拒原虫耐药现象，近 年来随着耐药性问题愈加严峻，世界卫生组织（WHO)进一步提出了全面采用复方抗拒药同 时禁止单方抗拒药的要求。结合世界上抗拒药物的发展趋势和Wffi)对复方抗拒药物的要 求，构建新型复方抗拒制剂是非常必要的。
【发明内容】
[0004] 与黄花嵩相同，中药常山值ic虹oa febri化ga Lour)在中国民间也用于拒疾的治 疗。《神农本草经》中记载"常山具有引吐、杀虫、抗拒疾、解热等功效"W。现代研究发现常 山己素（febri化gine)为中药常山抗拒的主要活性成分之一?，药理研究表明常山己素的 抗拒作用是奎宁的50倍左右W。
[0005] 结合青嵩素类抗拒药面临的问题和WHO对复方抗拒药物的要求，本发明将青嵩玻 醋与常山己素配伍，并构建了复方抗拒组合物。
[0006] 因此，本发明的第一个目的是提供一种复方抗拒组合物，其特征在于包含青嵩 玻醋和常山己素W及药学上可接受的载体；其中所述青嵩玻醋的含量占组合物总重量的 0. 38-3. 22%，所述常山己素的含量占组合物总重量的0. 01-1. 67%〇。
[0007] 本发明进一步涉及一种复方抗拒醇质体组合物，所述醇质体组合物包含青嵩玻醋 醇质体和常山己素醇质体，W及药学上可接受的载体。
[0008] 本发明的另一目的在于提供一种复方抗拒醇质体凝胶膏剂，其特征在于，含有背 衬层、亲水凝胶层、防粘层；所述亲水凝胶层含有青嵩玻醋醇质体、常山己素醇质体、和凝胶 膏基质。所述青嵩玻醋醇质体、常山己素醇质体与凝胶膏基质之间的重量比优选为：（青嵩 玻醋醇质体+常山己素醇质体）；凝胶膏基质=1:9-2: 3 ;并且，所述青嵩玻醋醇质体与常 山己素醇质体的重量比优选为=3:1-29:1。本发明的复方醇质体凝胶膏剂利用新型透皮载 体-醇质体，来提高复方药物的透皮速率，增强复方药物经皮制剂的抗拒效果。
[0009] 本发明所述的青嵩玻醋醇质体W总重量为100%计，所述青嵩玻醋醇质体组成为： 5-10%的青嵩玻醋、10-20%的磯脂、3-10%的表面活性剂、30-50%的低分子醇、0. 1-2%的 胆固醇、0. 1-1 %的抗氧剂、和30-50%的纯净水。
[0010] 本发明所述的常山己素醇质体W总重量为100%计，所述常山己素醇质体组成为： 0. 3-2%的常山己素、5-20 %的磯脂、5-10 %的表面活性剂、30-50 %的低分子醇、0. 1-2%的 胆固醇、0. 05-1 %的抗氧剂、和30-50%的纯净水。
[0011] 本发明所述的青嵩玻醋醇质体的粒径在20-300nm之间，优选20-30nm之间。
[0012] 本发明所述的常山己素醇质体的粒径在20-300nm之间，优选20-30nm之间。
[0013] 本发明所述的凝胶膏基质W总重量为100%计，凝胶膏基质的组成为：2-20%的 聚丙帰酸轴（粘性剂1)、5-20%的聚己帰化咯焼丽（粘性剂2)、2-10%的駿甲基纤维素轴 (粘性剂3)、1-10%的聚己帰醇（粘性剂4)、2-15%的卡波姆（粘性剂5)、5-15%的明胶 (粘性剂6)、交联剂0. 0-2 %，交联调节剂0. 0-1 %，保湿剂10 % -40 %，防腐剂0. 0-0. 3 %， 纯水 20-40%。
[0014] 本发明所述的磯脂包括但不限于大豆卵磯脂、蛋黄卵磯脂、氨化大豆卵磯脂、氨化 蛋黄卵磯脂的一种或几种的混合物。
[0015] 本发明所述的表面活性剂包括但不限于吐温80、吐温60、吐温20、司盘80、司盘 60、聚氧己帰氨化當麻油、熊去氧胆酸轴、泊洛沙姆188的一种或几种的混合物。
[0016] 本发明所述的低分子醇包括但不限于己醇、丙二醇、1,3-下二醇的一种或几种的 混合物。
[0017] 本发明所述的抗氧剂包括但不限于维生素C、维生素E、2, 6-二叔下基-4-甲基苯 酷、依地酸二轴的一种或几种的混合物。
[0018] 本发明所述的交联剂包括但不限于明机、氨氧化铅、甘轻铅、H氯化铅、氯化巧、氯 化镇的一种或几种的混合物。
[0019] 本发明所述的交联调节剂包括但不限于巧樣酸、酒石酸、玻巧酸、乳酸、己二胺四 己酸二轴的一种或几种的混合物。
[0020] 本发明所述的保湿剂包括但不限于甘油、丙二醇、山梨醇的一种或几种的混合 物。
[0021] 本发明所述的防腐剂包括但不限于轻苯己醋、山梨酸钟、对轻基苯甲酸丙醋、苯甲 醇的一种或几种的混合物。
[0022] 本发明所述的背衬包括但不限于无纺布、弹力布、法兰绒、复合铅铅中的一种；所 述防粘层包括但不限于聚己帰膜、防粘纸、聚丙帰膜中的一种。
[0023] 本发明进一步提供一种本发明所述复方抗拒醇质体凝胶膏剂的制备方法，其包含 W下步骤：
[0024] 1)巧Ij备青嵩玻醋醇质体：
[0025] 按处方量称取各辅料，先将青嵩玻醋和胆固醇用低分子醇溶解，并依次加入抗氧 剂和表面活性剂，混合均匀后再加入磯脂，待磯脂完全溶解后将纯净水缓慢注入上述低分 子醇溶液中，于25-4CTC下揽拌3-15分钟，揽拌速度800-1500转/分钟，将制备的醇质体通 过微孔滤膜过滤，得到粒径均匀的青嵩玻醋醇质体；
[002引。巧1|备常山己素醇质体：
[0027] 按处方量称取各辅料，先将常山己素和胆固醇用低分子醇溶解，并依次加入抗氧 剂和表面活性剂，混合均匀后再加入磯脂，待磯脂完全溶解后将纯净水缓慢注入上述低分 子醇溶液中，于25-35C下揽拌3-15分钟，揽拌速度800-1500转/分钟，将制备的醇质体通 过微孔滤膜过滤，得到粒径均匀的常山己素醇质体。
[0028] 3)制备醇质体凝胶膏；按处方量称取各辅料，将卡波姆、PVP-K30置于烧杯中分别 加入适量甘油和水，放置20-120分钟使其充分溶胀，制得组分A ;按处方量称取明胶、駿甲 基纤维素轴、聚己帰醇置于50-lOOml烧杯中加入适量水溶解并揽拌30-60分钟混合均匀， 制得组分B ;称取处方量聚丙帰酸轴置于烧杯中并加入适量甘油分散，制得组分C ;将轻苯 己醋、甘轻铅、巧樣酸置于IOml西林瓶中并加入适量水溶解，制得组分D ;将A组分与B组分 混合并揽拌均匀，随后加入D组分揽拌均匀，再加入C组分，5(TC下揽拌40-120分钟，停止 加热后待凝胶膏基质温度降至20-4(TC，将处方量青嵩玻醋醇质体和常山己素醇质体一并 加入到凝胶膏基质中混合均匀，制得青嵩玻醋醇质体/常山己素醇质体凝胶膏体；取5-15g 上述含药醇质体凝胶膏体，经涂布、压膜、裁剪成常规凝胶膏剂规格（长IOcmX宽6cm或长 IlcmX宽7cm或长12cmX宽8畑1)，得到青嵩玻醋醇质体/常山己素醇质体凝胶膏剂成品。
[0029] 本发明进一步提供本发明的复方抗拒组合物、复方抗拒醇质体组合物或本发明的 复方抗拒醇质体凝胶膏剂在制备用于治疗拒疾的药物中的用途。
[0030] 本文所述的"药学上可接受的"是其有用于制备通常是安全、既无生物学上的毒性 又无其它不需要的毒性的，并且对于兽医使用和人类药物使用是可接受的药物组合物。
[0031] 本文所述的"载体"是指与化合物一起施用的稀释剂、佐剂、或赋形剂。药学上可 接受的载体可W是液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、 大豆油、矿物油、菜巧油等。药学上可接受的载体也可W是生理盐水、阿拉伯树胶、明胶、淀 粉糊、滑石粉、角蛋白、娃胶、尿素等。另外，还可W使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着 色剂等。
[0032] 本发明所述的复方抗拒醇质体凝胶膏剂是一种经皮给药系统。经皮给药系统或经 皮吸收制剂指经皮肤贴敷方式用药，药物通过皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药 浓度，实现疾病治疗或预防的一类制剂。药物经皮给药具有避免肝脏及胃肠道首过效应，降 低药物毒副作用，药物缓释输送，减少给药次数，患者用药顺应性好等特点?。因此，常山己 素/青嵩玻醋复方经皮给药系统的构建，有助于稳定血药浓度，减少给药次数，提高抗拒效 果，降低药物的毒性。
[0033] 在克服皮肤对药物的屏障作用方面，本发明采用新型药物经皮输送载体-醇质 体。
[0034] 醇质体是一种含有高浓度醇，具有脂质双分子层的囊泡结构的新型柔性脂质体 醇质体具有药物输送和经皮促渗方面的优势；与普通脂质体相比醇质体具有如下特点 ;①粒径小、粒径分布范围窄；②膜流动相强，变形性好，角质层通透能力强，可W经皮 入血；③包封率高、稳定性好；④皮肤刺激性低，醇质体虽然含有较大量的醇，但其刺激性 明显小于相同浓度的醇溶液；⑥醇质体的细胞内传递能力强。
[0035] 凝胶膏剂又称己布剂，是一种由高分子聚合物为主要基质材料组成的外用贴膏剂 M。凝胶膏剂的主要优点包括；1)载药量高。对组成复杂的中药粉或提取物，载药量可达 20% W上；2)膏体含水量高，可达50%W上。高含水量是其贴敷舒适、无皮肤无刺激性和过 敏性、W及水化皮肤角质层促进活性成分经皮通透的关键因素；3)如采用交联基质，可确 保适宜的膏体强度（掲下时皮肤无残留、吸收汗液不发粘），适用于南方高温、高湿的气候 环境中使用。4)制备工艺可常温涂布-室温交联成型，制备过程中不须高温加热，有效避免 活性成分及水分损失。
[0036] 本发明的特点主要是：
[0037] (1)将青嵩玻醋/常山己素制备成经皮给药制剂，可W达到药物缓释输送，稳定血 药浓度，减少给药次数，降低药物毒性，增强复方药物抗拒效果和提高患者顺应性的目的。
[0038] (2)与普通凝胶膏剂相比，醇质体凝胶膏剂利用醇质体的载体促渗特性，明显提高 了药物透皮速率，增强了药物的抗拒疗效。
[0039] (3)在醇质体处方中加入特定的表面活性剂，可W大幅减小醇质体的粒径，有助于 提高载药醇质体的透皮速度。
[0040] (4)本发明的复方醇质体凝胶膏剂制备工艺简单，工艺中多采用传统的机械揽拌， 加热温度低，能耗低，设备要求不高；辅料选择方面，本发明所用的辅料均为药物制剂中的 常规辅料，在成本节约和用药安全性上都具有明显优势。
【专利附图】
【附图说明】
[0041] 图1显示凝胶膏剂8青嵩玻醋醇质体的粒径测试图。
[0042] 图2显示凝胶膏剂8常山己素醇质体的粒径测试图。
[0043] 图3显示凝胶膏剂8青嵩玻醋醇质体的Zeta电位测试图。
[0044] 图4显示凝胶膏剂8常山己素醇质体的Zeta电位测试图。
[0045] 图5显示青嵩玻醋醇质体/常山己素醇质体凝胶膏剂8与普通青嵩玻醋/常山己 素凝胶膏剂中青嵩玻醋的Q-t透皮曲线对比图。
[0046] 图6显示青嵩玻醋醇质体/常山己素醇质体凝胶膏剂8与普通青嵩玻醋/常山己 素凝胶膏剂中常山己素的Q-t透皮曲线对比图。
[0047] 图7-A?L显示青嵩玻醋醇质体/常山己素醇质体凝胶膏剂8与普通青嵩玻醋/ 常山己素凝胶膏剂的经皮抗拒效果（各给药组停药5天后，具有代表性的小鼠血液涂片）； 其中：
[0048] 图7-A显示复方凝胶膏剂组C-A的小鼠血液涂片；
[0049] 图7-B显示复方醇质体凝胶膏剂组X-A的小鼠血液涂片；
[0050] 图7-C显示复方凝胶膏剂组C-B的小鼠血液涂片；
[0051] 图7-D显示复方醇质体凝胶膏剂组X-B的小鼠血液涂片；
[0052] 图7-E显示复方凝胶膏剂组C-C的小鼠血液涂片；
[0053] 图7-F显示复方醇质体凝胶膏剂组X-C的小鼠血液涂片；
[0054] 图7-G显示复方凝胶膏剂组C-D的小鼠血液涂片；
[00巧]图7-H显示复方醇质体凝胶膏剂组X-D的小鼠血液涂片；
[0056] 图7-1显示复方凝胶膏剂组C-E的小鼠血液涂片；
[0057] 图7-J显示复方醇质体凝胶膏剂组X-E的小鼠血液涂片；
[0058] 图7-K显示空白对照组的小鼠血液涂片；
[0059] 图7-L显示空白醇质体凝胶膏剂组的小鼠血液涂片。
【具体实施方式】
[0060] 引用W下具体实施例和随附的附图详细说明本发明，但本领域技术人员应理解W 下实施例仅是示例性的描述，其并不W任何形式限制本发明的范围。
[0061] 实施例1 ;本发明复方抗拒醇质体凝胶膏剂的制备
[0062] 兰 追 奠 巧 S ?'C 牛\ '<1 巧 巧 圧 头 巧
[0063]
【权利要求】
1. 一种复方抗疟组合物，其特征在于包含青蒿琥酯和常山乙素以及药学上可接受的载 体。
2. 根据权利要求1所述的复方抗疟组合物，其中所述青蒿琥酯的含量占组合物总重量 的0. 38-3. 22%，所述常山乙素的含量占组合物总重量的0. 01-1. 67%。。
3. -种复方抗疟醇质体组合物，其特征在于，包含青蒿琥酯醇质体和常山乙素醇质体， 以及药学上可接受的载体。
4. 根据权利要求3所述的复方抗疟醇质体组合物，其中所述青蒿琥酯醇质体和/或常 山乙素醇质体的粒径在20-300nm之间，优选20-30nm之间。
5. -种复方抗疟醇质体凝胶膏剂，其特征在于，含有背衬层、亲水凝胶层、防粘层；所 述亲水凝胶层含有青蒿琥酯醇质体、常山乙素醇质体、和凝胶膏基质。
6. 根据权利要求5所述的凝胶膏剂，其中，所述青蒿琥酯醇质体、常山乙素醇质体与凝 胶膏基质之间的重量比为：（青蒿琥酯醇质体+常山乙素醇质体）：凝胶膏基质=1:9-1:2 ; 其中，优选所述青蒿琥酯醇质体与常山乙素醇质体的重量比为：3:1-29:1。
7. 根据权利要求3或4所述的醇质体组合物或根据权利要求5或6所述的凝胶膏 齐U，其中以所述青蒿琥酯醇质体总重量为1〇〇%计，所述青蒿琥酯醇质体组成为：5-10%的 青蒿琥酯、10-20 %的磷脂、3-10 %的表面活性剂、30-50 %的低分子醇、0. 1-2 %的胆固醇、 0. 1-1%的抗氧剂、和30-50%的纯净水；其中，所述磷脂优选为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、 氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂的一种；所述表面活性剂优选为吐温80、吐温60、吐温 20、司盘80、司盘60、聚氧乙烯氢化蓖麻油、熊去氧胆酸钠、泊洛沙姆188的一种或几种的混 合物；所述低分子醇优选为乙醇、丙二醇、1，3- 丁二醇的一种或几种的混合物；所述抗氧剂 优选为维生素 C、维生素 E、2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚、依地酸二钠的一种或几种的混合 物。
8. 根据权利要求3或4所述的醇质体组合物或根据权利要求5或6所述的凝胶膏 齐U，其中以所述常山乙素醇质体总重量为1〇〇%计，所述常山乙素醇质体组成为：0.3-2% 的常山乙素、5-20%的磷脂、5-10%的表面活性剂、30-50%的低分子醇、0. 1-2%的胆固醇、 0. 05-1 %的抗氧剂、和30-50 %的纯净水；其中，所述磷脂优选为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、 氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂的一种；所述表面活性剂优选为吐温80、吐温60、吐温 20、司盘80、司盘60、聚氧乙烯氢化蓖麻油、熊去氧胆酸钠、泊洛沙姆188的一种或几种的混 合物；所述低分子醇优选为乙醇、丙二醇、1，3-丁二醇的一种或几种的混合物；所述抗氧剂 优选为维生素 C、维生素 E、2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚、依地酸二钠的一种或几种的混合 物。
9. 根据权利要求5?8任一项所述的凝胶膏剂，其中以凝胶膏基质的总重量为100% 计，凝胶膏基质的组成为：2-20%的聚丙烯酸钠、5-20%的聚乙烯吡咯烷酮、2-10%的羧甲 基纤维素钠、1-10 %的聚乙烯醇、2-15 %的卡波姆、5-15 %的明胶、交联剂0. 0-2 %，交联调 节剂0. 0-1 %，保湿剂10% -40%，防腐剂0. 0-0. 3%，纯水20-40% ;其中，所述交联剂优选 为明矾、氢氧化铝、甘羟铝、三氯化铝、氯化钙、氯化镁的一种或几种的混合物；所述交联调 节剂优选为柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、乙二胺四乙酸二钠的一种或几种的混合物；所述 保湿剂优选为甘油、丙二醇、山梨醇的一种或几种的混合物；所述防腐剂优选为羟苯乙酯、 山梨酸钾、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇的一种或几种的混合物。
10. 根据权利要求5所述的凝胶膏剂，其中所述背衬为：无纺布、弹力布、法兰绒、复合 铝箔中的一种；所述防粘层为：聚乙烯膜、防粘纸、聚丙烯膜中的一种。
11. 一种根据权利要求5?10任一项所述的复方抗疟醇质体凝胶膏剂的制备方法，其 包含以下步骤： 1) 制备青蒿琥酯醇质体： 按处方量称取各辅料，先将青蒿琥酯和胆固醇用低分子醇溶解，并依次加入抗氧剂和 表面活性剂，混合均匀后再加入磷脂，待磷脂完全溶解后将纯净水缓慢注入上述辅料的低 分子醇溶液中，25-40°C下搅拌3-15分钟，搅拌速度800-1500转/分钟，将制备的醇质体通 过微孔滤膜过滤，得到粒径均匀的青蒿琥酯醇质体； 2) 制备常山乙素醇质体： 按处方量称取各辅料，先将常山乙素和胆固醇用低分子醇溶解，并依次加入抗氧剂和 表面活性剂，混合均匀后再加入磷脂，待磷脂完全溶解后将纯净水缓慢注入上述辅料的低 分子醇溶液中，25-35°C下搅拌3-15分钟，搅拌速度800-1500转/分钟，将制备的醇质体通 过微孔滤膜过滤，得到粒径均匀的常山乙素醇质体； 3) 制备醇质体凝胶膏： 按处方量称取各辅料，将卡波姆、PVP-K30分别加入适量甘油、水，放置20-120分钟使 其充分溶胀；按处方量称取明胶、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇加水溶解并搅拌30-60分钟混 合均匀；称取处方量聚丙烯酸钠加入适量甘油分散；称取羟苯乙酯、甘羟铝、柠檬酸加入适 量水溶解；将各部分辅料按顺序混合均匀，50°C下搅拌40-120分钟，停止加热后待凝胶膏 基质温度降至20-40°C，将处方量青蒿琥酯醇质体和常山乙素醇质体一并加入到凝胶膏基 质中混合均匀，制得青蒿琥酯醇质体/常山乙素醇质体凝胶膏体；取5-15g上述含药醇质体 凝胶膏体，经涂布、压膜、裁剪成常规凝胶膏剂规格，得到青蒿琥酯醇质体/常山乙素醇质 体凝胶膏剂成品。
12. 根据权利要求1?10任一项所述的复方抗疟组合物、复方抗疟醇质体组合物或复 方抗疟醇质体凝胶膏剂在制备用于治疗疟疾的药物中的用途。
【文档编号】A61P33/06GK104224787SQ201410437416
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2014年8月29日 优先权日:2014年8月29日
【发明者】刘淑芝, 沈硕, 梁爱华, 张宇实, 杜茂波, 宋立华, 叶祖光 申请人:中国中医科学院中药研究所