专利名称：具有检测点激酶1抑制活性的吲哚基吡啶酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有检测点激酶1 (CHKl)抑制活性的吲哚基吡啶酮衍生物、此类化合 物在药物中的应用——尤其是关于通过抑制异常细胞增殖进行癌症治疗、以及包含此类化 合物的药物组合物。
背景技术：
许多的普通癌症化学治疗剂主要是通过其诱导DNA损害引起肿瘤生长抑制的能 力产生作用。然而，这些药剂因在S相或G2-M边界诱生检测点而造成细胞周期停止。G2停止 使细胞有时间在进入有丝分裂之前修复受损的DNA。CHKl以及一种无关的丝氨酸/苏氨酸 激酶CHK2在使细胞周期停止在G2-M边界中发挥着重要作用(0’Cormell等，EMBO J(1997) 第16卷，第545-554页)。CHK1/2通过在对⑶C25磷酸酯酶的丝氨酸216进行磷酸化而 诱生该检测点，抑制了细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)上两个灭活磷酸基团的去除(Zheng 等，Nature (1998)第395卷，第507-510页)。由p53介导的另一个交叠途径也能响应DNA 损伤而引发周期停止。然而，P53在许多癌症中是突变灭活的，导致其引发DNA修复响应的 能力部分缺乏。如果CHKl活性在p53阴性癌症中同样受到抑制，则响应于DNA损害停止和 修复DNA的所有能力都被除去，导致有丝分裂突变并增强了 DNA破坏剂的影响(Konarias 等，Oncogene (2001)第 20 页，第 7453-7463 页=Bunch 和 Eastman, Clin. Can. Res. (1996) 第 2 卷，第 791-797 页；Tenzer 和 Pruschy，Curr. Med Chem(2003)第 3 卷，第 35-46 页)。 与此相反，正常细胞相对不受影响，由于保留了有活性的P53-介导细胞周期停止途径。因 此预计对DNA破坏检测点的抑制使异常增殖细胞对DNA破坏剂更加敏感。预期这种致敏 作用又会提高此类化学治疗剂或放射治疗剂的治疗指数。(Clary的D. 0. Inhibition of Chk kinases in a leukemia model abrogates DNA damage checkpoints and promotes mitotic catastrophe (白血病模型中CHK激酶的抑制消除DNA破坏检测点并促进有丝 分裂突变)。Proc Am Assoc Cancer Res (AACR) 2007,48 =Abst 5385)。因此，可以预期， 有效的CHKl抑制剂将改善现有的诱导DNA破坏的化学治疗方案的效力(Sausville等， J. ClinicalOncology (2001)第19卷，第2319-2333页)。众多的推定CHKl抑制剂目前处 于I期临床试验阶段，包括XL_844( —种CHK1/CHK2双重抑制剂，用于治疗淋巴瘤和实体 瘤)、PF 00477736 (PF-00477736与吉西他滨对罹患晚期实体肿瘤的患者做I期研究)、及 AZD7762(I期开放标记多中心剂量递增研究，以评价作为单一静脉内药剂给药或者结合每 周标准剂量的吉西他滨时对罹患晚期实体肿瘤的患者的AZD7762的安全性、耐受性和药代 动力学特性)。因而，在医学上仍然有待满足对具有药代动力学和药效学特性使其适合用作 药剂的低分子量CHKl抑制剂的需求。本发明的目的是提供这样的药剂和治疗方法。研究发现，特定的吲哚基吡啶酮衍生物表现出作为CHKl抑制剂的效力。
发明内容
本发明涉及一类取代的吲哚基吡啶酮化合物，可用作CHKl抑制剂，例如用于癌症 的治疗。在吡啶酮部分上有取代的吡唑基酰氨基连接的基团取代的核心吲哚基吡啶酮模板是本发明所涉及的化合物的区别性特征。
具体实施例方式依据本发明，提供一种通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐其中R1、R2、R5和R6独立地选自氢、羟基、甲基、三氟甲基、羟基甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基；R3和R4独立地选自氢、羟基、C1 C3烷基、氟 (C1 C3) 烷基、羟基 (C1 C3) 烷基、C1 C3烷氧基、氟 (C1 C3) 烷氧基、羟基 (C1 C3) 烷氧基、 N(R11) R12、 Alk N(R11) R12、 O Alk N(R11) R12、 C(＝O)OH、羧基 (C1 C3) 烷基或 C(＝O) NH R13；Alk是直链或支链二价C1 C6亚烷基；R7和R8独立地选自氢、羟基或C1 C3烷氧基；X是直链二价C1 C3亚烷基基团，任选地在一个或多个碳上被R9和/或R10取代；R9和R10独立地选自甲基、羟基或氟；R11是氢、C1 C3烷基或氟 (C1 C3) 烷基，和R12是C1 C3烷基或羟基 (C1 C6) 烷基，它们中的任一个可任选在烷基部分被以下基团取代苯基、C1 C3烷氧基 (C1 C3) 烷基 、卤素 (C1 C4) 烷基、C3 C6环烷基、甲基磺酰基 (C1 C3) 烷基或 N(R18) R19；R13是氢、C1 C3烷基、氟 (C1 C3) 烷基或者式 Alk N(R14) R15的基团；R14和R15独立地选自氢、C1 C3烷基或氟 (C1 C3) 烷基；或者，R11和R12，或R14和R15与它们分别连接的氮原子一起形成任选取代的4 至6 元单杂环，该杂环具有不超过3个独立地选自氧、硫和氮的其他杂原子；W选自 C(＝O) N( R16) 或 N( R17) C(＝O) ；R16或R17选自氢、C1 C3烷基或氟 (C1 C3) 烷基；R18和R19选自氢、C1 C3烷基或氟 (C1 C3) 烷基，或者R18和R19与它们分别连接的氮原子一起形成任选取代的4 至6 元单杂环，该杂环具有不超过3个独立地选自氧、硫和氮的其他杂原子；Y是氢、C1 C3烷基、C1 C3烷氧基或卤素；和Q选自任选取代的苯基、任选取代的环己基或者任选取代的6 元单杂芳环。FPA00001186314700011.tif
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3或R4选自-N (R11) -R12、-Alk-N (R11) -R12 或-O-Alk-N(R11)-R12,其中，R11和R12与它们连接的氮原子一起形成任选取代的5-至6-元单杂环，该杂环具有不超过3个独立地选自氧、硫和氮的其他杂原子。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R11和R12与它们连接的氮原子一起形成 哌啶、吗啉或哌嗪环，任选地被C1-C3烷基、羟基-(C1-C3烷基)-或氟取代。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，R11和R12与它们连接的氮原子一起形成哌 啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、1-甲基-哌啶-4-基、1-甲基-哌嗪-4-基或1-氟-哌 啶-4-基。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3或R4选自-N(R11) -R12、-Alk-N (R11) -R12 或-O-Alk-N(R11)-R12,其中，R11和R12独立地选自甲基和乙基，或者R11是甲基或乙基，R12 是-N (R18)-R19，其中R18和R19独立地选自甲基和乙基。
6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，Alk是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2C H2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-或者下式(II)的二价基团
7.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，礼、1 2、1 5和R6各自是氢。
8.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，礼、R2、R4、R5和R6各自是氢。
9.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，Y是氢或甲基。
10.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，W是-NH-C(= 0)-，其中，羰 基与吡唑环连接。
11.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，R7和R8都是氢。
12.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，X 是-CH2-、-CH (CH3)-或-C (CH3) 2_。
13.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，Q是任选取代的苯基。
14.如权利要求13所述的化合物，其特征在于，苯环上的一个或多个取代基选自甲 基、三氟甲基、甲氧基、氟、氯或氰基。
15.如权利要求13所述的化合物，其特征在于，Q是2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲 基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯 基、4-氟-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、3-氰基-苯基、4-氰基-苯基、3，4_ 二氟-苯 基、3，5- 二氟-苯基或3-氟-4-甲基-苯基。
16.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其特征在于，Q是环己基或吡啶-3-基。
17.权利要求1所述的化合物，其特征在于，R” R2、R4 λ R5、R6 Λ R7 禾口 R8 各自是S ；Y是氢或甲基；W是-NH-C ( = 0)-，其中羰基与吡唑环连接；R3 是-N (R11) -R12, -Alk-N (R11) -R12 或-O-Alk-N (R11) -R12 ；R11和R12与它们连接的氮原子一起形成任选取代的5-至6-元单杂环，该杂环具有不 超过3个独立选自氧、硫和氮的其他杂原子；或者R11和R12独立地选自甲基和乙基；或者R11 是甲基或乙基，R12是-N(R18)-R19，其中R18和R19独立地选自甲基和乙基；Alk 是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-或下式(II)的二价基团(|,)X 是-CH2-、-CH (CH3)-或-C (CH3) 2_ ；禾口Q是苯基，任选被一个或两个选自以下的取代基取代=C1-C3烷基、氟-(C1-C3)烷基、 C1-C3烷氧基、氟-(C1-C3)烷氧基、卤素和氰基。
18.如权利要求17所述的化合物，其特征在于，R11和R12与它们连接的氮原子一起形 成哌啶、吗啉或哌嗪环，任选被C1-C3烷基或氟取代。
19.一种选自下组的化合物及其药学上可接受的盐1-苄基-IH-吡唑-4-羧酸[5-(1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺，1- (4-甲基-苄基)-IH-吡唑-4-羧酸[6-氧代-5- (5-哌啶-1-基甲基-IH-吲 哚-2-基)-1，6- 二氢-吡啶-3-基]-酰胺，1-苄基-IH-吡唑-4-羧酸{5- [5- (4-氟-哌啶-1-基甲基)-IH-吲哚-2-基]_6_氧 代-1，6- 二氢-吡啶-3-基}-酰胺，1-苄基-IH-吡唑-4-羧酸[6-氧代-5-(5-哌啶-1-基甲基-IH-吲哚-2-基)_1， 6-二氢-吡啶-3-基]-酰胺，1-苄基-IH-吡唑-4-羧酸{5- [5-(顺-2，6- 二甲基-吗啉-4-基甲基)-IH-吲 哚-2-基]-6-氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-基}-酰胺，1-苄基-IH-吡唑-4-羧酸{5- [5- (4-甲基-哌啶-1-基甲基)-IH-吲哚-2-基]-6-氧 代-1，6- 二氢-吡啶-3-基}-酰胺，1- (1-苯基-乙基)-IH-吡唑-4-羧酸{5- [5- (4-氟-哌啶-1-基甲基)-IH-吲 哚-2-基]-6-氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-基}-酰胺，1-苄基-IH-吡唑-4-羧酸{5-[5-(3_ 二甲基氨基-2，2- 二甲基-丙氧基)-IH-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢_吡啶_-3-基}_酰胺，1-((R)-I--苯基-乙基)-IH--吡唑-4-羧酸{5-[5_(顺-2,6-.二甲基_-吗啉-4-基甲基)-IH-吲哚-2-基]-6-氧代_1,6- 二二氢_吡啶-3-基}_酰胺，1-苄基--IH-吡唑-4-羧酸{5--[5-((S)-2-甲基-哌啶-ι-基甲基)_-IH-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢_吡啶_-3-基}_酰胺，1-苄基--IH-吡唑-4-羧酸{5--[5-((R)-2-甲基-哌啶-ι-基甲基)_-IH-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氢_吡啶_-3-基}_酰胺，1-_苄基_IH-吡唑-4--羧酸[5-(5-{[(3-二甲基氨基-2，2-二甲基--丙基)-乙基-氨基]-甲基}_IH-吲哚-2-基)_6-氧代-1，6--二氢-吡啶-3-基]-酰胺，1--苄基-IH- 口比唑一ι-羧i酸{5-[5-(顺_-2，6- 二甲基-哌啶-1-基甲基)-1Η-吲哚_-2--基]-6.-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺，1-_苄基--IH-吡唑-4_羧_I {5-[5-(3- 二乙基氨基-2，2-二甲基-_丙氧基)-1Η-吲哚_-2--基]-6.-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺，1-_苄基--IH-吡唑-4_羧_I {5-[5-(2- 二甲基氨基-ι，ι-二甲基--乙氧基)-1Η-吲哚_-2--基]-6.-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-酰胺，1-_苄基_-IH-吡唑-4--羧酸{5-[5-(2，2-二二甲基-3-吡咯烷-1-基_丙氧基)-IH-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-基}-酰胺，1-苄基-IH-吡唑-4-羧酸{5-[5-(2，2- 二甲基-3-哌啶-1-基-丙氧基)-IH-吲 哚-2-基]-6-氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-基}-酰胺，1-苄基-IH-吡唑-4-羧酸{5-[5-(1-二乙基氨基甲基-环丙基甲氧基)-1Η-吲 哚-2-基]-6-氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-基}-酰胺。
20.一种药物组合物，包含前述权利要求中任一项所述的化合物以及一种或多种药学 上可接受的载剂和/或赋形剂。
21.如权利要求20所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物还包含细胞毒素剂或 细胞生长抑制剂。
22.如权利要求1-19中任一项所述的化合物在治疗响应蛋白激酶活性抑制的疾病中 的应用。
23.一种治疗哺乳动物的响应蛋白激酶活性抑制的疾病的方法，该方法包括给予哺乳 动物一定量的权利要求1-19中任一项所述的化合物以有效抑制所述哺乳动物的蛋白激酶 活性。
24.如权利要求22所述的应用或如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述蛋白激 酶是CHKl。
25.如权利要求22或权利要求24所述的应用，或者如权利要求24或权利要求25所述 的方法，其特征在于，所述响应蛋白激酶活性抑制的疾病选自癌症和自身免疫性疾病。
26.如权利要求25所述的应用或方法，其特征在于，所述自身免疫性疾病是器官移植 物排斥、狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎和骨关节炎。
27.如权利要求25所述的应用或方法，所述应用或方法用于治疗癌症。
28.如权利要求25所述的应用或方法，所述应用或方法通过与放疗或化疗联用用于治 疗癌症。
全文摘要
具有检测点激酶1(CHK1)抑制活性的式(I)化合物其中，R1、R2、R5和R6独立地选自氢、羟基、甲基、三氟甲基、羟基甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基；R3和R4独立地选自氢、羟基、C1-C3烷基、氟-(C1-C3)-烷基、羟基-(C1-C3)-烷基、C1-C3烷氧基、氟-(C1-C3)-烷氧基、羟基-(C1-C3)-烷氧基、-N(R11)-R12、-Alk-N(R11)-R12、-O-Alk-N(R11)-R12、-C(＝O)OH、羧基-(C1-C3)-烷基或-C(＝O)-NH-R13；所述烷基是直链或支链二价C1-C6亚烷基；R7和R8独立地选自氢、羟基或C1-C3烷氧基；X是直链二价C1-C3亚烷基，任选地在一个或多个上被R9和/或R10取代；W选自-C(＝O)-N(-R16)-或-N(-R17)-C(＝O)-；Y是氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤素；Q选自任选取代的苯基、任选取代的环己基或任选取代的6-元单杂芳环。
文档编号A61P35/00GK101970424SQ200980103188
公开日2011年2月9日 申请日期2009年1月20日 优先权日2008年1月22日
发明者A·福曼纳, M·德赖斯代尔, N·福洛普, P·韦伯, S·斯托克斯, S·贝德福特 申请人:弗奈利斯(R&D)有限公司