包含环丁氧基的化合物的制作方法

专利名称：包含环丁氧基的化合物的制作方法
包含环丁氧基的化合物本发明涉及包含环丁氧基的化合物、其制备方法、包含所述化合物的药物组合物 及其作为药物的用途。已知组胺H3受体已经许多年了，并且由Arrang，J. Μ.等(Nature 1983，302， 832-837)在药理学方面进行了鉴定。自从在1999年克隆了人组胺氏受体以来，根据来自 不同种类，包括大鼠、豚鼠、小鼠和猴子的序列同源性成功克隆了组胺H3受体。组胺H3-受体激动剂，拮抗剂和反激动剂已经显示出了如文献中所述的潜在治 疗应用，例如 Stark，H.在 Exp. Opin. Ther. Patents2003，13，851-865 和 Leurs R.等人在 Nature Review DrugDiscovery 2005，4，107-120 中所述。组胺H3受体主要在哺乳动物中枢神经系统中表达，而且也在自主神经系统中被发 现。证据证实组胺H3受体展示出高度组成型活性，该活性在没有内源性组胺H3-受体激动 剂的存在下出现。因此，组胺H3-受体拮抗剂和/或反激动剂可以抑制这种活性。组胺H3受体，包括H3-受体亚型的一般药理学特性由Hancock，A. A在Life Sci. 2003，73，3043-3072中综述。组胺H3受体不仅被视为组胺能神经元上的突触前自身受 体，而且被视为非-组胺能神经元上的异身受体(Barnes, W.等，Eur. J. Pharmacol. 2001, 431,215-221)。实际上，已经证实组胺H3受体调节组胺释放，而且调节其他重要神经递质 释放，包括乙酰胆碱、多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素和Y-氨基丁酸(GABA)。因此，组胺H3受体为目前用于研发新治疗剂所关注的，并且文献中提示新的组胺 H3-受体拮抗剂或反激动剂可以用于治疗和预防中枢神经系统疾病或病理情况，包括轻度 认知缺损(MCI)、阿尔茨海默病、学习记忆障碍、认知障碍、注意缺陷障碍(ADD)、注意缺陷 多动障碍(ADHD)、帕金森病、精神分裂症、痴呆、抑郁症、癫痫症、癫痫发作或惊厥、睡眠/觉 醒障碍、发作性睡病、疼痛和/或肥胖。正如Morisset, S.等人在 Eur. J. Pharmacol. 1996，315，R1-R2 中报道的，H3-受体 配体单独或与乙酰胆碱酯酶抑制剂联用还可以用于治疗胆碱功能缺陷病症、轻度认知缺损 和阿尔茨海默病。正如McLeod，R.等人在 J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003，305，1037-1044 中报道的， H3-受体配体单独或与组胺Hl-受体拮抗剂联用H3-受体配体可以用于治疗上呼吸道过敏 性疾病。正如Keith，J. Μ.等人在 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007，17，702-706 中报道的，
H3-受体配体单独或与5-羟色胺再摄取抑制剂联用可以用于治疗抑郁症。正如国际专利申请WO 02/072093中报道的，H3-受体配体单独或与毒蕈碱受体配 体且特别是与毒蕈碱M2-受体拮抗剂联用可以用于治疗认知障碍，阿尔茨海默病，注意缺陷 多动障碍。根据Passani，M. B.等人在 Trends Pharmacol. Sci. 2004，25 (12)，618-625 中所 述，H3-受体配体还可以用于治疗睡眠/觉醒障碍和唤醒/警觉障碍，例如睡眠过度和发作 性睡病。一般而言，H3-受体配体且特别是H3-受体拮抗剂或反激动剂可以用于治疗所有类型的与认知相关的障碍，正如Hancock, A. A和Fox, G. B.在Expert Opin. Invest. Drugs 2004，13，1237-1248 中综述的。特别地，组胺H3-受体拮抗剂或反激动剂可以用于治疗疾病中的认知功能障碍， 例如轻度认知缺损、痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、唐氏综合征，并且作为非精神兴奋药 用于治疗注意缺陷多动障碍(ADHD)(例如，参见Witkin，J. Μ.等，Pharmacol. Ther. 2004, 103(1)，1-20)。H3-受体拮抗剂或反激动剂还可以用于治疗精神病，例如精神分裂症、偏头痛、进 食障碍，例如肥胖、炎症、疼痛、焦虑、应激、抑郁症和心血管疾病，特别是急性心肌梗死。因此，对制备能够作为H3-受体配体起作用的新化合物存在需求。早期文献报道(例如Ali，S. Μ.等人，J. Med. Chem. 1999，42，903-909 和 Stark, H.等人，Drugs Fut. 1996，21，507-520)中描述了咪唑官能基主要对组胺H3-受体配体 具有高亲和力；例如，美国专利 US 6，506，756B2、US 6，518，287B2、US 6，528，522B2 和 US6, 762，186B2中证实了这一结果，它们涉及具有H3-受体拮抗剂或双重组胺H1-受体和 H3-受体拮抗剂活性的取代的咪唑化合物。国际专利申请WO 02/12214涉及用于治疗组胺受体介导的病症和疾患的非-咪唑
芳氧基烷基胺类。国际专利申请WO 02/074758涉及包含胺结构部分并且报导为H3-受体配体的双 环杂环衍生物。国际专利申请WO 01/748810涉及包含苯并碌唑或苯并噻唑结构部分的H3-受体 拮抗剂。国际专利申请WO 2006/103045描述了作为H3受体配体的包含哦唑或噻唑结构部 分的化合物。国际专利申请WO 2006/136924描述了一类作为H3-受体拮抗剂的苯氧基环丁基 衍生物。US专利申请US 2005/171181公开了作为H3-受体调节剂的环丁基-芳基胺类。国际专利申请WO 2006/097691描述了展示出组胺H3受体活性的稠合噻唑衍生 物。国际专利申请WO 2006/132914和WO 2007/038074描述了作为H3-受体调节剂的
环丁基胺衍生物。目前令人意外地发现式(I)的化合物可以作为H3-受体配体起作用且由此可以对 如下举出的一种或多种病理情况表现出治疗特性。本发明涉及式(I)的化合物、其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、药学上 可接受的盐和所有可能的混合物，
(R2)m
其中A是取代或未取代的通过氨基氮与环丁基连接的脂族或环氨基；A1 是 CH、C-卤素或 N ；B选自杂芳基、5-8-元杂环烷基和5-8-元环烷基；X 是 0、S、NH 或 N (Cp4 烷基)；Y 为 0、S 或 NH ；R1选自包括以下基团或由以下基团组成的组磺酰基、氨基、取代或未取代的C^6 烷基、取代或未取代的C2_6烯基、取代或未取代的c2_6炔基、取代或未取代的芳基、取代或未 取代的杂芳基、取代或未取代的c3_8环烷基、取代或未取代的3-8-元杂环烷基、酰基、取代 或未取代的Cp6-烷基芳基、取代或未取代的CV6-烷基杂芳基、取代或未取代的C2_6-烯基 芳基、取代或未取代的C2_6-烯基杂芳基、取代或未取代的C2_6-炔基芳基、取代或未取代的 c2_6-炔基杂芳基、取代或未取代的Ch6-烷基环烷基、取代或未取代的CV6-烷基杂环烷基、 取代或未取代的C2_6-烯基环烷基、取代或未取代的c2_6-烯基杂环烷基、取代或未取代的 c2_6-炔基环烷基、取代或未取代的c2_6-炔基杂环烷基、烷氧基羰基、氨基羰基、取代或未取 代的Ch6-烷基羧基、取代或未取代的CV6-烷基酰基、取代或未取代的芳基酰基、取代或未 取代的杂芳基酰基、取代或未取代的C3_8-(杂)环烷基酰基、取代或未取代的Cu-烷基酰氧 基、取代或未取代的Ch6-烷基烷氧基、取代或未取代的CV6-烷基烷氧基羰基、取代或未取 代的Ch6-烷基氨基羰基、取代或未取代的CV6-烷基酰基氨基、酰基氨基、酰基氨基羰基、脲 基、取代或未取代的Cu-烷基脲基、取代或未取代的CV6-烷基氨基甲酸酯、取代或未取代 的Ch6-烷基氨基、取代或未取代的Cu-烷基磺酰氧基、取代或未取代的Cu-烷基磺酰基、 取代或未取代的CV6-烷基亚磺酰基、取代或未取代的Ch6-烷基硫烷基、取代或未取代的 (V6-烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、取代或未取代的Ch6-烷基氨基磺酰基、羟基、取代或未 取代的CV6-烷基羟基、膦酸酯、取代或未取代的Ch6-烷基膦酸酯、取代或未取代的Ch6-烷 基膦酰基、商素、氰基、羧基、氧代、硫代；η 等于 0、1、2 或 3;R2选自包括以下基团或由以下基团组成的组氢、磺酰基、氨基、取代或未取代的 (V6烷基、取代或未取代的c2_6烯基、取代或未取代的c2_6炔基、取代或未取代的芳基、取代 或未取代的杂芳基、取代或未取代的c3_8环烷基、取代或未取代的3-8-元杂环烷基、酰基、 取代或未取代的Cp6-烷基芳基、取代或未取代的CV6-烷基杂芳基、取代或未取代的C2_6-烯 基芳基、取代或未取代的C2_6-烯基杂芳基、取代或未取代的c2_6-炔基芳基、取代或未取代 的C2_6-炔基杂芳基、取代或未取代的Cu-烷基环烷基、取代或未取代的Cu-烷基杂环烷 基、取代或未取代的C2_6-烯基环烷基、取代或未取代的c2_6-烯基杂环烷基、取代或未取代 的C2_6-炔基环烷基、取代或未取代的c2_6-炔基杂环烷基、烷氧基羰基、氨基羰基、取代或未 取代的Ch6-烷基羧基、取代或未取代的CV6-烷基酰基、取代或未取代的芳基酰基、取代或 未取代的杂芳基酰基、取代或未取代的c3_8-(杂)环烷基酰基、取代或未取代的CV6-烷基 酰氧基、取代或未取代的Ch6-烷基烷氧基、取代或未取代的Cu-烷基烷氧基羰基、取代或 未取代的Ch6-烷基氨基羰基、取代或未取代的Cu-烷基酰基氨基、酰基氨基、酰基氨基羰 基、脲基、取代或未取代的Ch6-烷基脲基、取代或未取代的Ch6-烷基氨基甲酸酯、取代或未 取代的CV6-烷基氨基、取代或未取代的Ch6-烷基磺酰氧基、取代或未取代的Ch6-烷基磺酰基、取代或未取代的Cp6-烷基亚磺酰基、取代或未取代的Cp6-烷基硫烷基、取代或未取 代的Cp6-烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、取代或未取代的Cp6-烷基氨基磺酰基、羟基、取 代或未取代的CV6-烷基羟基、膦酸酯、取代或未取代的CV6-烷基膦酸酯、取代或未取代的 CV6-烷基膦酰基、商素、氰基、羧基、氧代、硫代；m等于0或1;且R3是氢或Cp6烷基或卤素或Cp6烷氧基。本文所用的术语“烷基”为表示具有直链(无支链)或支链结构部分或其组合并 且包含1-8个碳原子，优选1-6个碳原子的饱和一价烃基的基团；更优选烷基具有1-4个碳 原子。本发明的“烷基”可以未被取代或被取代。优选本发明的未取代烷基为甲基、乙基、 正丙基、异丙基和叔丁基。“烷基”可以被一个或多个取代基(包括卤素)取代。本文所用的术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘的原子。本发明优选的卤素为氟。本文所用的术语“羟基”表示式-OH的基团。本文所用的术语“Cu-烷基羟基”意指如上述定义的被一个或多个“羟基”取代 的烷基。本发明优选的“Cu-烷基羟基”为2，3- 二羟基-丙基、(2S) -2，3- 二羟基-丙基、 (2R) -2，3- 二羟基-丙基和2-羟基乙基。本文所用的术语“C3_8环烷基”表示衍生自饱和或部分不饱和环烃的3-8个碳原子 的一价基团。本发明优选的C3_8环烷基为环丁基、环丁烯基和环戊烯基。本发明的C3_8环烷基可以被“羟基”、“氨基”、“氨基羰基”或“氧代”取代。本发明 这种取代的C3_8环烷基的实例为3-羟基环丁基、1(氨基羰基)环丙基、1-羟基环丙基、2-羟 基-3，4- 二氧代环丁 -1-烯-1-基、3，4- 二氧代-2-(丙-2-基氧基)环丁 -1-烯-1-基和 2-氨基-3，4- 二氧代环丁 -1-烯-1-基。本文所用的术语“Cu-烷基环烷基”意指具有如上所述定义的环烷基的Cp6烷基。本文所用的术语“亚烷基”表示式_ (CH2) x-的基团，其中χ包括2-6，优选包括3_6。本文所用的术语“亚甲基”表示式-CH2-的基团。本文所用的术语“C2_6烯基”意指优选具有2-6个碳原子并且具有至少1或2个烯 基不饱和位置的烯基。术语“C2_6炔基”意指优选具有2-6个碳原子并且具有至少1至2个 炔基不饱和位置的炔基。本文所用的术语“芳基”意指具有一个单环(例如苯基)或多个稠合环(例如萘 基)的6-14个碳原子的不饱和芳族碳环基。“芳基”可以未被取代或被1-4个独立地选自 如本文所定义的卤素、C1^4烷基或CV4烷氧基取代基取代。本文所用的术语“Cu-烷基芳基”意指具有上述所定义的芳基取代基的Cp6烷基。本文所用的术语“杂芳基”表示如上文所定义的芳基，其中一个或多个碳原子被一 个或多个选自0、S或N的杂原子替代。本发明优选的杂芳基为吡啶基和三唑基。本文所用的术语“Cu-烷基杂芳基”意指具有如上述所定义的杂芳基取代基的CV6焼基。本文所用的术语“C2_6_烯基芳基”意指被如上述所定义的芳基取代的C2_6烯基。本文所用的术语“C2_6_烯基杂芳基”意指被如上述所定义的杂芳基取代的C2_6烯 基。
本文所用的术语“C2_6_炔基芳基”被如上述所定义的芳基取代的意指C2_6炔基。本文所用的术语“C2_6_炔基杂芳基”意指被如上述所定义的杂芳基取代的C2_6炔 基。本文所用的术语“烷氧基”表示式-ORa的基团，其中Ra是如本为定义的烷基、羧基
烷基或芳基。本文所用的术语"(V6-烷基烷氧基”意指具有如上文定义的烷氧基取代基的CV6焼基。本文所用的术语“羰基”表示式-C ( = 0) _的基团。本文所用的术语“酰基”表示式_C( = 0)Rb的基团，其中Rb为Cp6烷基、CV6-烷 基烷氧基、任选地被羟基、氨基羰基或氧代取代的c3_8环烷基、3-8-元杂环烷基、C1^6-烷基 杂环烷基、C1^6-烷基羟基、CV6-烷基氨基、C1^6-烷基酰基氨基、氨基羰基、C1^6-烷基氨基羰 基、烷氧基羰基、CV6-烷基脲基或如本文定义的杂芳基。本发明优选的酰基为乙酰基、甲氧 基乙酰基、氨基乙酰基、羟基乙酰基、3-氨基-3-氧代丙酰基、3，3，3-三氟丙酰基、(5-甲 基-2H-1，2，3-三唑-4-基)羰基、4-(1-氧化硫代吗啉-4-基)丁酰基、3_(乙酰基氨基) 丙酰基、(羧基甲氧基)乙酰基、3，3，3-三氟-2-羟基丙酰基、四氢-2H-吡喃-4-基羰基、 (1-羟基环丙基)羰基、[(1-氨基羰基)环丙基]羰基、乙氧基(氧代)乙酰基、[(氨基羰 基)氨基]羰基、氨基(氧代)乙酰基、2，3-二羟基丙酰基、(2S)-2，3-二羟基丙酰基和三 氟乙酰基。本文所用的术语“Cu-烷基酰基”意指具有如上述所定义的酰基取代基的CV6烷基。本文所用的术语“3-8-元杂环烷基”表示如上文定义的C3_8环烷基，其中一个、两 个或三个碳原子被一个、两个或三个选自0、S或N的原子替代。杂环烷基可以未被取代或 被任意适合的基团取代，所述基团包括但不限于一个或多个、典型地为一个、两个或三个结 构部分，其选自如本文定义的氨基羰基、C1^6-烷基氨基羰基、C3_8环烷基、Cp6-烷基羟基、烷 氧基羰基、C1^6-烷基烷氧基羰基、卤素、氨基、氧代和Cp6-烷基。本发明3-8-元杂环烷基的实例为哌啶基、4，4_ 二氟哌啶基、吗啉_4_基、吡咯烷 基、4-异丙基-哌嗪、3-( 二甲基氨基)吡咯烷基、氮杂庚环基、(2S)-2-甲基吡咯烷基、 (2R) -2-甲基吡咯烷基、2-甲基吡咯烷基、硫代吗啉-4-基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，2， 3,6-四氢吡啶基、2，3，4，5_四氢-IH-吖庚因基、1_氧化硫代吗啉_4_基或四氢-2H-吡 喃-4-基。本文所用的术语"(V6-烷基杂环烷基”意指被如上述定义的杂环烷基取代的CV6焼基。本文所用的术语“C2_6_烯基环烷基”意指被如上述所定义的环烷基取代的C2_6烯 基。本文所用的术语“C2_6_烯基杂环烷基”意指被如上述所定义的杂环烷基取代的
_烯基。本文所用的术语“C2_6_炔基环烷基”意指被如上述所定义的环烷基取代的C2_6炔 基。本文所用的术语“C2_6_炔基杂环烷基”意指被如上述所定义的杂环烷基取代的_炔基。本文所用的术语“芳基酰基”意指具有如上述所定义的酰基取代基的芳基。本文所用的术语“杂芳基酰基”意指具有如上述所定义的酰基取代基的杂芳基。本文所用的术语“C3_8_(杂)环烷基酰基”意指具有如上述所定义的酰基取代基的 3-8-元杂环烷基。本文所用的术语“氨基”表示式-NReRd的脂族基团，其中Re和Rd独立地为氢、"(V6
焼基、C2-Q
烯基”、“c2_6炔基”、“c3_8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“ Ci-6~焼基方 基”、“Cu-烷基杂芳基”、“Cu-烷基环烷基”或“Cu-烷基杂环烷基”；或式-NRf的环状基 团，其中IT和Rd与N —起连接成如本文定义的3-8元、优选5-7元杂环烷基。本发明“氨基”的实例为氨基、二甲基氨基、哌啶-1-基、4，4- 二氟哌啶-1-基、吗 啉-4-基、硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、氮杂庚环-1-基、4-(异丙基)哌嗪-1-基、2-甲 基吡咯烷-1-6基、(2S)-2-甲基吡咯烷-1-6基、(2R)-2-甲基吡咯烷基、(3R)_3_( 二 甲基氨基)吡咯烷-1-6基、3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基和4-环戊基-哌嗪-1-基。本文所用的术语“Cu-烷基氨基”表示被如上述定义的氨基取代的Cp6烷基。本文所用的术语“氨基羰基”意指式-C (0) NRcRd的基团，其中Re和Rd如上述氨基 所定义。本发明“氨基羰基”的实例包括氨基羰基、吗啉-4-基羰基和(乙基氨基)羰基。本文所用的术语“Cu-烷基氨基羰基”意指被如上述所定义的氨基羰基取代的CV6 烷基。本发明Cp6-烷基氨基羰基的实例为2-氨基-2-氧代乙基。本文所用的术语“C3_8-环烷氨基”表示被如上述定义的氨基取代的C3_8环烷基。本文所用的术语“酰基氨基”意指式-NITC (0) Rd的基团，其中Re和Rd如上述氨基 所定义。本文所用的术语"(V6-烷基酰基氨基”意指被如上述定义的酰基氨基取代的CV6焼基。本文所用的术语“羧基”表示式-COOH的基团。本文所用的术语“Cu-烷基羧基”意指被羧基取代的Cp6烷基。本文所用的术语“氰基”表示式-CN的基团。本文所用的术语“烷氧基羰基”意指基团-C (0) 0Rg，其中Rg包括“Cu烷基”、“C2_6烯 基”、“c2_6-炔基”、“C3_8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“Cu-烷基芳基”或“Cu-烷 基杂芳基”、“C2_6-烷基环烷基”、“Cu-烷基杂环烷基”。本发明烷氧基羰基的实例为叔丁氧 羰基、甲氧羰基和乙氧羰基。本文所用的术语"(V6-烷基烷氧基羰基”意指具有如上述所定义的烷氧基羰基作 为取代基的Cp6烷基。本发明Cu-烷基烷氧基羰基的实例为2-甲氧基-2-氧代乙基。本文所用的术语“酰氧基”意指式-OC ( = 0)Rb的基团，其中Rb如酰基所定义。本文所用的术语“Cu-烷基酰氧基”意指被如上述所定义的酰氧基取代的CV6烷基。本文所用的术语“酰基氨基羰基”意指基团-C (O)NRhC (O)Ri,其中Rh和Ri独立地 表示氢、“Cu烷基”、“c2_6烯基”、“c2_6炔基”、“c3_8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、 "(V6-烷基芳基”或"(V6-烷基杂芳基”、“c2_6-烷基环烷基”、"(V6-烷基杂环烷基”。本文所用的术语“脲基”意指式-NRiC(O)NReRd的基团，其中Ri如上述Re或Rd所定义，Rc和Rd如上述氨基所定义。Ri典型地为氢或CV4烷基。本文所用的术语"(V6-烷基脲基”意指被如上述定义的脲基取代的C^6烷基。 (V6-烷基脲基的实例为[(氨基羰基)氨基]甲基。本文所用的术语“氨基甲酸酯”意指式-NReC(O)ORd的基团，其中Re和Rd如上述氨
基所定义。本文所用的术语“ CV6-烷基氨基甲酸酯，，意指被如上述所定义的氨基甲酸酯取代
的C1-6焼基。本文所用的术语“氧代”意指=0。本文所用的术语“硫代”意指=S。本文所用的术语“磺酰基”意指式“-S02-Rk”的基团，其中Rk选自H、“芳基”、“杂芳 基”、"(V6烷基”、被卤素取代的"(V6烷基”例如-SO2-CF3基团、“c2_6烯基”、“c2_6炔基”、“c3_8 环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“Cu-烷基芳基”或"(V6-烷基杂芳基”、“C2_6-烯 基芳基”、“c2_6-烯基杂芳基”、“c2_6-炔基芳基”、“c2_6-炔基杂芳基”、“Cu-烷基环烷基”或 "(V6-烷基杂环烷基”。本文所用的术语“Cu-烷基磺酰基”意指被如上述所定义的磺酰基取代的CV6烷基。本文所用的术语“磺酰氧基”意指式“-0S02-Rk”的基团，其中Rk如上述磺酰基所定 义。本文所用的术语“Cu-烷基磺酰氧基”意指被如上述所定义的磺酰氧基取代的CV6焼基。本文所用的术语“氨基磺酰基”意指式-SO2-NReRd的基团，其中Re和Rd如上述氨 基所定义。本发明氨基磺酰基的实例为吗啉-4-基磺酰基。本文所用的术语"(V6-烷基氨基磺酰基”意指被如上述所定义的氨基磺酰基取代 的C1-6焼基。本文所用的术语“亚磺酰基”意指基团“-S(0)-Rk”，其中Rk如上述磺酰基所定义。本文所用的术语“Cu-烷基亚磺酰基”意指被如上述所定义的亚磺酰基取代的CV6焼基。本文所用的术语“硫烷基”意指式-S-Rk的基团，其中Rk如上述磺酰基所定义。本文所用的术语“Cu-烷基硫烷基”意指被如上述所定义的硫烷基取代的CV6烷基。本文所用的术语“磺酰基氨基”意指基团-NReSO2-Rk,其中Rk如上述磺酰基所定义， Rc如上述氨基所定义。本文所用的术语"(V6-烷基磺酰基氨基”意指被如上述所定义的磺酰基氨基取代 的C1-6焼基。本文所用的术语“膦酸酯”意指式-P (0) - (ORm) 2的基团，其中Rm为如本文定义的烷 基。本文所用的术语"(V6-烷基膦酸酯”意指被如上述所定义为“膦酸酯”的取代的Cp6烷 基。本发明“Cu-烷基膦酸酯”的实例为[双(乙氧基)磷酰基]甲基。本文所用的术语“膦酰基”意指式-P(O)-(OH)2的基团。本文所用的术语“ CV6-烷基膦酰基”意指被如本文定义的“膦酰基”取代的Cp6烷
14基。本发明“Cu-烷基膦酰基”的实例为膦酰基甲基。除非在各取代基的定义中另有约束，否则所有上述举出的基团可以是“取代或未 取代的”。除非在各取代基的定义中另有约束，否则本文所用的“取代或未取代的”应意指 上述举出的基团，如“Cu烷基”、“C2_6烯基”、“C2_6炔基”、“芳基”和“杂芳基”等可以任选地 被1-5个取代基取代，所述取代基选自“Cu烷基”、“C2_6烯基”、“C2_6炔基”、“环烷基”、“杂 环烷基”、“ Ci-6~焼基方基、C^6- 烷基杂芳基”、“Cu-烷基环烷基”、“CM-烷基杂环烷基”、 "(V6-烷基羟基”、“氨基”、“铵”、“酰基”、“酰氧基”、“酰基氨基”、“氨基羰基”、“烷氧基羰基”、 “脲基”、“氨基甲酸酯”、“芳基”、“杂芳基”、“亚磺酰基”、“磺酰基”、“氨基磺酰基”、“烷氧基”、 “硫烷基”、“卤素”、“羧基”、三卤代甲基、氰基、羟基、硝基、膦酸酯等。本发明的一个实施方案中，A表示式-NR4R5的基团，其中R4和R5独立地为取代 或未取代的CV6烷基、取代或未取代的c2_6烯基、取代或未取代的c2_6炔基、取代或未取代 的c3_8环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的Cu-烷基芳基、取代或未取代的 (V6-烷基杂芳基、取代或未取代的Cu-烷基环烷基或取代或未取代的Cu-烷基杂环烷基； 或A为通过氮原子与环丁基连接的3-8元取代或未取代的杂环烷基。本发明的另一个实施方案中，A是基团-NR4R5,其中R4和R5独立地为取代或未取 代的Cp6烷基；或A为通过氮原子与环丁基连接的3-8元取代或未取代的杂环烷基。本发明的一个具体的实施方案中，A是通过氮原子与环丁基连接的3-8元杂环烷 基。本发明的另一个具体的实施方案中，A表示通过氮原子与环丁基连接的3-8元杂 环烷基，其选自取代或未取代的哌啶-1-基、取代或未取代的吗啉-4-基、取代或未取代的 吡咯烷-1-基、取代或未取代的哌嗪-1-基、取代或未取代的氮杂庚环-1-基或取代或未取 代的硫代吗啉-4-基。本发明的A的典型实例包括吡咯烷-1-基、2-甲基吡咯烷-1-基、(2S) _2_甲基吡 咯烷-1-基、(2R) -2-甲基吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4，4- 二氟哌啶-1-基、吗啉_4_基、 (3R)-3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基、3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基、氮杂庚环-1-基、 硫代吗啉-4-基、4-异丙基哌嗪-1-基和4-环戊基哌嗪-1-基。本发明的一个具体的实施方案中，A选自取代或未取代的哌啶-1-基，和取代或未 取代的吡咯烷-1-基。该具体实施方案的A的实例为哌啶-1-基、2-甲基吡咯烷-1-基、 (2S)-2-甲基吡咯烷-1-基或(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基。另一个具体的实施方案中，A为哌啶-1-基、(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基或 (2R)-2-甲基吡咯烷-1-基。另一个具体的实施方案中，A为哌啶-1-基。另一个具体的实施方案中，A为(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基。另一个具体的实施方案中，A为(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基。A1 可以为 CH、C-F 或 N。在一个实施方案中，A1为CH或C-F。在本发明的一个具体的实施方案中，A1为CH。在本发明的一个实施方案中，B为取代或未取代的5、6或7-元环烷基、取代或未取代的5、6或7-元杂环烷基或取代或未取代的杂芳基。在本发明的另一个实施方案中，B为取代或未取代的5、6或7-元环烷基、取代或 未取代的5、6或7-元杂环烷基或取代或未取代的杂芳基，其选自四氢吡啶基、四氢-IH-吖 庚因基、环戊烯基或吡啶基。在本发明的一个具体的实施方案中，B为取代或未取代的5、6或7-元环烷基、取 代或未取代的5、6或7-元杂环烷基或取代或未取代的杂芳基，其与喊唑、噻唑或咪唑环一 起形成稠合杂环，包括4，5，6，7_四氢[1，3]噻唑并吡啶、4，5，6，7_四氢[1，3]喊唑并吡 啶、4，5，6，7_四氢-IH-咪唑并吡啶、5，6_ 二氢-4H-环戊并[d] [1,3]噻唑、5，6，7，8_四 氢-4H-[1，3]噻唑并吖庚因、5，6，7，8-四氢_4H_[1，3]碌唑并吖庚因、IH-咪唑并吡啶和 [1,3]噻唑并吡啶。这种杂环的实例为4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶、4，5，6，7-四氢[1， 3]噻唑并[4,5-b]吡啶、4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶、4，5，6，7-四氢[1，3]碌 唑并[4，5-c]吡啶、4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5_c]吡啶、5，6，7，8-四氢 _4H_[1，3]噻 唑并[5,4-b]吖庚因、5，6，7，8-四氢-4!1-[1，3]喊唑并[5，4_b]吖庚因、5，6-二氢-4H-环 戊并[d][l，3]噻唑、3H-咪唑并[4，5-c]吡啶和[1，3]噻唑并[4，5_c]吡啶。在另一个具体的实施方案中，B与噻唑环一起形成稠合杂环，包括4，5，6，7_四氢 [1,3]噻唑并[5，4-c]吡啶。在本发明的一个具体的实施方案中，X为0。在另一个具体的实施方案中，X为S。在本发明的一个具体的实施方案中，Y为S。在另一个具体的实施方案中，Y为0。在另一个实施方案中，Y为NH。在本发明的一个实施方案中，R1选自包括以下基团或由以下基团组成的组取代 或未取代的Cp6烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的c3_8 环烷基、取代或未取代的3-8-元杂环烷基、酰基、取代或未取代的CV6-烷基环烷基、取代或 未取代的Cp6-烷基杂环烷基、烷氧基羰基、氨基羰基、取代或未取代的CV6-烷基烷氧基羰 基、取代或未取代的Cp6-烷基氨基羰基、羟基、商素、氰基、羧基、氧代、硫代；且η为0或1。在本发明的另一个实施方案中，R1选自包括以下基团或由以下基团组成的组取 代或未取代的烷基、羟基、氧代；且η为0或1。在本发明的一个具体的实施方案中，η为0。在本发明的一个实施方案中，R2选自由以下基团组成的组氢、羧基、磺酰基、氨 基、取代或未取代的Cp6烷基、取代或未取代的c2_6烯基、取代或未取代的c2_6炔基、取代 或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的c3_8环烷基、取代或未取代的 3-8-元杂环烷基、酰基、取代或未取代的CV6-烷基芳基、取代或未取代的CV6-烷基杂芳基、 取代或未取代的C2_6-烯基芳基、取代或未取代的C2_6-烯基杂芳基、取代或未取代的C2_6-炔 基芳基、取代或未取代的C2_6-炔基杂芳基、取代或未取代的Cu-烷基环烷基、取代或未取 代的Ch6-烷基杂环烷基、取代或未取代的c2_6-烯基环烷基、取代或未取代的c2_6-烯基杂 环烷基、取代或未取代的C2_6-炔基环烷基、取代或未取代的c2_6-炔基杂环烷基、烷氧基羰 基、氨基羰基、取代或未取代的Ch6-烷基羧基、取代或未取代的Cu-烷基酰基、取代或未取代的芳基酰基、取代或未取代的杂芳基酰基、取代或未取代的c3_8-(杂)环烷基酰基、取代 或未取代的Cu-烷基酰氧基、取代或未取代的CV6-烷基烷氧基、取代或未取代的CV6-烷 基烷氧基羰基、取代或未取代的Ch6-烷基氨基羰基、取代或未取代的CV6-烷基酰基氨基、 酰基氨基、脲基、取代或未取代的Ch6-烷基脲基、取代或未取代的Cu-烷基氨基甲酸酯、取 代或未取代的Ch6-烷基氨基、氨基磺酰基、取代或未取代的Cu-烷基氨基磺酰基、羟基、取 代或未取代的CV6-烷基羟基、膦酸酯、取代或未取代的Ch6-烷基膦酸酯、取代或未取代的 CV6-烷基膦酰基、氧代和硫代。在本发明的另一个实施方案中，R2选自由以下基团组成的组氢、羧基、磺酰基、取 代或未取代的Ch6烷基、取代或未取代的c2_6烯基、取代或未取代的c2_6炔基、取代或未取 代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的c3_8环烷基、取代或未取代的3-8-元杂 环烷基、酰基、取代或未取代的Cp6-烷基环烷基、取代或未取代的Cp6-烷基杂环烷基、烷氧 基羰基、取代或未取代的Cp6-烷基烷氧基羰基、氨基羰基、取代或未取代的Cp6-烷基氨基 羰基、酰基氨基、脲基、取代或未取代的Cu-烷基脲基、取代或未取代的Cu-烷基氨基甲酸 酯、氨基、取代或未取代的Ch6-烷基氨基、氨基磺酰基、羟基、取代或未取代的Cu-烷基羟 基、取代或未取代的Ch6-烷基膦酸酯、取代或未取代的Cu-烷基膦酰基和氧代。在另一个实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，其中R2选自由以下基团组成 的组氢、羧基、酰基、取代或未取代的c3_8环烷基、烷氧基羰基、取代或未取代的Cu-烷基 烷氧基羰基、氨基羰基、取代或未取代的Ch6-烷基氨基羰基、氨基磺酰基、取代或未取代的 (V6-烷基羟基、取代或未取代的CV6-烷基膦酸酯和取代或未取代的CV6-烷基膦酰基。这另一个实施方案的R2的实例为氢、羧基、甲氧基乙酰基、叔丁氧羰基、乙酰基、吗 啉-4-基羰基、吗啉-4-基磺酰基、氨基乙酰基、氨基羰基、羟基乙酰基、2，3- 二羟基丙基、 (2S)-2，3-二羟基丙基、(2R)-2，3-二羟基丙基、2-氨基-2-氧代乙基，(乙基氨基)羰基、 3-羟基环丁基、3-氨基-3-氧代丙酰基、2-甲氧基-2-氧代乙基、[双(乙氧基)磷酰基] 甲基、3，3，3-三氟丙酰基、膦酰基甲基、(5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)羰基、2-羟基乙 基、4-(1-氧化硫代吗啉-4-基)丁酰基、3-(乙酰基氨基)丙酰基、(羧基甲氧基)乙酰基、 3，3，3-三氟-2-羟基丙酰基、四氢-2H-吡喃-4-基羰基、(1-羟基环丙基)羰基、[(1_氨基 羰基)环丙基]羰基、乙氧基(氧代)乙酰基、[(氨基羰基)氨基]羰基、氨基(氧代)乙酰 基、2，3- 二羟基丙酰基、2-羟基-3，4- 二氧代环丁 -1-烯-1-基、3，4- 二氧代-2-(丙_2_基 氧基)环丁 -1-烯-1-基、2-氨基-3，4- 二氧代环丁 -1-烯-1-基、(2S) -2，3- 二羟基丙酰 基和三氟乙酰基。在一个具体的实施方案中，R2选自包括以下基团或由以下基团组成的组乙酰 基、氨基乙酰基、氨基羰基、羟基乙酰基、2，3-二羟基丙基、(2S)-2，3-二羟基丙基、(2R)-2， 3- 二羟基丙基、2-氨基-2-氧代乙基、3-羟基环丁基、3-氨基-3-氧代丙酰基、(5-甲 基-2H-1，2，3-三唑-4-基)羰基、2-羟基乙基，(羧基甲氧基)乙酰基、四氢-2H-吡 喃-4-基羰基、[(1-氨基羰基)环丙基]羰基、氨基(氧代)乙酰基、2，3-二羟基丙酰基和 2-氨基-3，4- 二氧代环丁 -1-烯-1-基。在另一个具体的实施方案中，R2选自包括以下基团或由以下基团组成的组乙酰 基、氨基羰基、羟基乙酰基、2-氨基-2-氧代乙基和氨基(氧代)乙酰基。在本发明的一个具体的实施方案中，m为1。
在本发明的一个实施方案中，R3为氢或卤素。在本发明的另一个实施方案中，R3为氢或氟。在本发明的一个具体的实施方案中，R3为氢。本发明的一个实施方案涉及式(I)的化合物、其几何异构体、对映异构体、非对映 异构体、药学上可接受的盐和所有可能的混合物， 其中A为式-NR4R5的基团，其中R4和R5独立地为取代或未取代的C^6烷基、取代或未取 代的C2_6烯基、取代或未取代的C2_6炔基、取代或未取代的C3_8环烷基、取代或未取代的杂环 烷基、取代或未取代的Cp6-烷基芳基、取代或未取代的CV6-烷基杂芳基、取代或未取代的 CV6-烷基环烷基或取代或未取代的Cp6-烷基杂环烷基；或A为通过氮原子与环丁基连接的 3-8元取代或未取代的杂环烷基。A1 为 CH、C-卤素或 N ；B为取代或未取代的5、6或7-元环烷基、取代或未取代的5、6或7_元杂环烷基或 取代或未取代的杂芳基；X 为 0或 S;Y 为 0、S 或 NH;η 等于 0;R2选自由以下基团组成的组氢、羧基、磺酰基、氨基、取代或未取代的Cp6烷基、取 代或未取代的C2_6烯基、取代或未取代的c2_6炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的 杂芳基、取代或未取代的c3_8环烷基、取代或未取代的3-8-元杂环烷基、酰基、取代或未取 代的CV6-烷基芳基、取代或未取代的CV6-烷基杂芳基、取代或未取代的C2_6-烯基芳基、取 代或未取代的C2_6-烯基杂芳基、取代或未取代的C2_6-炔基芳基、取代或未取代的C2_6-炔基 杂芳基、取代或未取代的Cp6-烷基环烷基、取代或未取代的Cp6-烷基杂环烷基、取代或未 取代的C2_6-烯基环烷基、取代或未取代的C2_6-烯基杂环烷基、取代或未取代的C2_6-炔基环 烷基、取代或未取代的C2_6-炔基杂环烷基、烷氧基羰基、氨基羰基、取代或未取代的Cu-烷 基羧基、取代或未取代的Ch6-烷基酰基、取代或未取代的芳基酰基、取代或未取代的杂芳基 酰基、取代或未取代的C3_8-(杂)环烷基酰基、取代或未取代的Cu-烷基酰氧基、取代或未 取代的Ch6-烷基烷氧基、取代或未取代的CV6-烷基烷氧基羰基、取代或未取代的Ch6-烷基 氨基羰基、取代或未取代的Cu-烷基酰基氨基、酰基氨基、脲基、取代或未取代的Cu-烷基 脲基、取代或未取代的Ch6-烷基氨基甲酸酯、取代或未取代的Cu-烷基氨基、氨基磺酰基、 取代或未取代的Ch6-烷基氨基磺酰基、羟基、取代或未取代的Cu-烷基羟基、膦酸酯、取代 或未取代的Ch6-烷基膦酸酯、取代或未取代的Cu-烷基膦酰基、氧代和硫代；
m等于0或1;且R3为氢或卤素。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物、其几何异构体、对映异构体、 非对映异构体、药学上可接受的盐和所有可能的混合物， 其中A为式-NR4R5的基团，其中R4和R5独立地为取代或未取代的C^6烷基；或A为通 过氮原子与环丁基连接的3-8元取代或未取代的杂环烷基。A1 为 CH 或 C-F;B为取代或未取代的5、6或7-元环烷基、取代或未取代的5、6或7_元杂环烷基或 取代或未取代的杂芳基；X 为 0或 S;Y 为 0、S 或 NH;η 等于 0;R2选自由以下基团组成的组氢、羧基、磺酰基、取代或未取代的CV6烷基、取代 或未取代的C2_6烯基、取代或未取代的c2_6炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂 芳基、取代或未取代的c3_8环烷基、取代或未取代的3-8-元杂环烷基、酰基、取代或未取 代的Cp6-烷基环烷基、取代或未取代的CV6-烷基杂环烷基、烷氧基羰基、取代或未取代的 CV6-烷基烷氧基羰基、氨基羰基、取代或未取代的Cp6-烷基氨基羰基、酰基氨基、脲基、取代 或未取代的CV6-烷基脲基、取代或未取代的Cp6-烷基氨基甲酸酯、氨基、取代或未取代的 C1^6-烷基氨基、氨基磺酰基、羟基、取代或未取代的Cu-烷基羟基、取代或未取代的Cu-烷 基膦酸酯、取代或未取代的Ch6-烷基膦酰基和氧代；m等于0或1;且R3为氢或氟。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物、其几何异构体、对映异构体、 非对映异构体、药学上可接受的盐和所有可能的混合物，
其中A为通过氮原子与环丁基连接的3-8元取代或未取代的杂环烷基。A1 为 CH ；B为取代或未取代的5、6或7-元环烷基、取代或未取代的5、6或7_元杂环烷基或 取代或未取代的杂芳基，其选自由以下基团组成的组四氢吡啶基、四氢-IH-吖庚因基、环 戊烯基和吡啶基；X 为 0或 S;Y 为 0、S 或 NH;η 等于 0;R2选自包括以下基团或由以下基团组成的组氢、羧基、酰基、取代或未取代的C3_8 环烷基、烷氧基羰基、取代或未取代的Cp6-烷基烷氧基羰基、氨基羰基、取代或未取代的 C1^6-烷基氨基羰基、氨基磺酰基、取代或未取代的Ch6-烷基羟基、取代或未取代的CV6-烷 基膦酸酯和取代或未取代的Cu-烷基膦酰基；m等于0或1;且R3 为氢。在一个具体的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物、其几何异构体、对映异构 体、非对映异构体、药学上可接受的盐和所有可能的混合物， 其中A为通过氮原子与环丁基连接的3-8元杂环烷基，其选自由以下基团组成的组 取代或未取代的哌啶-1-基、取代或未取代的吗啉-4-基、取代或未取代的吡咯烷-1-基、 取代或未取代的哌嗪-1-基、取代或未取代的氮杂庚环基或取代或未取代的硫代吗 啉-4-基；A1 为 CH;B为取代或未取代的5、6或7-元环烷基、取代或未取代的5、6或7_元杂环烷基或 取代或未取代的杂芳基，其与喊唑、噻唑或咪唑环一起形成稠合杂环，包括4，5，6，7-四氢 [1,3]噻唑并吡啶、4，5，6，7-四氢[1，3]碟唑并吡啶、4，5，6，7-四氢-IH-咪唑并吡啶、5， 6-二氢-4H-环戊并[d][l，3]噻唑、5，6，7，8-四氢-4!1-[1，3]噻唑并吖庚因、5，6，7，8-四 氢-4H-[1，3]碌唑并吖庚因、IH-咪唑并吡啶和[1，3]噻唑并吡啶。X 为 或 S;Y 为 0、S 或 NH;η 等于 0;R2选自包括以下基团或由以下基团组成的组氢、羧基、酰基、取代或未取代的C3_8环烷基、烷氧基羰基、取代或未取代的Cp6-烷基烷氧基羰基、氨基羰基、取代或未取代的 C1^6-烷基氨基羰基、氨基磺酰基、取代或未取代的Cu-烷基羟基、取代或未取代的CV6-烷 基膦酸酯和膦酸酯和取代或未取代的Cu-烷基膦酰基；m等于0或1;且R3 为氢。在一个具体的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物、其几何异构体、对映异构 体、非对映异构体、药学上可接受的盐和所有可能的混合物， 其中A为3-8元杂环烷基，其选自由以下基团组成的组吡咯烷-1-基、2-甲基吡咯 烷-1-基、(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基、(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4，4-二 氟哌啶-1-基、吗啉-4-基、(3R)-3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基、3-( 二甲基氨基)吡咯 烷-1-基、氮杂庚环-1-基、硫代吗啉-4-基、4-异丙基哌嗪-1-基和4-环戊基哌嗪-1-基；A1 为 CH ；B为取代或未取代的5、6或7-元环烷基、取代或未取代的5、6或7_元杂环烷基 或取代或未取代的杂芳基，其与喊唑、噻唑或咪唑环一起形成稠合杂环，包括4，5，6，7-四 氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶、4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[4，5_b]吡啶、4，5，6，7_四 氢[1，3]噻唑并[4，5-c]吡啶、4，5，6，7-四氢[1，3]碟唑并[4，5_c]吡啶、4，5，6，7_四 氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶、5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[5，4_b]吖庚因、5，6，7， 8-四氢-4H-[1，3]噁唑并[5，4-b]吖庚因、5，6_ 二氢-4H-环戊并[d][l，3]噻唑、3H-咪 唑并[4，5-c]吡啶和[1，3]噻唑并[4，5-c]吡啶；X 为 0 或 S ；Y 为 0、S 或 NH ；η 等于 0 ；R2选自由以下基团组成的组氢、羧基、甲氧基乙酰基、叔丁氧羰基、乙酰基、吗 啉-4-基羰基、吗啉-4-基磺酰基、氨基乙酰基、氨基羰基、羟基乙酰基、2，3- 二羟基丙基、 (2S)-2，3-二羟基丙基、(2R)-2，3-二羟基丙基、2-氨基-2-氧代乙基，(乙基氨基)羰基、 3-羟基环丁基、3-氨基-3-氧代丙酰基、2-甲氧基-2-氧代乙基、[双(乙氧基)磷酰基] 甲基、3，3，3-三氟丙酰基、膦酰基甲基、(5-甲基-2Η-1，2，3-三唑-4-基)羰基、2-羟基乙 基、4-(1-氧化硫代吗啉-4-基)丁酰基、3-(乙酰基氨基)丙酰基、(羧基甲氧基)乙酰基、 3，3，3-三氟-2-羟基丙酰基、四氢-2Η-吡喃-4-基羰基、(1-羟基环丙基)羰基、[(1_氨基 羰基)环丙基]羰基、乙氧基(氧代)乙酰基、[(氨基羰基)氨基]羰基、氨基(氧代)乙酰 基、2，3- 二羟基丙酰基、2-羟基-3，4- 二氧代环丁 -1-烯-1-基、3，4- 二氧代-2-(丙_2_基
21氧基)环丁 -1-烯-1-基、2-氨基-3，4- 二氧代环丁 -1-烯-1-基、(2S) -2，3- 二羟基丙酰 基和三氟乙酰基；m等于0或1;且R3 为氢。在另一个具体的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物、其几何异构体、对映异 构体、非对映异构体、药学上可接受的盐和所有可能的混合， 其中A为哌啶-1-基、2-甲基吡咯烷-1-基、(2S)-2_甲基吡咯烷基或(2R)_2_甲 基吡咯烷-ι-基；A1 为 CH;B与噻唑一起形成4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶；X 为 0;Y为 S;η 等于 0;R2选自由以下基团组成的组乙酰基、氨基乙酰基、氨基羰基、羟基乙酰基、2，3_ 二 羟基丙基、(2S) -2，3- 二羟基丙基、(2R) -2，3- 二羟基丙基、2-氨基-2-氧代乙基、3-羟基环 丁基、3-氨基-3-氧代丙酰基、(5-甲基-2Η-1，2，3-三唑-4-基)羰基、2-羟基乙基，(羧 基甲氧基)乙酰基、四氢-2Η-吡喃-4-基羰基、[(1-氨基羰基)环丙基]羰基、氨基(氧 代)乙酰基、2，3- 二羟基丙酰基和2-氨基-3，4- 二氧代环丁 -1-烯-1-基；m等于1;且R3 为氢。在另一个具体的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物、其几何异构体、对映异 构体、非对映异构体、药学上可接受的盐和所有可能的混合物， 其中A为哌啶-1-基、(2S) -2-甲基吡咯烷基或(2R) _2_甲基吡咯烷基；A1 为 CH ；
B与噻唑一起形成4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶；X 为 0 ；Y 为 S ；η 等于 0 ；R2选自由以下基团组成的组乙酰基、氨基羰基、羟基乙酰基、2-氨基-2-氧代乙 基和氨基(氧代)乙酰基；m等于1;且R3 为氢。在一个方面中，本发明涉及式(Ia)的化合物、其几何异构体、对映异构体、非对映 异构体、药学上可接受的盐和所有可能的混合物， 其中A、A1、X、Y、R1、R2、R3和η如本文所定义，B为杂芳基或5_8_元杂环烷基。上文式⑴化合物中六^^乂^^^^！^铲和！！所述的实施方案也适用于式(Ia) 化合物中的 A、A1、X、Y、B、R1、R2、R3 和 η。在另一个方面中，本发明涉及式(Ib)的化合物、其几何异构体、对映异构体、非对 映异构体、药学上可接受的盐和所有可能的混合物， 其中A、A1、X、Y、R1、R2、R3和η如本文所定义，B为5-8-元环烷基。上文式⑴化合物中A、A1、X、Y、B、R1、R2、R3和η所述的实施方案也适用于式(I b)化合物中的 A、A1、X、Y、B、R1、R2、R3 和 η。在一个方面中，本发明涉及式(Ic)的化合物、其几何异构体、对映异构体、非对映 异构体、药学上可接受的盐和所有可能的混合物， 其中A、A1、X、Y、R2和R3如本文所定义。上文式⑴化合物中A、A\X、Y、R2和R3所述的实施方案也适用于式(Ic)化合物 中的 A、A\X、Y、R2 和 R3 和 η。在另一个方面中，本发明涉及式(Id)的化合物、其几何异构体、对映异构体、非对 映异构体、药学上可接受的盐和所有可能的混合物， 其中A1、X、Y、B、R2、R3和m如本文所定义。上文式⑴化合物中A\X、Y、B、R2和R3所述的实施方案也适用于式(Id)化合物 中的 A\X、Y、B、R2 和 R3。在另一个方面中，本发明涉及式(Ie)的化合物、其几何异构体、对映异构体、非对 映异构体、药学上可接受的盐和所有可能的混合物， 其中X、Y、R2和R3如本文所定义。上文式(I)化合物中X、Y、R2和R3所述的实施方案也适用于式(Ie)化合物中的 X、Y、R2 禾口 R30在另一个方面中，本发明涉及式(If)的化合物、其几何异构体、对映异构体、非对 映异构体、药学上可接受的盐和所有可能的混合物， 其中A、A1、B、Y、R2、R3、m和η如本文所定义。上文式⑴化合物中Α.Α^Υ.Β、! 2、! 3、!!!和η所述的实施方案也适用于式(If)化 合物中的六^^父]』、! 2、! 3、!!!* η。在一个具体的实施方案中，本发明涉及式(If)的化合物，其中A为通过氮原子与环丁基连接的3-8元杂环烷基；Al 为 C-H ；Y 为 0、S 或 NH ；B为取代或未取代的5、6或7-元环烷基、取代或未取代的5、6或7_元杂环烷基 或取代或未取代的杂芳基，其选自包括以下基团或由以下基团组成的组四氢吡啶基、四 氢-IH-吖庚因基、环戊烯基或吡啶基；R2选自由以下基团组成的组氢、羧基、酰基、取代或未取代的C3_8环烷基、烷氧基 羰基、取代或未取代的Cu-烷基烷氧基羰基、氨基羰基、取代或未取代的Ch6烷基氨基羰 基、氨基磺酰基、取代或未取代的Ch6-烷基羟基、取代或未取代的Cu-烷基膦酸酯和取代 或未取代的Ch6-烷基膦酰基；m为 1;且R3为氢或卤素。在一个具体的方面中，本发明涉及式(Ig)的化合物、其几何异构体、对映异构体、 非对映异构体、药学上可接受的盐和所有可能的混合物， 其中A、R2和R3如本文所定义。根据式(Ia)、(Ib)和(Ic)的一个具体的实施方案，与A-环丁基-X结构部分上的 环丁基连接的A和X基团为反式构型。根据式(Id)和(Ie)的一个具体的实施方案，与(哌啶基)_环丁基_X结构 部分上的环丁基连接的哌啶-1-基和X基团为反式构型。根据式(If)和(Ig)的一个具体的实施方案，与A-环丁基-0结构部分上的环丁 基连接的A和0基团为反式构型。上文式(I)化合物中的R2和R3所述的实施方案也适用于式(If)化合物中的R2和R3。
本发明化合物的实例为2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基} _5，6_ 二氢_4H_环戊并[d] [1,3]噻唑-5-甲酸；5-(甲氧基乙酰基)-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6， 7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶；2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氢[1，3]噻唑并[5， 4-c]吡啶-5(4H)_甲酸叔丁酯；5-乙酰基_2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_4，5，6，7_四氢 [1,3]噻唑并[5，4-c]吡啶；2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7_四氢[1,3]噻唑并 [5,4-c]吡啶；5-(吗啉-4-基羰基)-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-4，5， 6,7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶；5-(吗啉-4-基磺酰基)-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_4， 5,6,7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶；5-乙酰基_2-{4-[(反式-3-吗啉-4-基环丁基)氧基]苯基}_4，5，6，7_四氢 [1,3]噻唑并[5，4-c]吡啶；2-氧代-2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氢[1， 3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]乙胺；2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7-二氢[1，3]噻唑并[5， 4-c]吡啶-5(4H)_甲酰胺；2-氧代-2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氢[1， 3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]乙醇；5-乙酰基-2- (4- {[反式-3- (4-异丙基哌嗪基)环丁基]氧基}苯基)-4， 5,6,7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶；5-乙酰基-2- (4- {[反式-3- (4，4_ 二氟哌啶基)环丁基]氧基}苯基)-4， 5,6,7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶；5-乙酰基-2-{4-[(反式-3-吡咯烷-1-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7_四氢 [1,3]噻唑并[5，4-c]吡啶；3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氢[1，3]噻唑并 [5,4-c]吡啶-5(4H)_ 基]丙-1，2-二醇；(2幻-3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氢[1，3]噻 唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_ 基]丙-1，2-二醇；(2 -3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氢[1，3]噻 唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_ 基]丙-1，2-二醇；2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氢[1，3]噻唑并 [5,4-c]吡啶-5 (4H)-基]乙酰胺；5-乙酰基-2-{4-[(反式-3-氮杂庚环-1-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7_四 氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶；
(3R)-l-{反式-3-[4-(5-乙酰基 _4，5，6，7_ 四氢[1,3]噻唑并[5，4_c]吡 啶-2-基)苯氧基]环丁基}-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺；N-乙基-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氢[1，3]噻 唑并[5,4-c]吡啶-5 (4H)-甲酰胺；5-乙酰基-2-{4-[(反式-3-硫代吗啉-4-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7_四 氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶；5-乙酰基-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)硫]苯基}-4，5，6，7_四氢[1， 3]噻唑并[5，4-c]吡啶；顺式-3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氢[1，3] 噻唑并[5,4-c]吡啶-5 (4H)-基]环丁醇；3-氧代-3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氢[1， 3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]丙酰胺；[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氢[1，3]噻唑并[5， 4-c]吡啶-5(4H)_基]乙酸甲酯；{[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氢[1，3]噻唑并 [5,4-c]吡啶-5(4H)_基]甲基}膦酸二乙酯；5-乙酰基_2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_4，5，6，7_四氢 [1,3]喊唑并[4，5-c]吡啶；5-乙酰基_2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_4，5，6，7_四氢 [1,3]噻唑并[4，5-c]吡啶；4-乙酰基_2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_4，5，6，7_四氢 [1,3]噻唑并[4，5-b]吡啶；4-乙酰基_2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_5，6，7，8_四 氢-4H-[1，3]噻唑并[5，4-b]吖庚因；2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}[1，3]噻唑并[4，5_c]吡啶；2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-5-(3，3，3-三氟丙酰基)-4， 5,6,7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶；{[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7-二氢[1，3]噻唑并 [5,4-c]吡啶-5 (4H)-基]甲基}膦酸；5-[(5-甲基-2H_1，2，3-三唑-4-基)羰基]_2-{4_[(反式 _3_ 哌啶 基环丁 基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶；5-乙酰基-2-{2-氟-4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6， 7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶；2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氢[1，3]噻唑并 [5,4-c]吡啶-5(4H)_ 基]乙醇；5-乙酰基-2-{2，6-二氟-4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_4，5， 6,7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶；5-乙酰基-2-{3_氟_4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_4，5，6， 7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶；
27
5-乙酰基-2-{2，3-二氟-4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_4，5， 6,7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶；5-[4-(1-氧化硫代吗啉-4-基)丁酰基]-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基) 氧基]苯基}-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶；N-{3-氧代-3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氢 [1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]丙基}乙酰胺；{2-氧代-2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基} _6，7_ 二氢[1， 3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]乙氧基}乙酸；1，1，1_三氟-3-氧代_3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6， 7-二氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]丙-2-醇；2- {4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基} -5-(四氢_2H_吡喃_4_基羰 基)-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶；1-{[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氢[1，3]噻唑并 [5,4-c]吡啶-5 (4H)-基]羰基}环丙醇；1-{[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氢[1，3]噻唑并 [5,4-c]吡啶-5(4H)_基]羰基}环丙烷甲酰胺；1-{[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氢[1，3]噻唑并 [5,4-c]吡啶-5(4H)_基]羰基}环丙烷甲酰胺三氟乙酸甲酯；氧代[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7-二氢[1，3]噻唑 并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]乙酸乙酯；1_{反式-3-[4-(5-乙酰基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶 _2_ 基) 苯氧基]环丁基} "N, N- 二甲基吡咯烷-3-胺；5-乙酰基-2- (4- {[反式-3- (4-环戊基哌嗪基)环丁基]氧基}苯基)-4， 5,6,7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶；1-{2-氧代-2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氢 [1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]乙基}脲；2-氧代-2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氢[1， 3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]乙酰胺；3-氧代-3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氢[1， 3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]丙-1，2-二醇；3-羟基-4-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氢[1， 3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_ 基]环丁-3-烯-1，2-二酮；3-异丙氧基-4-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氢 [1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_ 基]环丁 _3_ 烯-1，2-二酮；5-乙酰基-2-[4-({反式-3-[2-甲基吡咯烷基]环丁基}氧基)苯基]_4， 5,6,7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶，异构体A ；3-氨基-4-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氢[1， 3]噻唑并[5,4-c]吡啶_5 (4H)-基]环丁 -3-烯-1，2-二酮.1/2三氟乙酸盐；5-乙酰基-2-[4-({反式-3-[2-甲基吡咯烷基]环丁基}氧基)苯基]_4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶，异构体B;(2S)-3-氧代-3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基} _6，7_ 二氢 [1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_ 基]丙-1，2-二醇；5-乙酰基_2-{4-[(顺式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_4，5，6，7_四 氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶；5-乙酰基_2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_4，5，6，7_四 氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶；2-氧代-2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氢[1， 3]噻唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)_基]乙醇；2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氢[1，3]噻唑并[4， 5-c]吡啶-5(4H)_甲酰胺；3-氧代-3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氢[1， 3]噻唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)_基]丙酰胺；2-氧代-2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氢[1， 3]噻唑并[4,5-b]吡啶-4(5H)_基]乙醇；4-乙酰基_2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_5，6，7，8_四 氢-4H-[1，3]哦唑并[5,4-b]吖庚因；2-{4_[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基} _4_ (三氟乙酰基)_5，6，7， 8-四氢-4H-[1，3]噁唑并[5,4-b]吖庚因；和2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-3H_咪唑并[4，5_c]吡啶。在一个具体的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其选自5-乙酰基_2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_4，5，6，7_四氢 [1,3]噻唑并[5，4-c]吡啶；2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氢[1，3]噻唑并[5，
4-c]吡啶-5(4H)_甲酰胺；2-氧代-2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氢[1， 3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]乙醇；2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氢[1，3]噻唑并 [5,4-c]吡啶-5 (4H)-基]乙酰胺；2-氧代-2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氢[1， 3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]乙酰胺；5-乙酰基-2-[4-({反式-3-[2-甲基吡咯烷基]环丁基}氧基)苯基]_4， 5,6,7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶和对映异构体；和2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氢[1，3]噻唑并[4，
5-c]吡啶-5(4H)_甲酰胺。本发明的化合物为组胺H3-受体配体。在一个实施方案中，它们为组胺H3-受体拮 抗剂；在另一个实施方案中，它们为组胺H3-受体反激动剂。在一个实施方案中，本发明的化合物具有特别有利的药物特性，即它们对H3-受体 具有良好的亲和力，而对其他受体或蛋白质具有低亲和力；它们具有有利的药代动力学和药效学特性，而几乎没有副作用，例如毒性，例如心脏毒性。已知测定药物化合物的心血管 风险的许多方法之一为评价测试化合物与hERG通道的结合。本发明的化合物对hERG通道展示出特别低的亲和力。此外，本发明的优选化合物显示良好的脑H3受体占有率(receptor occupancy)。本发明“药学上可接受的盐”包括式(I)的化合物能够形成的治疗活性的无毒性 酸式盐形式。可以通过用适合的酸处理游离碱获得以游离形式存在的式(I)的化合物的酸加 成盐，所述的适合的酸例如无机酸，例如，盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；或例如有机酸， 例如乙酸，三氟乙酸，轻基乙酸，丙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥拍酸，马来酸，富马酸，苹果 酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，对_甲苯磺酸，环拉酸，水杨酸，对_氨基水杨 酸，扑酸(palmoic)等。相反，可以通过用适合的碱处理将所述的盐形式转化成游离形式。式(I)的化合物及其盐可以为溶剂合物形式，其包括在本发明范围内。这种溶剂 合物包括例如水合物、醇化物等。一些式(I)化合物中的许多及其一些中间体在其结构上具有至少一个立体来源 中心(stereogenic center)。该立体来源中心可以以R或S构型存在，所述的R和S标记 以Pure Appl. Chem. 1976，45，11-30中所述的规则相对应使用。本发明还涉及所有的立体异构体形式，例如式(I)化合物的对映异构体和非对映 异构体形式或其混合物(包括立体异构体的所有可能的混合物)。除非特别意指具体的异构体形式，否则本发明涉及的化合物或多种化合物用以包 括其可能异构体形式的各自的化合物及其混合物。本文所用的表述“对映异构纯”意指具有对映异构体过量(ee)大于95%的化合 物。本发明的化合物可以以不同多晶型存在。尽管上述式中没有明确指示，但是这种 形式包括在本发明范围内。本发明在其范围内还包括式(I)的化合物的前体药物形式及其不同的亚范围和亚组。本文所用的术语“前体药物”包括在体内，例如，通过在血液中水解被快速转化成 本发明的母体化合物的化合物形式。前体药物为带有通过在表现出其药理学作用前被生物 转化除去的基团的化合物。这类基团包括在体内从带有它的化合物上易于裂解的结构部 分，在裂解后该化合物保留或变成具有药理学活性。代谢可理解的基团构成一类本领域技 术人员众所周知的基团。它们包括，但不限于例如烷酰基(即乙酰基，丙酰基，丁酰基等)， 未取代和取代的碳环芳酰基(例如苯甲酰基，取代的苯甲酰基和1-和2-萘甲酰基)，烷氧 基羰基(例如乙氧羰基)，三烷基甲硅烷基(例如三甲基-和三乙基甲硅烷基)，与二羧酸形 成的单酯类(例如琥珀酰基)磷酸酯，硫酸酯，磺酸酯，磺酰基，亚磺酰基等这类基团。带有 代谢可裂解的基团的化合物具有如下优点它们可以表现出改善的生物利用度作为在通过 存在的代谢可裂解基团赋予母体化合物增强的溶解度和/或吸收速率的结果。T. Higuchi 禾口 V. Stella，A. C. S. Symposium Series 系列的 “Pro-drugsas Novel Delivery System”， Vol. 14 ；"Bioreversible Carriersin Drug Design”，ed.Edward B. Roche, AmericanPharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987。可以按照合成有机化学领域普通技术人员公知的常规方法制备本发明式(I)的 化合物。A.根据一个实施方案，可以通过使式(II)的化合物与式(III)的化合物根据反应 式反应制备式⑴的化合物，其中A1为CH，X为氧基，A、Y、B、R1、R2、R3、m和n具有与上述 通式所述相同的定义 其中六工为⑶冲为氢，六^^^！^！^丫…和！！具有与上述式(I)化合物通式中相 同的定义。该反应在碱例如氢化钠的存在下，在溶剂例如N，N- 二甲基乙酰胺中、在氮气气氛 中、在50-80°C的温度或本领域技术人员认为适合的任意其他条件下并且根据其所公知的 常规方法进行。在一个具体的实施方案中，该方法用于合成如上述所定义的式(la)的化合物。
在另一个具体的实施方案中，该方法用于合成如上述所定义的式(lb)的化合物c可以通过使式(IV)的化合物与对_甲苯磺酰氯或对_溴苯基磺酰氯根据如下反 应式制备式(III)的化合物
31 其中A具有与上述式(I)化合物所述相同的定义，X'为甲基或溴。该反应可以使用碱例如三乙胺或N-甲基咪唑、在溶剂例如二氯甲烷中、在 0°C-25°C的温度、在惰性气体气氛中(氩气或氮气)或根据本领域技术人员公知的任意常 规方法进行。可以根据如下反应式由式(V)的化合物制备式(IV)的化合物 其中A具有与上述式I化合物所述相同的定义。该反应可以使用还原剂例如硼氢化钠、在质子溶剂例如乙醇中、在0°C -60°C的温 度、在惰性气体气氛中(氩气或氮气)或根据本领域技术人员公知的任意常规方法进行。式(V)的化合物可以为商购的或通过与式AH的胺根据如下反应式反应由环丁-1， 3- 二酮制备 其中A具有与上述式I化合物所述相同的定义。该反应可以在溶剂例如二嚙烷中、在0°C -30°C的温度、在惰性气体气氛中(氩气 或氮气)或根据本领域技术人员公知的任意常规方法进行。环丁-1，3-二酮为商购的或可 以根据本领域技术人员公知的任意常规方法制备。可以根据如下方法之一制备式(II)的化合物A. 1.可以通过使式(VII)的化合物与式(VIII)的化合物根据如下反应式反应制
备式(II)的一些化合物，其中Y为硫原子，P为氢或保护基 其中P为氢或保护基，Y为硫，A1、B、R1、R2、R3、m和n具有与上述式⑴化合物的 通式相同的定义，Hal为离去基，优选溴原子。
保护基的实例可以为苄基、三烷基甲硅烷基、叔丁氧基、乙酰基、烷基或任意其他 本领域技术人员认为适合的苯酚-连接的保护。可以使用本领域技术人员认为适合的任意 方法和实验条件并且根据他们公知的常规方法除去这种保护基。该反应可以在溶剂例如乙醇或异-丙醇的存在下、在50°C -100°C的温度或根据 AshtoN，W. T.等人在Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005，15,2253中所述的方法或根据本领域技 术人员公知的任意常规方法进行。在一个具体的实施方案中，该方法可以用于式(II)化合物的合成，下文称作化合 物(Ila)，其中P为氢或保护基，Y为S，B为包含氮原子的5-8-元杂环烷基，m为1，R2与氮 原子连接，^铲和！！具有与上述式(II)化合物相同的定义。优选n等于0。 在另一个具体的实施方案中，相同方法可以用于式(II)化合物的合成，下文称作 化合物(lib)，其中P为氢或保护基，Y为S，B为包含氮原子的5-8-元杂环烷基，m为1， R2与该氮原子连接，R1之一为形成内酰胺部分的氧代基团，A1、R1、R2、n和R3具有与上述式 (II)化合物所述相同的定义。优选n等于1。 在另一个具体的实施方案中，相同方法可以用于式(II)化合物的合成，下文称作 化合物(lie)，其中P为氢或保护基，Y为S，B为5-8-元环烷基，m为1，R2为烷氧基羰基， 趴此妒和！！具有与上述式(II)化合物所述相同的定义。优选n等于0。 式(VII)的化合物可以为商购的或根据本领域技术人员公知的任意常规方法制备。可以通过使式(IX)的化合物与卤素_释放剂根据如下反应式反应制备式(VIII) 的化合物，其中Hal为商原子，iMm和n如本说明书中对式⑴化合物所定义 该反应可以使用溴(Br2)或聚合物_负载的三溴化吡唳.铕、在溶剂例如二氯甲烷 或氯仿中、在 0°C -25°c 的温度下、根据 Marinko，P.等人 Eur. J. Med. Chem.，2004，39，257 或 HabermanN, J.等人 J. Chem. Soc.，Perkin Trans. 1，1999,2425 所述的方法或根据本领域技 术人员公知的任意常规方法进行。优选Hal为溴原子。或者，可以根据如下反应式以两步制备式(VIII)的一些化合物 其中W表示卤素原子、优选溴原子，T为羟基，B为5-8-元杂环烷基或5_8_元环烷 基，R1、R2、m和n具有与如上所述相同的定义。可以通过使式⑴的“卤代苄噻嗪”与氧化剂例如戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)试剂或氯铬酸吡啶银氯反应或根据本领域技术人员公知的任意常规方法制 备式(VIII)的化合物。式(X)的化合物可以是商购的。还可以通过使式(XI)的5-8-元环烯或5-8-元 杂环烯与卤素_释放剂例如N-溴琥珀酰亚胺在水的存在下根据Kim，ff. -J.等人在 Heterocycles, 1995，41，1389中所述的方法；或根据本领域技术人员公知的任意其他常规 方法反应制备它们。式(XI)的化合物可以是商购的或根据本领域技术人员公知的任意其他常规方法 反应制备。例如，可以通过根据Yao，Q.等人在Angew. Chem. Int. Ed.，2000，39，3896所述的 方法使二 _烯进行分子内易位反应制备化合物(XI)。A. 2.可以通过使式(II)化合物其中P为保护基脱保护制备式(II)的一些化合 物，其中P为氢，A^B、! 1、! 2、! 3、!!!和n具有与上述式(I)化合物相同的定义。例如，当P为 甲基或苄基时，该反应可以使用三溴化硼、在溶剂例如二氯甲烷中、在室温下或使用本领域 技术人员公知的任意其他试剂和反应条件进行。在一个具体的实施方案中，可以通过使式(Ila)的化合物其中P为保护基脱保护 得到式(Ila)的化合物，其中P为氢。A. 3.可以通过根据如下反应式还原相应式(lib)的化合物得到式(Ila)的一些化
合物 其中P j1、! 1、! 2、! 3和n具有与上述式(Ila)化合物相同的定义。例如，可以通过 使用还原剂例如硼烷衍生物(例如硼烷_ 二甲硫复合物)、在溶剂例如THF或乙醚中和在 0°c -100°c、优选在室温的温度下进行该反应。或者，可以使用本领域技术人员认为适合的 其他实验条件并且根据他们公知的常规方法进行该反应。A.4.可以通过根据如下反应式环化式(XII)的化合物制备式(Ila)的一些化合 物，其中P为保护基，R2为氢 其中P为保护基，R2为氢，A1、B、! 1、! 3、？、!!具有与上述式(Ila)化合物所述相同 的定义。可以使用劳森试剂在溶剂例如吡啶中、在回流温度下和根据本领域技术人员公知 的任意其他方法进行该反应。可以通过使式(XIII)的化合物与式(XIV)的化合物根据如下反应式反应制备式 (XII)的化合物 其中P为保护基，HR2、! 3、!!具有与上述式(Ila)化合物所述相同的定义。该 反应可以使用草酰氯在溶剂例如二氯甲烷中、在低温下进行，以形成中间体酰氯，然后使其 与式(XIV)的化合物在溶剂例如二氯甲烷中、在碱例如三乙胺的存在下、在室温或使用本 领域技术人员公知的任意其他试剂和分液条件反应。式(XIII)和(XIV)的化合物可以为商购的或根据本领域技术人员公知的任意常 规方法制备。A.5.或者，可以通过根据如下反应式还原式(XV)的化合物制备式(Ila)的化合
物，其中P为保护基，R2为氢 其中P为保护基，R2为氧，A1、B、R1、R3和n具有与上述式(Ila)的化合物所述相 同的定义。该反应可以使用氢在适宜催化剂例如二氧化钼的存在下、在溶剂例如乙酸中或 使用三乙基硼氢化锂的四氢呋喃溶液或根据本领域技术人员公知的任意常规方法进行。可以通过根据如下反应式环化式(XVI)的化合物制备式(XV)的一些化合物 定义。
其中P为保护基，R2为氢，A1、B、R1、R3和n具有上述式(Ila)化合物所述相同的 例如，该反应可以使用劳森试剂在溶剂例如甲苯中、在回流温度下进行。 可以通过根据如下反应式使式(XIII)的化合物与式(XVII)的化合物反应制备式 (XVI)的化合物
Q ^ ‘ /尨“
(XVII)
(XIII)
(XVI)其中P、A1、R1、R3和n如上述所定义。该反应可以使用草酰氯在溶剂例如二氯甲 烷中、在低温下进行，以形成中间体酰氯，然后使其在室温与用强碱例如氢化钠预处理的式 (XVII)的化合物在溶剂例如N，N- 二甲基甲酰胺或二氯甲烷中或使用本领域技术人员公知 的任意其他试剂和反应条件反应。式(XVII)的化合物可以为商购的或可以根据本领域技术人员公知的任意常规方 法制备。A. 6.可以通过使相应式(II)的化合物其中R2为氢，与酰氯或酸酐类在碱例如三 乙胺或N，N- 二甲基氨基吡啶的存在下根据本领域技术人员公知的常规方法反应制备使式 (II)的化合物，其中P为保护基，R2为酰基。A. 7.可以通过使式(II' b)的化合物根据如下反应式脱保护制备制备式(II)的 化合物，其中P为H，Y为氧基，B为包含氮原子的5-8-元杂环烷基，R2与氮原子连接并且是
氢，下文称作化合物(II'
a) 其中P为保护基例如苄基，B为包含氮原子的5-8-元杂环烷基，A1、R1、R3和n具 有与上述式(I)化合物所述相同的定义。该反应可以使用氢作为还原剂在溶剂例如乙酸 中、在适宜催化剂例如乙酸钯的存在下或使用本领域技术人员公知的任意其他试剂和反应 条件进行。优选n等于0。可以通过在适宜活化剂例如氯化钛(IV)或本领域技术人员的任意其他试剂和反 应条件的存在下环化式(XII)化合物制备式(II' b)的一些化合物。 可以通过根据如下反应式还原式(XVIII)的化合物制备式(II' b)的一些化合 物 其中P为保护基例如苄基，n优选等于0，A1、R1、R3和B具有与上述式(II ‘ a) 化合物所述相同的定义。该反应可以使用还原剂例如硼氢化钠、在溶剂例如乙醇中、在 0°C -60°C的温度下或使用本领域技术人员公知的任意其他试剂和反应条件进行。优选n等于0。可以通过根据如下反应式使式(XIX)的化合物烷基化制备式(XVIII)的化合物 其中P为保护基例如苄基，A1、R1、R3和n具有上述式(II' a)化合物所述相同的 定义。该反应可以使用烷基化试剂例如苄基溴根据本领域技术人员公知的任意常规方法进 行。优选n等于0。
可以通过根据如下反应式环化式(XX)的化合物制备式(XIX)的化合物 其中P为保护基例如苄基，A1、R1、R3和n具有上述式(II' a)化合物所述相同的 定义。该反应可以使用三苯膦和六氯乙烷在溶剂例如二氯甲烷中、在碱例如三乙胺的存在 下、在室温根据Heuser，S.等人Tetrahedron Lett.，2005，46，9001-9004所述的方法进行。 优选n等于0。可以如上述制备(XVI)化合物所述或根据本领域技术人员公知的任意方法由相 应的羧酸(XIII)制备式(XX)的化合物。B.可以通过使式(XXI)的化合物与式(VIII)的化合物根据如下反应式反应制备 式⑴的化合物，其中乂为⑶，乂为硫，丫为硫^^^^和！！具有与上述式⑴所 述相同的定义 其中A1为CH，X为硫，Y为硫，A.BH、! 3、!!!和n具有与上述通式所述相同的定 义，Hal为卤素，优选溴原子。该反应可以在溶剂例如乙醇或异-丙醇的存在下、在50°C -100°C的温度或根据 AshtoN，W. T.等人在Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005，15,2253中所述的方法或根据本领域技 术人员公知的任意其他常规方法进行。可以根据如下反应式由式(XXII)的化合物制备式(XXI)的化合物 其中A和R3具有与如上所述相同的定义。例如，该反应可以使用劳森试剂在溶剂 例如四氢呋喃中、在室温下或根据本领域技术人员公知的任意其他常规方法进行。可以通过根据如下反应式氨解式(XXI)的化合物制备式(XXII)的化合物
(XXIII)
(XXII)其中A和R3具有与如上所述相同的定义。该反应可以根据本领域技术人员公知 的任意常规方法进行。可以通过根据如下反应式使式(XXIV)的化合物与式(III)的化合物反应制备式 (XXIII)的化合物 其中A和R3具有与如上式⑴化合物所述相同的定义。该反应可以在碱例如氢化钠的存在下、在溶剂例如N，N- 二甲基乙酰胺中、在惰性 气体气氛中、在50°C -80°C的温度下或在本领域技术人员认为适合的任意其他条件下并且 根据他们公知的常规方法进行。式(XXIV)的化合物可以为商购的或可以根据本领域技术人员公知的任意常规方 法制备。C.可以通过根据如下反应式环化式(XXV)的化合物其中E为C1或NH2制备式⑴ 的一些化合物，其中X为氧基，B为杂芳基，R2为H，m为1，A、R1、R3和n具有与上述式(I) 所述相同的定义 该反应可以在劳森试剂的存在下、在溶剂例如甲苯中在、在回流状态下(Y = S)或 使用在回流丁醇中的盐酸(Y = N)或根据本领域技术人员公知的任意其他方法进行。
物
可以通过根据如下反应式使式(XXVI)的化合物氨基羰基化制备式(XXV)的化合 其中A、R1、R3和n具有与上述通式所述相同的定义。例如，该反应可以在一氧化 碳源例如六羰基钼、适宜催化剂例如乙酸钯和碱例如1，8_ 二氮杂二环[5. 4. 0]十一-7-烯 的存在下、在溶剂例如干四氢呋喃中、在微波照射下、根据Letavic M.等人Tetrahedron Lett.，2007，48，2339-2343所述的方法或根据本领域技术人员公知的任意其他方法进行。可以通过使式(XXVII)的化合物与式(III)的化合物根据如下反应式反应制备式 (XXVI)的化合物 其中R3和A具有与如上所述相同的定义。该反应在碱例如氢化钠的存在下、在溶 剂例如N，N- 二甲基乙酰胺中、在惰性气体气氛中、在50°C -80°C的温度下或在本领域技术 人员认为适合的任意其他条件下并且根据他们公知的常规方法进行。式(XXVII)的化合物可以为商购的或可以根据本领域技术人员公知的任意常规 方法制备。D.可以如下所述通过式I其他化合物的传统转化制备式(I)的一些化合物可以通过使用酸例如三氟乙酸根据本领域技术人员公知的常规方法使相应式 (la)的化合物其中R2为叔_ 丁氧羰基(Boc)脱保护制备式(la)的化合物，其中R2为氢。可以通过根据本领域技术人员公知的常规方法使相应式(la)的化合物其中R2为 氢，与酰氯在碱例如三乙胺的存在下反应制备式(la)的化合物，其中R2为酰基。该反应还 可以使用偶合剂例如羟基苯并三唑、活化剂例如EDCI (1-(3- 二甲基氨基丙基)-3-乙基碳 二亚胺)、在溶剂例如二氯甲烷或使用本领域技术人员公知的任意其他试剂和反应条件进 行。可以通过根据本领域技术人员公知的常规方法使相应式(la)的化合物其中R2为 氢，与异氰酸酯在碱例如三乙胺的存在下或本领域技术人员认为适合的任意其他反应条件 下并且根据他们公知的常规方法反应制备式(la)的化合物，其中R2为氨基羰基。可以由相应式(la)的化合物其中R2为氢制备式(la)的化合物，其中R2为氨基磺 酰基。例如，该反应可以使用氨基磺酰氯在碱例如三乙胺的存在下、在溶剂例如二氯甲烷中 进行。或者，该反应可以根据Beaudoin等人在J. Org. Chem.，2003，68，115-119中所述的方 法或该存在途径的任何改进方法进行。可以通过使相应式(la)的化合物其中R2为氢与烷基卤在碱例如碳酸钾的存在 下、在催化量的碘化钠的存在下根据本领域技术人员公知的常规方法反应制备式(la)的 化合物，其中R2为烷。或者，该反应可以通过使用还原剂例如硼氢化钠和羰基衍生物在溶 剂例如乙醇中根据本领域技术人员公知的常规方法进行还原氨基化来进行。可以通过下列步骤制备式(la)的化合物，其中R2为二烷基膦酸酯使相应式(la) 的化合物其中R2为氢，首先与苯并三唑和甲醛在溶剂例如甲醇与水的混合物中、在室温反 应，生成苯并三唑中间体。使该中间体直接与三苯基亚磷酸酯在路易斯酸例如二溴化锌的存在下、在溶剂例如二氯甲烷中根据Tiwari，R.K.等人在Eur. J. Med. Chem.，2006，41， 40-49中所述的方法或本存在途径的任意改进方法反应。可以通过根据本领域技术人员公知的常规方法水解相应式(Ib)的化合物其中R2 为烷氧基羰基制备式(Ib)的化合物，其中R2为羧基。可以通过在溴_三甲基硅烷的存在下、在溶剂例如乙腈中使相应的式(Ia)的二烷 基膦酸酯脱烷基化或改进本领域技术人员公知的任意其他方法制备式(Ia)的化合物，其 中R2为膦酸。可以通过使相应式(Ia)的化合物其中R2为氢，与3，4_ 二异丙氧基环丁-3-烯-1， 2-二酮在溶剂例如甲醇中反应或根据本领域技术人员公知的任意其他方法制备式(Ia)的 化合物，其中R2为坏丁烯-1，2-二酮。进一步的合成转化可以包括在酸水的存在下水解或 本领域技术人员公知的任意其他转化。本发明的另一个实施方案涉及式(II)的合成中间体 其中Y 为 S 或 0;且A1、B、R1、! 2、! 3、!!!和η具有与上述式⑴化合物他通式相同的定义。在一个具体的实施方案中，本发明涉及式(II)的化合物，其中A1 为 CH ；B与噻唑一起形成4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶；Y 为 S ；η 等于 0 ；R2选自乙酰基、氨基乙酰基、氨基羰基、羟基乙酰基、2，3_ 二羟基丙基、(2S)_2， 3- 二羟基丙基、(2R) -2，3- 二羟基丙基、2-氨基-2-氧代乙基、3-羟基环丁基，3-氨基-3-氧 代丙酰基、(5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)羰基、2-羟基乙基，(羧基甲氧基)乙酰基、 四氢-2H-吡喃-4-基羰基、[(1-氨基羰基)环丙基]羰基、氨基(氧代)乙酰基、2，3-二 羟基丙酰基和2-氨基-3，4- 二氧代环丁 -1-烯-1-基；m为 1;且R3 为氢。本发明式(II)化合物的实例为4-(5-乙酰基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶_2_基)苯酚；2-(4-羟基苯基)-6，7-二氢[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶_5(4H)_甲酸叔丁酯；2-(4-羟基苯基)-6，7-二氢[1,3]噻唑并[4，5_b]吡啶 _5(4H)_ 酮；4-(4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[4，5_b]吡啶 _2_ 基)苯酚；4-(4_乙酰基-5，6，7，8_四氢-4H_[1，3]噻唑并[5，4_b]吖庚因_2_基)苯酚；
41
4-(4，5，6，7-四氢[1，3]碌唑并[4，5_c]吡啶 _2_ 基)苯酚；4-(5-乙酰基-4，5，6，7-四氢[1，3]噁唑并[4，5_c]吡啶_2_基)苯酚；4-(5-乙酰基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[4，5_c]吡啶_2_基)苯酚；2-(4-羟基苯基)-5，6-二氢_4!1-环戊并[d][l，3]噻唑_5_甲酸乙酯；1-[2-(2-氟-4-羟基苯基)-6，7-二氢[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶 _5(4H)_ 基] 乙酮；1-[2-(3-氟-4-羟基苯基)-6，7-二氢[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶 _5(4H)_ 基] 乙酮；1-[2-(2，6- 二氟-4-羟基苯基)_6，7- 二氢[1，3]噻唑并[5，4_c]吡 啶-5(4H)_基]乙酮；和1-[2-(2，3- 二氟-4-羟基苯基)_6，7- 二氢[1，3]噻唑并[5，4_c]吡 啶-5(4H)_基]乙酮。在另一个实施方案中，本发明涉及式(III)的合成中间体， 其中A是取代或未取代的通过氨基氮与环丁基连接的脂族或环氨基；且V为甲基或溴。本发明式(III)化合物的实例为4-甲基苯磺酸顺式-3-吗啉-4-基环丁酯；4-甲基苯磺酸顺式-3-(4-异丙基哌嗪-1-基)环丁酯；4-甲基苯磺酸顺式-3-(4，4- 二氟哌啶基)环丁酯；4-甲基苯磺酸顺式-3-吡咯烷-1-基环丁酯；4-甲基苯磺酸顺式-3-氮杂庚环-1-基环丁酯；4-甲基苯磺酸顺式-3-[(3R)-3-( 二甲基氨基)吡咯烷基]环丁酯；4-甲基苯磺酸顺式-3-硫代吗啉-4-基环丁酯；4-甲基苯磺酸顺式-3-哌啶-1-基环丁酯；4-甲基苯磺酸顺式-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)环丁酯；4-溴苯磺酸顺式-3-[3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基]环丁酯；顺式-3- (4-环戊基哌嗪-1-基)环丁基-4-溴苯磺酸酯；和顺式-3-(哌啶-1-基)环丁基-4-溴苯磺酸酯。根据式(III)化合物的一个具体的实施方案，与A-环丁基-0结构部分上的环丁 基连接的A和0基团为顺式构型。在另一个实施方案中，本发明涉及式(XXI)的合成中间体，
酰胺。胺。
(XXI)
其中
A是取代或未取代的通过氨基氮与环丁基连接的脂族或环氨基；
R3为氢或Cp6烷基或卤素或Cp6烷氧基。
式(XXI)化合物的实例为4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)硫烷基]苯硫代碳
在另一个实施方案中，本发明涉及式(XXII)的合成中间体，
(XXll)
其中
A是取代或未取代的通过氨基氮与环丁基连接的脂族或环氨基；
R3为氢或Cp6烷基或卤素或Cp6烷氧基。
式(XXII)和化合物的实例为4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)硫烷基]苯甲酰
在另一个实施方案中，本发明涉及式(XXIII)的合成中间体，
(XXlll)
其中
A是取代或未取代的通过氨基氮与环丁基连接的脂族或环氨基
R3为氢或Cp6烷基或卤素或Cp6烷氧基。式(XXIII)化合物的实例为4_[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)硫烷基]苯甲酸t在另一个实施方案中，本发明涉及式(XXV)的合成中间体，
(XXV)
其中
A是取代或未取代的通过氨基氮与环丁基连接的脂族或环氨基； R1选自包括以下基团或由以下基团组成的组磺酰基、氨基、取代或未取代的CV6 烷基、取代或未取代的C2_6烯基、取代或未取代的C2_6炔基、取代或未取代的芳基、取代或未 取代的杂芳基、取代或未取代的C3_8环烷基、取代或未取代的3-8-元杂环烷基、酰基、取代
43或未取代的Cp6-烷基芳基、取代或未取代的CV6-烷基杂芳基、取代或未取代的C2_6_烯基 芳基、取代或未取代的C2_6_烯基杂芳基、取代或未取代的C2_6_炔基芳基、取代或未取代的 C2_6_炔基杂芳基、取代或未取代的Cp6-烷基环烷基、取代或未取代的CV6-烷基杂环烷基、 取代或未取代的C2_6-烯基环烷基、取代或未取代的C2_6_烯基杂环烷基、取代或未取代的 C2_6_炔基环烷基、取代或未取代的C2_6_炔基杂环烷基、烷氧基羰基、氨基羰基、取代或未取 代的Cu-烷基羧基、取代或未取代的CV6-烷基酰基、取代或未取代的芳基酰基、取代或未 取代的杂芳基酰基、取代或未取代的C3_8-(杂)环烷基酰基、取代或未取代的Cu-烷基酰氧 基、取代或未取代的Ch6-烷基烷氧基、取代或未取代的CV6-烷基烷氧基羰基、取代或未取 代的Ch6-烷基氨基羰基、取代或未取代的CV6-烷基酰基氨基、酰基氨基、酰基氨基羰基、脲 基、取代或未取代的Cu-烷基脲基、取代或未取代的CV6-烷基氨基甲酸酯、取代或未取代 的Ch6-烷基氨基、取代或未取代的Cu-烷基磺酰氧基、取代或未取代的Cu-烷基磺酰基、 取代或未取代的CV6-烷基亚磺酰基、取代或未取代的Ch6-烷基硫烷基、取代或未取代的 (V6-烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、取代或未取代的Ch6-烷基氨基磺酰基、羟基、取代或未 取代的CV6-烷基羟基、膦酸酯、取代或未取代的Ch6-烷基膦酸酯、取代或未取代的Ch6-烷 基膦酰基、卤素、氰基、羧基、氧代和硫代；η 等于 0、1、2 或 3;R3为氢或Cp6烷基或卤素或Cp6烷氧基。式(XXV)化合物的实例为Ν-(4_氯吡啶-3-基)_4_[(反式_3_哌啶基环丁 基)氧基]苯甲酰胺。用于合成本发明式(I)化合物的合成中间体的实例为3-吗啉-4-基环丁 -2-烯-1-酮；3- (4-异丙基哌嗪-1-基)环丁 -2-烯酮；3- (4，4- 二氟哌啶-I-基)环丁 _2_ 烯 酮；3-氮杂庚环-I-基环丁 -2-烯-1-酮；3-[(3R)-3_( 二甲基氨基)吡咯烷基]环丁 _2_烯酮；3-硫代吗啉-4-基环丁 -2-烯-1-酮；顺式-3-吗啉-4-基环丁醇；顺式-3- (4-异丙基哌嗪-1-基)环丁醇；顺式-3-(4，4- 二氟哌啶-1-基)环丁醇；顺式-3-吡咯烷-1-基环丁醇；顺式-3-氮杂庚环-1-基环丁醇；顺式-3-[(3R)-3-( 二甲基氨基)吡咯烷基]环丁醇；顺式-3-硫代吗啉-4-基环丁醇；顺式-3-哌啶-1-基环丁醇；4-甲基苯磺酸顺式-3-吗啉-4-基环丁酯；4-甲基苯磺酸顺式-3- (4-异丙基哌嗪-1-基)环丁酯；4-甲基苯磺酸顺式-3- (4，4- 二氟哌啶基)环丁酯；4-甲基苯磺酸顺式-3-吡咯烷-1-基环丁酯；4-甲基苯磺酸顺式-3-氮杂庚环-1-基环丁酯；
44
4-甲基苯磺酸顺式-3-[(3R)-3-( 二甲基氨基)吡咯烷基]环丁酯；4-甲基苯磺酸顺式-3-硫代吗啉-4-基环丁酯；4-甲基苯磺酸顺式-3-哌啶-1-基环丁酯；4-(5-乙酰基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶_2_基)苯酚；2-(4-羟基苯基)-6，7-二氢[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶_5(4H)_甲酸叔丁酯；3-甲基-1-(吗啉-4-基磺酰基)-IH-咪唑_3_银三氟甲磺酸盐；{2-氧代-2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基} _6，7_ 二氢[1， 3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]乙基}氨基甲酸叔丁酯；3-氧代-3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氢[1， 3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]丙酸甲酯；3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氢[1，3]噻唑并 [5,4-c]吡啶-5 (4H)-基]环丁 -2-烯-1-酮；2-(4-羟基苯基)-6，7-二氢[1,3]噻唑并[4，5_b]吡啶 _5(4H)_ 酮；4-(4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[4，5_b]吡啶 _2_ 基)苯酚；2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7_四氢[1，3]噻唑并 [4,5-b]吡啶；4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)硫烷基]苯甲酸；4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)硫烷基]苯甲酰胺；4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)硫烷基]苯硫代羰酰胺；4-(苄基氧基)-N- (2-氧代氮杂庚环-3-基)苯甲酰胺；2-[4-(苄基氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢_4!1-[1，3]噻唑并[5，4_b]吖庚因盐酸
^rt.；4-乙酰基-2-[4-(苄基氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢_4!1-[1，3]噻唑并[5，4_b] 吖庚因；4-(4_乙酰基-5，6，7，8_四氢-4H_[1，3]噻唑并[5，4_b]吖庚因_2_基)苯酚；
4-(苄基氧基)-N- (4-羟基吡啶-3-基)苯甲酰胺；2-[4-(苄基氧基)苯基][1，3]嚙唑并[4，5_c]吡啶；5-苄基-2-[4-(苄基氧基)苯基][1，3]噁唑并[4，5_c]批啶_5_铕;5-苄基-2-[4-(苄基氧基)苯基]-4，5，6，7-四氢[1,3]喊唑并[4，5_c]吡啶；4-(4，5，6，7-四氢[1，3]哦唑并[4，5_c]吡啶 _2_ 基)苯酚；乙酸4-(5_乙酰基-4，5，6，7-四氢[1，3]哦唑并[4，5_c]吡啶_2_基)苯酯；4-(5-乙酰基-4，5，6，7-四氢[1,3]喊唑并[4，5_c]吡啶_2_基)苯酚；4-(苄基氧基)-N- (4-氯吡啶-3-基)苯甲酰胺；2-[4-(苄基氧基)苯基][1，3]噻唑并[4，5_c]吡啶；2-[4-(苄基氧基)苯基]-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[4，5_c]吡啶；5-乙酰基-2-[4-(苄基氧基)苯基]-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[4，5_c]吡啶；4-(5-乙酰基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[4，5_c]吡啶_2_基)苯酚；3-溴-4-羟基环戊炔羧酸甲酯；
3-溴-4-氧代环戊炔羧酸甲酯；2-(4-羟基苯基)-5，6-二氢_4!1-环戊并[d][l，3]噻唑_5_甲酸乙酯；2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-5，6_ 二氢-4H-环戊并[d] [1,3]噻唑-5-甲酸乙酯；1-[反式-3- (4-碘苯氧基)环丁基]哌啶；N-(4-氯吡啶-3-基)-4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰胺；3- (4-环戊基哌嗪-1-基)环丁 -2-烯-1-酮；3-[3-( 二甲基氨基)吡咯烷-I-基]环丁-2-烯-1-酮；3-(2-甲基吡咯烷-I-基)环丁-2-烯-1-酮；顺式-3- (4-环戊基哌嗪-1-基)环丁醇；顺式-3-[3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基]环丁醇；顺式-3-(2_甲基吡咯烷-I-基)环丁醇；4-甲基苯磺酸顺式-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)环丁酯；2_(苄基氧基)-1-[2-(4_{[反式_3-(哌啶-1-基)环丁基]氧基}苯基)_6， 7-二氢[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-4(5H)_基]乙酮；2-氟-4-羟基苯硫代羰酰胺；3-氟-4-(4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶 _2_ 基)苯酚；乙酸4-(5-乙酰基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶_2_基)_3_氟苯1-[2-(2-氟-4-羟基苯基)-6，7-二氢[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶 _5(4H)_ 基] 乙酮；3-氟-4-甲氧基苯硫代羰酰胺；2，6- 二氟-4-甲氧基苯硫代羰酰胺；2，3- 二氟-4-甲氧基苯硫代羰酰胺；2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶；2-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶；2-(2，3-二氟-4-甲氧基苯基)-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶；1-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6，7-二氢[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶 _5(4H)_ 基] 乙酮；1-[2-(2，6- 二氟 _4_ 甲氧基苯基)_6，7_ 二氢[1，3]噻唑并[5，4_c]吡 啶-5(4H)_基]乙酮；1-[2-(2，3- 二氟 _4_ 甲氧基苯基)_6，7_ 二氢[1，3]噻唑并[5，4_c]吡 啶-5(4H)_基]乙酮；1-[2-(3-氟-4-羟基苯基)-6，7-二氢[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶 _5(4H)_ 基] 乙酮；1-[2-(2，6- 二氟-4-羟基苯基)_6，7- 二氢[1，3]噻唑并[5，4_c]吡 啶-5(4H)_基]乙酮；1-[2-(2，3- 二氟-4-羟基苯基)_6，7_ 二氢[1，3]噻唑并[5，4_c]吡 啶-5(4H)_基]乙酮；
乙酸4-(5-乙酰基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶_2_基)_2_氟苯乙酸4-(5-乙酰基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶 _2_ 基)_3，5_ 二
氟苯酯；乙酸4-(5-乙酰基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶 _2_ 基)_2，3_ 二
氟苯酯；N- (2-氧代氮杂庚环-3-基)-4- {[反式_3_ (哌啶基)环丁基]氧基}苯甲 酰胺；N- (3-氨基吡啶-4-基)-4- {[反式_3_ (哌啶基)环丁基]氧基}苯甲酰胺；4-溴苯磺酸顺式-3-[3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基]环丁酯；4-溴苯磺酸顺式-3- (4-环戊基哌嗪-1-基)环丁酯；4-溴苯磺酸顺式_3_ (哌啶-I-基)环丁酯；N，N-二甲基-1-{反式-3-[4-(4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶 _2_ 基) 苯氧基]环丁基}吡咯烷-3-胺；2-(4-{[反式-3-(4-环戊基哌嗪-1-基)环丁基]氧基}苯基)_4，5，6，7_四氢 [1,3]噻唑并[5，4-c]吡啶；2-(4-{[反式-3-(2-甲基吡咯烷基)环丁基]氧基}苯基)_4，5，6，7_四氢 [1,3]噻唑并[5，4-c]吡啶；1-[2-(4-{[反式-3-(2-甲基吡咯烷基)环丁基]氧基}苯基)_6，7_ 二氢 [1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]乙酮；和2-(4-{[反式-3-(哌啶-1-基)环丁基]氧基}苯基)_4，5，6，7_四氢[1，3]噻 唑并[4，5-c]吡啶。目前已经发现本发明式(I)的化合物及其药学上可接受的盐用于各种医学病症。例如，本发明的化合物用于治疗和预防中枢神经系统疾病或病理情况，包括轻 度-认知缺损、阿尔茨海默病、学习记忆障碍、认知障碍、注意缺陷障碍、注意缺陷多动障 碍、帕金森病、精神分裂症、痴呆、抑郁症、癫痫症、癫痫发作、惊厥、睡眠/觉醒和唤醒/警觉 紊乱例如睡眠过度和发作性睡病、疼痛和/或肥胖。此外，本发明的化合物单独或与抗癫痫药(AED)联用可以用于治疗癫痫症，癫痫 发作或惊厥。从文献中已知H3-受体配体与AED联用可以对在减少副作用例如警觉降低、 镇静或认知问题的同时对功效产生附加的协同作用。此外，式(I)的化合物单独或与组胺H1拮抗剂联用还可以用于治疗上呼吸道过敏 性疾病。在本发明的一个具体的实施方案中，式(I)的化合物单独或与毒蕈碱受体配体且 特别是与毒蕈碱M2拮抗剂联用还可以用于治疗认知障碍，阿尔茨海默病和注意缺陷多动障 碍。特别地，展示出NO-供体特性的式(I)的化合物单独或与一氧化氮(NO)释放剂联 用可以用于治疗认知功能障碍。式(I)的化合物还可以用于治疗和预防多发性硬化(MS)。式(I)的化合物通常可以用于治疗和预防所有类型的认知相关病症。
在一个实施方案中，式(I)的化合物可以用于治疗和预防疾病中的认知功能障碍 例如轻度认知缺损、痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、唐氏综合征并且用于治疗注意缺陷多 动障碍。在另一个实施方案中，式(I)的化合物还可以用于治疗和预防精神病，例如精神 分裂症；用于治疗进食障碍，例如肥胖；用于治疗炎症和疼痛；用于治疗焦虑，应激和抑郁 症；用于治疗心血管疾病，例如心肌梗死；或用于治疗和预防多发性硬化(MS)。疼痛障碍包括神经性疼痛，例如与糖尿病神经病、疱疹后神经痛相关；三叉神经 痛、创伤后周围神经病、幻肢痛、因使用抗肿瘤药治疗诱发的癌症和神经病疼痛、因与脱髓 鞘病例如多发性硬化、与HIV相关的神经病、手术后疼痛相关的神经损伤导致的疼痛；角膜 疼痛、产科疼痛(剖腹生产术递送过程中或之后的疼痛缓解)、内脏痛、炎性痛例如与类风 湿性关节炎相关；背下部痛/坐骨神经痛；腕管综合征、异常性疼痛例如纤维肌痛；与复杂 性局部痛综合征(CRPS)相关的慢性痛和慢性肌肉疼痛例如但不限于与背部痉挛相关。在一个具体的实施方案中，式(I)的化合物可以用于治疗和预防神经性疼痛。在一个具体的实施方案中，本发明式(I)的化合物可以用作药物。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物可以用于治疗和预防轻度认知 缺损、阿尔茨海默病、学习记忆障碍、注意缺陷多动障碍、帕金森病、精神分裂症、痴呆、抑郁 症、癫痫症、癫痫发作、惊厥、睡眠/觉醒障碍、认知功能障碍、发作性睡病、睡眠过度、肥胖、 上呼吸道过敏性疾病、唐氏综合征、焦虑、应激、心血管疾病、炎症、疼痛障碍，特别是神经性 疼痛或多发性硬化。在一个具体的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物可以用于治疗和预防轻度 认知缺损、痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、唐氏综合征和治疗注意缺陷多动障碍。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或包含 有效量的所述化合物的药物组合物在制备治疗和预防如下疾病的药物中的用途轻度认知 缺损、阿尔茨海默病、学习记忆障碍、注意缺陷多动障碍、帕金森病、精神分裂症、痴呆、抑郁 症、癫痫症、癫痫发作、惊厥、睡眠/觉醒障碍、认知功能障碍、发作性睡病、睡眠过度、肥胖、 上呼吸道过敏性疾病、唐氏综合征、焦虑、应激、心血管疾病、炎症、疼痛障碍，特别是神经性 疼痛或多发性硬化。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或包含 有效量的所述化合物的药物组合物在制备用于治疗和预防疾病中的认知功能障碍例如轻 度认知缺损、痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、唐氏综合征和治疗注意缺陷多动障碍的药物 中的用途。本发明的方法包括对患有上述举出的疾患或病症的哺乳动物(优选人)给予有效 缓解或预防所述病症或疾患的用量的本发明化合物。将所述的化合物便利地以任何适合的单位剂型给药，包括，但不限于一种包含 3-3000mg活性成分/单位剂型的单位剂型。本文所用的术语“治疗”包括治愈性治疗和预防性治疗。所谓“治愈”意指在治疗当前病症或疾患的症状发作中的功效。所谓“预防”意指防止病症或疾患发生或复发。本文所用的术语“认知障碍”意旨认知，包括感觉、学习和论证或其他术语选择性
48地获取、储存和回忆信息的生理(精神/神经)过程障碍。本文所用的术语“注意缺陷多动障碍”(ADHD)意旨具有注意迟钝、活动过度、搏动 性或其组合的问题。就这些诊断定为ADHD的问题而言，它们必须超出儿童年龄和发育的正 常范围。本文所用的术语“注意缺陷障碍”(ADD)还通常用于相同的病症。本文所用的术语“阿尔茨海默病”(AD)意旨进行性的神经变性疾病，其特征在于在 脑中由异位的蛋白质(淀粉质斑块)和纤维缠结束(神经原纤维缠结)组成的异常团块。 年龄为AD的最重要风险因素；患有该病的人数在超过65岁的人群中每隔5年就会加倍。 已经发现了导致早发性(家族性)AD的三种基因。导致淀粉样蛋白过度蓄积的其他遗传突 变与年龄相关(散发性)AD相关。AD的症状包括记忆丧失、语言退化、精神控制视觉信息能 力受损、判断力弱、意识错乱、烦乱不安和心境不稳。AD最终破坏认知、人格和活动的能力。 包括健忘和缺乏集中力的AD早期症状通常被忽视，因为它们与衰老的天然症候相似。本文所用的术语“帕金森病”(PD)意旨称作运动系统障碍的一组疾患，其为产生 多巴胺的脑细胞缺失的结果。PD的四种主要症状为颤动或手、臂、腿、颚和面部震颤；四肢 和躯干僵直或僵硬；运动迟缓或运动缓慢；和体位不稳定性或平衡和协调受损。当这些症 状变得更显著时，患者可能存在步行，交谈或完成其他简单工作困难。PD通常影响超过50 岁年龄的人。PD的早期症状为细微的并且逐步发生。在某些人中，该病发展的速度快于在 其他人中。当该病发展时，影响大部分PD患者的摇动或颤动可能开始干扰每日的活动。其 他症状可能包括抑郁症和其他情绪改变；吞咽、咀嚼和谈话困难；泌尿问题或便秘；皮肤问 题；和睡眠破坏。本文所用的术语“唐氏综合征”意旨通常因第21条染色体的额外拷贝导致的染色 体异常。这种症状通常，但并非始终导致精神发育迟滞和其他情况。本文所用的术语“精神 发育迟滞”意旨与发生在18岁前的适应行为缺陷相关的低于平均水平的一般智力功能。本文所用的术语“轻度认知损害”意旨正常衰老与早期阿尔茨海默病之间的认知 损害的过渡阶段。它特别意旨记忆受损，而功能良好且不满足痴呆临床标准的个体的临床 状态。本文所用的术语“肥胖”意旨超过30kg/m2的体重指数(BMI)。本文所用的术语“痴呆”意旨涉及脑功能进行性受损的一组症状。美国老年医学 会意旨作为心理能力，尤其是记忆衰退的情况的痴呆。这种人在从事他或她过去能够做，如 保持查阅书籍，安全开车或计划膳食的事情中存在问题。他或她通常在发现正确的词语方 面存在问题并且在得到许多的需要即刻做的事情时可能会弄错。具有痴呆的人还可能在人 格方面改善改变，从而变得具有攻击性，妄想狂或抑郁。本文所用的术语“精神分裂症”意旨一组精神病，其特征在于持续6个月以上的思 维、感觉、注意力、行为和交流障碍。其为难以使人告知真实与不真实经历之间的差异，逻辑 思考，对其他人具有正常的情绪反应和在社会环境中正常行为的疾病。本文所用的术语“焦虑”意旨忧惧或害怕感。焦虑通常伴随身体症状，包括颤搐或 震颤、肌紧张、头痛、发汗、口干、吞咽困难和/或腹痛。本文所用的术语“发作性睡病”意旨与无法控制的睡意和频繁日间睡眠相关的睡 眠障碍。本文所用的术语“抑郁症”意旨心境紊乱且特征在于在正常每日活动中失去兴趣
49或愉快。抑郁症患者可以每次感觉“抑郁衰弱”数周，数月乃至数年。下列症状中的某些可 以为抑郁症的症状持续性悲哀、焦虑或“空洞”情感；绝望、悲观感；内疚、无价值、无助感； 在曾经享受的爱好和活动中失去兴趣或愉快，包括性；为“减缓”的精力减弱，疲劳；集中、 记住、作出决断困难；失眠、晨间早醒或睡过头；食欲缺乏和/或体重减轻或进食过量和体 重增加；死亡或自杀想法；自杀企图；烦乱不安，易怒；对治疗无反应的持续性身体症状，例 如头痛，消化紊乱和慢性痛。本文所用的术语“癫痫症”意旨脑功能障碍，其中脑中的神经细胞或神经元簇有时 信号传导异常。在癫痫症中，神经元活动的正常模式变紊乱、导致奇怪的感觉、情感和行为 或有时惊厥、肌痉挛和意识丧失。癫痫症为具有许多可能的原因的病症。破坏神经元活动的 正常模式的任何情况_从脑损害疾病到脑发育异常_均可以导致癫痫发作。癫痫症可以因 脑栓结术，称作神经递质的神经信号传导化学物质失衡或这些因素的某些组合而发生。癫 痫发作不一定意味着人患有癫痫症。仅在人具有两次或两次以上癫痫发作时，他或她才被 视为患有癫痫症。本文所用的术语“癫痫发作”意旨因脑神经元群体紊乱、同步和有节律地发放而导 致的行为暂时改。本文所用的术语“偏头痛”意旨特征在于在强度、频率和期限方面广泛改变的头痛 反复发作的病症。偏头痛的疼痛通常被描述为头的一个区域中强烈脉冲发生性或搏动性 痛。它通常伴随对光和声音极度敏感、恶心和呕吐。某些个体可以预测偏头痛发作，因为此 前存在表现为闪光，之字线或暂时性目盲的“有先兆样”视觉障碍。具有偏头痛的人倾向于 具有因缺乏食物或睡眠，接触光或激素失调(仅在女性中)引起的反复发作。焦虑，应激或 应激后的松弛也可以为触发物。许多年来，科学家认为偏头痛与头部内的血管扩张和收缩 相关。研究人员目前认为偏头痛因控制大脑内某些细胞群活动的基因的遗传不正常性所导 致。国际偏头痛协会(IHS，1988)将有先兆的偏头痛(典型偏头痛)和无先兆的偏头痛(普 通型偏头痛)分类为主要类型的偏头痛。本文所用的术语“多发性硬化”(MS)为中枢神经系统的慢性病，其中髓磷脂的逐步 破坏在整个脑或脊髓或它们两者中出现斑，从而干扰了神经通路。当越来越多的神经受到 影响时，患者发生进行性干扰受神经系统控制的功能，例如视觉、言语、步行、写作和记忆。上述适应征中任意种的活动当然可以通过按照相关领域普通技术人员对具体适 应征和/或一般临床试验设计中公知的方式进行合适的临床试验来确定。为了治疗疾病，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以以有效每日剂量使用 并且以药物组合物形式给药。因此，本发明的另一个实施方案涉及包含有效量的式(I)化合物或其药学上可接 受的盐与药学上可接受的稀释剂或载体的组合的药物组合物。为了制备本发明的药物组合物，将一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受 的盐与药用稀释剂或载体按照本领域技术人员公知的常用药物混合技术紧密混合。适合的稀释剂和载体可以采用各种形式，这取决于期望的给药途径，例如口服、直 肠、胃肠外或鼻内。例如，可以通过口服、胃肠外即静脉内、肌内或皮下、鞘内、吸入或鼻内给予包含本 发明化合物的药物组合物。
适合于口服给药的药物组合物可以为固体或液体，并且例如可以为片剂、丸剂、锭 剂、胶囊、溶液、糖浆剂、口香糖等形式。为了这一目的，可以将活性成分与惰性稀释剂或无毒性药学上可接受的载体，例 如淀粉或乳糖混合。这些药物组合物还可以任选包含粘合剂，例如微晶纤维素、黄蓍树胶或 明胶，崩解剂，例如藻酸、润滑剂，例如硬脂酸镁，助流剂，例如胶态二氧化硅，甜味剂，例如 蔗糖或糖精，或着色剂或矫味剂，例如薄荷或水杨酸甲酯。本发明还关注可以以受控方式释放活性物质的组合物。可以用于胃肠外给药的药 物组合物为例如一般包含在安瓿，一次性注射器或塑料小瓶或输注容器内的水或油溶液或 混悬液这类常用形式。除活性成分外，这些溶液或混悬液还可以任选包含无菌稀释剂，例如注射用水、生 理盐水溶液、油、聚乙二醇类、甘油、丙二醇或其他合成溶剂，抗菌剂，例如苄醇，抗氧化剂， 例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠，螯合剂，例如乙二胺-四-乙酸，缓冲剂，例如乙酸盐，柠檬酸 盐或磷酸盐和调节渗透性的试剂，例如氯化钠或葡萄糖。使用药剂师常用的方法制备这些药剂。药物组合物中活性组分的量可以落入宽浓度范围并且取决于各种因素，诸如患者 的性别，年龄，体重和医学情况以及给药方法。因此，口服给药用的组合物中式(I)化合物 的量至少为0. 5%重量且至多可以占组合物总重的80%重量。就优选的口服组合物而言，每日剂量在3-3000毫克(mg)的式(I)的化合物。在用于胃肠外给药的组合物中，式(I)化合物的存在量至少为0.5%重量且至多 可以占组合物总重的33%重量。就优选的胃肠外用组合物而言，剂量单位在3mg-3000mg式 ⑴的化合物。每日剂量可以落入宽范围的式⑴化合物的剂量单位并且一般在3_3000mg。然 而，应理解具体剂量可以根据个体需要的不同在临床医师判断下适合于具体病例。下列实施例例证了如何合成式⑴覆盖的化合物。提供它们仅为了例证性目的， 但并不指定，也不应用于以任何方式限定本发明。本领域技术人员可以理解可以在不脱离 本发明精神或范围的情况下对下列实施例进行常规的变化和变型。用安装了 Linux工作站运行XWIN匪R 3. 5软件和5mm反向 /ΒΒ探头的BRUKER AVANCE 400NMR光谱仪或安装了 SG Fuel运行XWIN匪R2. 6软件和5mm反向几何1HZ3Cy19F 三联探头的BRUKER DRX 400 NMR记录NMR光谱。在313K或300K的探头温度和10mg/ml 浓度下在(16-二甲亚砜(或d3-氯仿)溶液中研究化合物。将仪器锁定在d6-二甲亚砜(或 d3-氯仿)的氘信号。以来自作为内标物的TMS (四甲基硅烷)的低场的ppm给出化学位移。
使用下列系统之一进行HPLC分析-安装了INERTSIL ODS 3 C18，DP 5 μ m, 250X 4. 6mm柱的 Agilent 1100 系列 HPLC 系统。梯度从100%溶剂A (乙腈，水，磷酸(5/95/0. 001, ν/ν/ν))-100%溶剂B (乙腈，水， 磷酸(95/5/0. 001, ν/ν/ν))在 6min 内运行，保持 100% B 4min。将流速设定在 2. 5ml/min。 在35 °C下进行色谱。-安装了HPLC Waters Symetry C18，250X 4. 6mm 柱的 HP 1090 系列 HPLC 系统。 梯度从100%溶剂A (甲醇，水，磷酸(15/85/0. 001M, v/v/M))-100%溶剂B (甲醇，水，磷酸 (85/15/0. 001M, v/v/M))在 IOmin 内运行，保持 100% B IOmin0 将流速设定在 lml/min。在40°C下进行色谱。如下进行LC/MS模式的质谱测定HPLC 条件使用安装了INERTSIL ODS 3, DP 5 μ m, 250X 4. 6mm 柱的 WATERSAlliance HPLC 系 统进行分析。梯度从100%溶剂A(乙腈，水，三氟乙酸(10/90/0. 1，ν/ν/ν))-100% B(乙腈，水， 三氟乙酸(90/10/0. 1，ν/ν/ν)))在7min内运行，保持100%溶剂B 4min。将流速设定在 2. 5ml/min并且恰在API源前使用1/25的分流。MS 条件将样品溶于乙腈/水，70/30，￥八，浓度约为25(^8/1111。使用FINNIGAN LCQ离子 收集质谱仪进行API光谱(+或-)测定。APCI源在450°C下并且毛细管加热器在160°C下 运行。ESI源在3. 5kV下并且毛细管加热器在210°C下运行。如下进行DIP/ΕΙ模式的质谱测定通过将探头在5min内从50°C加热至250°C汽 化样品。使用FINNIGAN TSQ 700四极质谱仪记录EI (电子碰撞)光谱。将源温度设定在 150°C。使用来自J&W Scientific的安装了分流/无分流注射器注射器和DB-5MS熔融石 英柱(15mX0. 25mm I. D.，1 μ m)的3400型气相色谱仪(Varian)在TSQ 700四极质谱仪 (Finnigan MAT)上以GC/MS模式进行质谱测定。将氦(纯度99. 999% )用作载气。注射 器(CTC A200S自动采样器)和转运线路分别在290和250°C下运行。以无分流模式注射 样品(1 μ 1)注入并且烘箱温度按照如下程序运行5(TC，5min，增加至280°C (23°C /min) 并且保持lOmin。TSQ 700光谱仪以电子碰撞(EI)或化学电离(CI/CH4)模式(质量范围 33-800，扫描时间1. OO秒)运行。将源温度设定在150°C。用Perkin-Elmer 341偏光计记录比旋光。在25°C下，1 %在甲醇中的溶液中，在 589nm处记录旋光角。Buchi 535或545 Tottoli-型熔点仪(fusionometre)测定熔点且未校准或根据 Perkin Elmer DSC 7上的启动温度确定。使用硅胶60 Merck，粒度15-40 μ m，参比物1. 15111. 9025，使用Novas印轴压缩柱 (80mm i. d.)，流速70-150ml/min进行制备型色谱分离。硅胶和溶剂混合物的量如各操作 中所述。使用DAICEL Chiralpak AD 20 μ m，100*500mm 柱，应用带有低级醇和 C5-C8 直链、 支链或环状烷类的不同混合物的内部构造仪器以士350ml/min进行制备型手性色谱分离。 溶剂混合物如各操作中所述。实施例1.5-乙酰基-2-{4-[(反式-3-吗啉-4-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6， 7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶8的合成。
1. 1 3-吗啉-4-基环丁 -2-烯酮a2的合成。在10分钟内将三氟乙酸(0. 924ml，12. 43mmol, 1. Ieq)力卩入到3_氧代环 丁-1-烯-1-酸N-环己基环己烷铵al(3g，ll. 30mmol，leq)在二碌烷(15ml)中的搅拌混 悬液中。在室温12小时后，过滤得到的混悬液，用二喊烷(3ml)洗涤。然后在室温搅拌滤 液，滴加吗啉(1. 29ml, 14. 69mmol, 1. 3eq)处理，同时在整个使用水浴添加过程中(20分钟) 维持温度低20°C。将该混合物在室温搅拌过夜。然后减压除去二略烷。通过硅胶色谱法纯 化得到的油(2. 4g)(洗脱液二氯甲烷/甲醇/氨98 1.8 0.2，然后97 2.7 0.3)， 得到1. Ig 3-吗啉-4-基环丁 -2-烯-1-酮a2。
收率:64%0 LC-MS(MH+) :154ο
可以根据相同方法合成下列化合物 1. 2顺式-3-吗啉-4-基环丁醇alO的合成。用部分硼氢化钠(0. 951g，25. 13mmol,3. 5eq)处理3_吗啉_4_基环丁_2_烯酮 a2(l. Ig, 7. 18mmol,leq)在乙醇(18ml)中的溶液。在添加结束后，将该混合物在50°C搅拌 12h，冷却至20°C，用丙酮(2.3ml)处理。减压除去溶剂，得到黄色固体，然后将其溶于二氯 甲烷。用C盐过滤该有机层，减压浓缩，得到1. 5g顺式-3-吗啉-4-基环丁醇alO，为黄色 油状物，将其不经进一步纯化直接用于下一步。收率100%。LC-MS (MH+) :158。可以根据相同方法合成下列化合物 1. 3顺式-3-吗啉-4-基环丁基4-甲基苯磺酸酯al8的合成。用对-甲苯磺酰氯(2. 0g，10. 50mmol，l. Ieq)处理顺式_3_吗啉_4_基环丁 醇 al0(l. 5g，9. 54mmol, 1. Oeq)和 N-甲基咪唑(0. 84ml, 10. 50mmol, 1. Ieq)在乙酸乙酯 (15ml)中的溶液。将该混合物在20°C搅拌lh。用水洗涤该混合物，用硫酸镁干燥，真 空浓缩，得到2. 6g黄色油状物。通过硅胶快速色谱法纯化该油状物(二氯甲烷/甲醇 100 0-90 10)，得到0.61g 4-甲基苯磺酸顺式-3-吗啉-4-基环丁酯al8，为橙色油状 物。收率21%。LC-MS (MH+) :312。可以根据相同方法合成下列化合物 1.44-(5-乙酰基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶_2_基)苯酚a28的合成。 1. 4. 1 1-乙酰基-3-溴哌啶_4_酮a27的合成。在0°C将溴的(12. 24g，76. 60mmol, 1. Ieq)氯仿(IOml)溶液滴加到1_乙酰基哌 啶-4-酮a26 (9. 83g，69. 63mmol, leq)在氯仿(160ml)中的溶液中。将该混合物温至20°C。 过滤形成的白色固体，用水洗涤，得到14. 9g 1-乙酰基-3-溴哌啶-4-酮a27。收率97%。GC-MS (M+') 219/221。1.4.2 4-(5-乙酰基-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4_c]吡啶 _2_ 基)苯酚 a28 的合成。用4-羟基苯硫代羰酰胺(10g，65. 27mmol, leq)处理1_乙酰基_3_溴哌啶_4_酮 a27(14. 37g，65. 27mmol, leq)在异丙醇(220ml)中的溶液，将该混合物在60°C搅拌2小时。 然后减压浓缩该混合物。将粗产物溶于二氯甲烷-甲醇(90 10)，用水洗涤。用硫酸镁干 燥有机层，真空浓缩。用硅胶纯化残余物(洗脱液二氯甲烷/甲醇90 10)。将产物溶 于乙酸乙酯和水的1 1混合物，过滤得到的固体，干燥，得到4. 61g 4-(5-乙酰基-4，5，6， 7_四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)苯酚a28，为白色固体。收率26%。1H NMR(DMSO) δ 9. 97 (m, 1H), 7. 71(m,2H) ,6. 85 (d, J = 8. 6Hz,2H) ,4. 72 (m, 2H), 3. 78 (m，2Η)，2. 81 (m，2Η)，2. 11 (m，3Η)。2-(4-羟基苯基)-6，7-二氢[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶_5 (4H)-甲酸叔丁酯a 29 可以根据相同方法合成。
LC-MS (MH+) :333。1. 55-乙酰基-2-{4-[(反式-3-吗啉-4-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7_四 氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶8的合成。在氩气气氛中用氢化钠(60%的矿物油分散液，72mg，1.8mm0l，l. Ieq)处理 4-(5-乙酰基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶 _2_ 基)苯酚 a28 (0. 404g， 1.47mmol,leq)在干N，N-二甲基乙酰胺(6ml)中的溶液。30分钟后，加入4_甲基苯磺 酸顺式-3-吗啉-4-基环丁基酯al8 (0. 51g，1. 64mmol, leq)，将该混合物在70°C搅拌过 夜。将该混合物倾入饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机层，减压浓 缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(洗脱液乙酸乙酯/甲醇90 10)，得到0.175g 5-乙酰 基-2-{4-[(反式-3-吗啉-4-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5， 4-c]吡啶8，为黄色固体。收率29%。LC-MS (MH+) :414。可以根据相同方法合成化合物4，12，13，14，19，20和22。实施例2. 5-乙酰基-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6， 7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶4的合成。 2. 1 2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氢[1，3]噻唑并 [5,4-c]吡啶-5 (4H)-甲酸叔丁酯3的合成。在0°C将氢化钠 60% (89mg，2. 22mmol，2eq)加入到 2_(4_ 羟基苯基)_6，7_ 二氢 [1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_ 甲酸叔丁酯 a29(370mg，l. 1 Immol，leq)在干N，N-二甲 基甲酰胺(15ml)中的溶液中。将该混合物在室温搅拌30分钟，然后加入4-甲基苯磺酸顺 式-3-哌啶-1-基环丁酯a25 (344mg, 1. 1 lmmol, leq)，将该混合物在80°C加热。3天后，加 入氢化钠(135mg，3. 33mmol,3eq)和4_甲基苯磺酸顺式_3_哌啶基环丁酯a25 (525mg， 1.66mm0l，1.5eq)，将该混合物在80°C加热4天以上。然后将该混合物浓缩至干。将残余 物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。用乙酸乙酯萃取水相，用硫酸镁干燥合并的有 机相，真空浓缩，得到618mg粗固体，通过硅胶色谱法纯化(洗脱液乙酸乙酯100% )，得 到335mg 2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7-二氢[1，3]噻唑并[5， 4-c]吡啶-5(4H)_甲酸叔丁酯3，为橙色固体。收率64%。LC-MS (MH+) :470。
2.2 2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四氢[1，3]噻 唑并[5，4-c]吡啶5的合成。将三氟乙酸(1. 5ml)加入到2_{4_[(反式_3_哌啶基环丁基)氧基]苯基)_6， 7-二氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_ 甲酸叔丁酯 3 (280mg，0. 59mmol，leq)在二氯 甲烷(8ml)中的溶液中，将该混合物在室温搅拌2h。将该混合物浓缩至干。将残余物溶于 水，用饱和碳酸钾溶液使其达到PH 9，用二氯甲烷萃取两次。用硫酸镁干燥合并的有机层， 真空浓缩，得到180mg 2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四氢 [1,3]噻唑并[5，4-c]吡啶5，为橙色固体。收率83%。LC-MS (MH+) :370。2.3 5-乙酰基-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四 氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶4的合成。在0°C将三乙胺(91 μ 1,0. 65mmol, 1. 52eq)和乙酰氯(41mg,0. 52mmol, 1. 2eq)加 入到2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5， 4-c]吡啶5(16011^，0.43讓01，1叫)在二氯甲烷(IOml)中的溶液中。将该混合物在20°C搅 拌3h。加入二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水依次洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有 机层，减压浓缩，得到176mg黄色固体。通过硅胶色谱法纯化粗混合物(二氯甲烷/甲醇/ 氨96 4 0.4)，得到95mg 5-乙酰基-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯 基}-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶4，为白色固体。收率54%。LC-MS (MH+) :412。实施例3.2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氢[1，3] 噻唑并[5,4-c]吡啶-5 (4H)-甲酰胺10的合成。 用三甲代甲硅烷基异氰酸酯(400 μ 1,2. 9mmol,l. Ieq)处理2_{4_[(反式_3_哌 啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7_四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶5(1.0g， 2. 7mmol,leq)在二氯甲烷(32ml)中的溶液。将该混合物在室温搅拌过夜，用水猝灭，用二 氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥有机层，减压浓缩，通过硅胶色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇/氨 96 4 1)，得到410mg 2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7-二氢 [1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_甲酰胺10，为白色固体。收率36%。LC-MS (MH+) :413。可以根据相同方法合成N-乙基-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7-二氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶_5 (4H)-甲酰胺21。实施例4. 5-(吗啉-4-基羰基)-2- {4_ [(反式_3_哌啶基环丁基)氧基]苯 基}-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶6的合成。 在0°C将三光气(0.064g，0. 225mmol,0. 37eq)加入到 2_{4_[(反式_3_哌啶基 环丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7_ 四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶 5(0. 225g,0. 61mmol, leq)在二氯甲烷(IOml)中的溶液中。将该混合物在室温搅拌lh，冷却至0°C，然后加入吗 啉(0. 053ml,0. 61mmol,leq)和三乙胺(0. 085ml，0. 61mmol，leq)。将该混合物在室温搅 拌过夜，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。用硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。通过硅胶色 谱法纯化残余物(二氯甲烷/乙醇/氨95 5 0.5)，得到0.135g 5_(吗啉-4-基羰 基)-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7_四氢[1，3]噻唑并[5， 4-c]吡啶6，为黄色固体。收率46%。LC-MS (MH+) :483。实施例5. 5-(吗啉-4-基磺酰基)-2- {4_ [(反式_3_哌啶基环丁基)氧基] 苯基}-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶7的合成。 将吗啉(0. 35g，3. 92mmol，leq)加入到1_ (1H_咪唑并基磺酰基)_3_甲 基-IH-咪唑-3-银三氟甲磺酸盐 a30(l. 7g，4. 7mmol, 1. 2eq)(如 J. Org. Chem. 2003，68， 115-199所述得到)在乙腈(70ml)中的溶液中，将该混合物在室温搅拌过夜。减压除去 溶剂，得到残余物，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。然后用硫酸镁干燥 有机层，减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(二氯甲烷/甲醇99 1)，得到0.49g 4-(1Η-咪唑并-1-基磺酰基)吗啉a31。收率48%。
LC-MS (MH+) :218。5.2 3-甲基-1-(吗啉-4-基磺酰基)-IH-咪唑-3-银三氟甲磺酸盐a32的合成。在0°C、在氩气气氛中将三氟甲磺酸甲酯(0. 25ml，2. 2mm0l，leq)滴加到4_(1Η_咪 唑并-1-基磺酰基)吗啉a31(0.48g，2. 2mm0l，leq)在二氯甲烷(15ml)中的搅拌混悬液 中。将该混合物在0°C搅拌2小时，过滤得到的混悬液，用二氯甲烷洗涤，得到0.6g 3-甲 基-1-(吗啉-4-基磺酰基)-IH-咪唑并-3-银三氟甲磺酸盐a32，为白色固体，将其不经 任何其他纯化直接用于下一步。收率73%。LC-MS (MH+) :382。5.3 5_(吗啉-4-基磺酰基)-2-{4_[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯 基}-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶7的合成。将3-甲基-1-(吗啉-4-基磺酰基)-IH-咪唑_3_饿三氟甲磺酸盐a32 (0. 595g， 1.56mmol,1.2eq)加入到2_{4_[(反式_3_哌啶基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7_四 氢[1，3]噻唑并[5,4-c]吡啶5(0.488，1.3讓01，1叫)在乙腈(20ml)中的溶液中，将该混 合物在室温搅拌过夜。减压除去溶剂，得到残余物，然后用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠 水溶液洗涤两次。然后用硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(洗 脱液二氯甲烷/甲醇97 3)，得到0.16g 5-(吗啉-4-基磺酰基)-2-{4-[(反式-3-哌 啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶7，为黄色固体。收率24%。LC-MS (MH+) :519。实施例6.2-氧代_2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_6， 7-二氢[1，3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]乙醇11的合成。 用1-(3-二甲基氨基丙基)-3_乙基碳二亚胺盐酸盐(2. 2g，11.4mm0l，3. 5eq)、
1-羟基苯并三唑(0.9g，6. 5mmol,2. Oeq)和 N，N-二甲基氨基吡啶(0. 4g，3. 2mmol, 1. Oeq) 处理2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5， 4-c]吡啶5(1.2g，3. 2mm0l，leq)在二氯甲烷(18ml)中的溶液。将该混合物在室温搅拌30 分钟，加入乙醇酸(300mg，3. 9mmol, 1. 2eq)。将得到的混合物在室温搅拌过夜，用0. 5N氯 化氢水溶液猝灭，用二氯甲烷萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用硫酸镁干燥，蒸 发至干。通过硅胶色谱法纯化残余物(二氯甲烷/甲醇/氨96 4 0.4)，得到415mg
2-氧代-2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7_二氢[1，3]噻唑并 [5,4-c]吡啶-5(4H)_基]乙醇11，为黄色固体。收率30%。LC-MS (MH+) :428。可以根据相同方法合成化合物41、42、53、60、63和65。
实施例7.2-氧代_2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_6， 7-二氢[1，3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]乙胺9的合成。 7. 1 {2-氧代-2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氢 [1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]乙基}氨基甲酸叔丁酯a33的合成。用1-(3_ 二甲基氨基丙基)-3_乙基碳二亚胺盐酸盐(0.9g，4.9mmol，3. 5eq)、 1-羟基苯并三唑(380mg，2. 8mmol，2. Oeq)和 4_ (N，N-二甲基氨基)-吡啶(175mg, 1. 4mmol, l.Oeq)处理2-{4-[(反式_3_哌啶基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7_四氢[1，3]噻 唑并[5,4-c]吡啶5(5001^，1.4讓01，1.0叫)在二氯甲烷(8ml)中的溶液。将该混合物在 0°C搅拌10分钟，加入N-(叔丁氧羰基)甘氨酸(270mg,1.5mmol,l. leq)。将得到的混合物 在室温搅拌过夜，然后用0. 5N氯化氢水溶液猝灭，用二氯甲烷萃取。用饱和碳酸氢钠水溶 液洗涤有机层，用硫酸镁干燥，蒸发至干，得到{2-氧代_2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基 环丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)_基]乙基}氨基甲 酸叔丁酯a33，将其不经任何进一步纯化用于下一步。LC-MS (MH+) :527。7.2 2-氧代-2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7-二氢 [1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]乙胺9的合成。在0 °C 将三氟乙酸(3. Oml，4. 5mmol, 30eq)滴加到{2_ 氧代 _2_ [2_ {4_ [(反 式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7-二氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶_5(4H)_基] 乙基}氨基甲酸叔丁酯a 33(7. 4g,1.4mmol, l.Oeq)在二氯甲烷(18ml)中的溶液中，将该 混合物在室温搅拌过夜。用饱和碳酸钾水溶液处理该反应混合物，用二氯甲烷萃取。用硫 酸镁干燥有机层，浓缩至干。通过硅胶色谱法纯化残余物(二氯甲烷/甲醇/氨94 6)， 得到59mg 2-氧代-2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基} _6，7-二氢[1， 3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]乙胺9，为黄色固体。收率10%。LC-MS (MH+) :427。实施例8.5_(甲氧基乙酰基)-2-{4_[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯 基}-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶2的合成。 在0°C将甲氧基乙酰氯(0. 066ml, 0.6 lmmol, Ieq)加入到2_ {4_[(反式_3_哌 啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7_四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶5(0. 225g， 0. 61mmol,leq)和三乙胺(0. 085ml,0. 61mmol, Ieq)在二氯甲烷(IOml)中的溶液中。将该 混合物在室温搅拌过夜，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。用硫酸镁干燥有机层，减压 浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(二氯甲烷/甲醇97 3)，得到0. 152g 5-(甲氧基乙 酰基)-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7_四氢[1，3]噻唑并 [5,4-c]吡啶2，为白色固体。收率56%。LC-MS (MH+) :442。实施例9.3-氧代_3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_6， 7-二氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]丙酰胺25的合成。 将甲基-3-氯-3-氧代丙酸酯(0.44g，3. 2mmol,l. 2eq)加 Λ 到 2_{4_[(反 式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4_c]吡啶5(lg， 2. 7mmol, leq)和三乙胺(0. 75ml, 5. 4mmol,2eq)在二氯甲烷(30ml)中的混悬液中。将该混 合物在室温搅拌过夜，依次用水和盐水洗涤。用硫酸镁干燥有机层，减压浓缩，得到1.26g 3_氧代-3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氢[1，3]噻唑并 [5,4-c]吡啶-5(4H)_基]丙酸甲酯a34，将其不经任何其他纯化直接用于下一步。收率>95%。LC-MS (MH+) :470。9.2 3-氧代-3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7-二氢 [1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]丙酰胺25的合成。将7N氨的甲醇溶液(25ml)加入到3_氧代_3-[2-{4_[(反式_3_哌啶基环丁基)氧基]苯基}-6，7-二氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)_基]丙酸甲酯a 34(1. Ig, 2. 34mmol,leq)在甲醇(20ml)中的溶液中，将该混合物在70°C在密封容器内搅拌48h。减 压除去溶剂，得到残余物，然后用二氯甲烷稀释，用水洗涤两次。用硫酸镁干燥有机层，减 压浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(二氯甲烷/甲醇/氨98 2 0.2)，得到0. 189g 3_氧代-3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氢[1，3]噻唑并 [5,4-c]吡啶-5(4H)_基]丙酰胺25，为浅褐色固体。收率18%。LC-MS (MH+) :455。实施例10. [2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氢[1，3] 噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]乙酸甲酯26的合成。 将溴乙酸甲酯(460 μ 1,4. 9mmol,1.2eq)加入到2_{4_[(反式_3_哌啶基环 丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶 5(1. 5g，4. lmmol，1. Oeq)、 磷酸钾(2. 7g，12. 7mmol，2. 6eq)和碘化钠(189mg, 1. 3mmol,0. 3eq)在二甲基甲酰胺 / 乙 腈(2 lv/v，60ml)的混合物中。将该混合物在40°C搅拌1小时，然后加入水。用二氯甲 烷萃取该反应混合物。用硫酸镁干燥有机层，蒸发至干。通过硅胶色谱法纯化残余物(洗 脱液二氯甲烷/甲醇/氨96 4)，得到540mg[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧 基]苯基}-6，7-二氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]乙酸甲酯26，为黄色固体。收率30%。LC-MS (MH+) :442。实施例11. (2S)-3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7-二 氢[1，3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]丙_1，2-二醇16的合成。 将(2R)-3_ 氯丙-1，2-二醇(0. 28g,2. 53mmol,l. 2eq)与催化量的碘化钠一起 加入到2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7_四氢[1，3]噻唑 并[5,4-c]吡啶 5(0. 78g，2. 1 lmmol, leq)和碳酸钾(0. 58g，4. 22mmol,2eq)在乙腈(35ml) 中的混悬液中。将该混合物在回流状态下搅拌54h。减压除去溶剂，用乙酸乙酯稀释残 余物。用饱和碳酸氢钠水溶液将该有机层洗涤两次，用硫酸镁干燥，减压浓缩。通过硅 胶色谱法纯化残余物(梯度二氯甲烷/甲醇/氨100 0 0-95 5 0.5)，得到 0. 1978(25)-3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基} _6，7-二氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)_基]丙-1，2-二醇16，为浅褐色固体。收率21%。LC-MS (MH+) :444。手性色谱法(Chiralcel0D-H，异-己烷/n-丙醇 / 二乙胺 50 50 0.1) :tE = 5' 49 (ee 94. 8% ) 可以根据相同方法、通过分别使用3-氯丙-1，2- 二醇和(2S) _3_氯丙_1，2_ 二醇 作为反应剂合成化合物15和17。化合物17的手性色谱(Chiralcel 0D_H，异-己烷/n-丙醇/ 二乙胺 50 50 0. 1) :tE = 4' 85 (ee 94% )。可以使用2-溴乙酰胺合成化合物18。可以使用2-溴乙醇合成化合物37。实施例12.顺式-3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二 氢[1，3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]环丁醇24的合成。 12. 1 3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氢[1，3]噻 唑并[5,4-c]吡啶-5 (4H)-基]环丁 -2-烯-1-酮a35的合成。将三氟乙酸(0. 22ml, 2. 97mmol,l. Ieq)加入到3_氧代环丁 烯酸N-环己 基环己烷银al(0. 71g，2. 7mmol,leq)和2_{4_[(反式_3_哌啶基环丁基)氧基]苯 基}-4，5，6，7_ 四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶 5(1.0g，2. 7mmol，leq)在二噁烧(40ml) 中的搅拌混悬液中。将该反应混合物在20°C搅拌过夜。然后减压除去溶剂，将残余物溶于 乙酸乙酯，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到1. 25g 3_ [2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7-二氢[1，3]噻唑并[5，4_c] 吡啶-5(4H)_基]环丁 -2-烯-1-酮a35，将其不经任何其他纯化直接用于下一步。收率>95%。LC-MS (MH+) :436。12. 2顺式-3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氢[1， 3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]环丁醇24的合成。用部分硼氢化钠(0.52g，13. 77mmol,3. 5eq)处理3_[2_{4_[(反式 _3_ 哌啶 基 环丁基)氧基]苯基}-6，7-二氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)_基]环丁 _2_烯-1-酮 a35(l. 2g，2. 75mmol, leq)在乙醇(35ml)中的溶液。在添加结束时，将该混合物在70°C搅拌 过夜。减压除去溶剂，然后用二氯甲烷稀释残余物。用水洗涤该有机层，用硫酸镁干燥，减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(二氯甲烷/庚烷/甲醇/氨48. 5 48.5 3 0.3)， 得到0. 271g顺式-3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基} _6，7- 二氢[1， 3]噻唑并[5,4-c]吡啶_5 (4H)-基]环丁醇24，为浅褐色固体。收率22%。LC-MS (MH+) :440。实施例13.4-乙酰基-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_4，5， 6,7-四氢[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶30的合成。 13. 13-溴哌啶-2，6- 二酮a37的合成将溴(4. 5ml,87. 8mmol)力卩入到混悬于氯仿(20ml)中的哌啶-2，6_ 二酮 a36(10. 2g，50. 3mmol)混悬液中，将该混合物在密闭容器内、在110°C的浴温下搅拌90分 钟。冷却后，开放容器，持续搅拌至不再有溴化氢放出。真空蒸发该反应混合物。将残余物 溶于乙醇，蒸发，得到17. Ig 3-溴哌啶-2，6- 二酮a37，为白色结晶。收率99%。LC-MS (MH+) :193。13.2 2-(4-羟基苯基)-6，7-二氢[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶 _5 (4H)-酮 a39 的 合成。将4-羟基硫代苯甲酰胺a38 (50. Og, 0. 33mmol, leq)和3_溴哌啶_2，6_ 二酮 a37(69. Og,0. 36mmol, 1. leq)在2_丙醇(500ml)中的混合物在回流状态下加热2h。将该 固体在达到约60°C时溶解，然后产物开始沉淀出来。将得到的黄色混悬液冷却至20°C，缓 慢过滤，用新鲜的2-丙醇(2X 100ml)洗涤。在70°C将粗产物(70. 5g)溶于2 1乙醇/ 水(3. 71)。过滤出剩余的未溶解的杂质。将滤液在回流状态下加热30分钟，然后使澄清 溶液逐步缓慢达到室温过夜，同时搅拌。收集砂晶，混悬于乙醇(200ml) 1小时，然后再分 离，在50-80°C真空干燥，得到38. 7g 2-(4-羟基苯基)-6，7-二氢[1,3]噻唑并[4,5-b]吡 啶_5 (4H)-酮a39，未淡黄绿色粉末。收率48%。
1H NMR(DMSO) δ 10. 62 (s，1H)，10. 01 (s，1H)，7.67 (d，J = 7Hz，2H)，6. 83 (d，J = 7Hz，2H)，2. 94 (t, J = 7. 3Hz，2H)，2. 59 (t, J = 7. 3Hz，2H)。13.3 2-(4-羟基苯基)-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[4，5_b]吡啶a40的合成。在氮气气氛中将2-(4_羟基苯基)-6，7_ 二氢[1，3]噻唑并[4，5_b]吡 啶-5 (4H)-酮a39 (23. 9g,97mmol)在四氢呋喃(500ml)中的混悬液冷却至0-5°C。在4-6°C 在约30分钟内滴加硼烷_ 二甲硫复合物(22. Sg, 28. 5ml，300mmol)，然后用四氢呋喃线上 洗涤(2X50mL)。在该步骤的早期阶段过程中注意到气体放出和轻度放热。在5°C再经过 1小时后，将制品温至20-25°C过夜。然后通过在< 10°C谨慎添加甲醇(250ml)使反应停 止(NB放热和气体放出)。通过在大气压下蒸馏浓缩得到的溶液(除去740ml溶剂)。加 入甲醇(500ml)，重新开始操作，直到又收集到260ml蒸馏液。将残留的混浊溶液缓慢冷却 至0-5°C，过滤出形成的淡黄色结晶，用甲醇(2X20ml)洗涤，在50°C真空干燥，得到9. Ig 2-(4-羟基苯基)-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[4，5_b]吡啶a40，为黄色粉末。收率40%。1H NMR (DMSO) δ 9. 88 (s, 1H)，7. 6 (d，2H)，6. 82(d，2H)，5· 69 (s，1H)，3· 18 (m, 2H)， 2. 69(t，2H)，1. 86 (m, 2H)。13.4 2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四氢[1，3] 噻唑并[4,5-b]吡啶a41的合成。在氩气气氛中用氢化钠(60%的矿物油分散液，0. 77g，19. 35mmol，l. 5eq)处理 2-(4-羟基苯基)-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶 a40(3g，12. 9mmol，leq)在于 N，N-二甲基乙酰胺(90ml)中的溶液。15分钟后，加入4-甲基苯磺酸顺式-3-哌啶-1-基 环丁酯a25(3. 19g，10. 32mmol,0. 8eq)，将该混合物在70°C搅拌60小时。减压浓缩该混合 物，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤两次。然后用硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。通过硅胶色谱 法纯化残余物(梯度二氯甲烷/乙醇100 0-80 20)，得到1.24g 2_{4_[(反式-3-哌 啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶a41。收率32%。LC-MS (MH+) :370。13.5 4-乙酰基-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四 氢[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶30的合成。将乙酰氯(0.049ml, 0. 62mmol, 1. 2eq)加入到 2_{4_[(反式 _3_ 哌啶 基环丁 基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶 a41(0. 19g,0. 51mmol,leq) 和三乙胺(0. 086ml，0.62mmol，l. 2eq)在二氯甲烷(IOml)中的混悬液中。将该混合物在室 温搅拌过夜，然后用饱和氯化铵水溶液洗涤两次。用硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。通过硅 胶色谱法纯化残余物(洗脱液二氯甲烷/乙醇/氨95 5 0.5)，得到0.038 4-乙酰 基-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[4， 5-b]吡啶30，为浅褐色固体。收率15%。LC-MS (MH+) :412。可以根据相同方法合成2-(苄基氧基)-1- [2- (4- {[反式_3_ (哌啶基)环丁 基]氧基}苯基)-6，7-二氢[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-4(5H)_ 基]乙酮 a77 (LC-MS (MH+)518)。实施例14. 5-乙酰基-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)硫]苯基}-4，5，6， 7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶23的合成。 14.1 4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)硫烷基]苯甲酸a42的合成。在0°C将氢化钠(60%的油溶液，520mg，12. 9mmol，1.0eq)加入到4_巯基苯甲酸 (3. Og, 12. 9mmol,1.0eq)在二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液中。15分钟后，加入4_甲基苯 磺酸顺式-3-哌啶-1-基环丁酯325(4.(^，12.9匪01，1.0叫)在二甲基甲酰胺(30ml)中的 溶液。将该反应混合物在40°C搅拌6天。在室温加入甲醇。减压浓缩该混合物。过滤出 得到的橙色固体，用乙醇冲洗，从乙醇/水混合物中重结晶，得到638mg 4-[(反式-3-哌 啶-1-基环丁基)硫烷基]苯甲酸a42作为主要产物和4-巯基苯甲酸的二硫化物衍生物 作为副产物的混合物(1HNMR之比5 1)。将该混合物不经任何进一步纯化直接用于下一步。1H NMR(DMSO) δ 7. 84 (d, J = 8. 2Hz,2H) ,7. 23 (d, J = 8. 2Hz，2H)，3. 96 (m，1H)， 3. 15 (m, 1H)，2. 54 (m, 2H)，2. 33 (m, 4H)，2. 04 (m, 2H)，1. 52 (m, 4H)，1. 40 (m, 2H)。14.2 4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)硫烷基]苯甲酰胺a43的合成。将碳酸氢铵(450mg，5. 7mmol,2. 6eq)加入到4_[(反式_3_哌啶-1-基环丁基)硫 烷基]苯甲酸a42(638mg，2. 2mmol,l. Oeq)、二碳酸二叔丁酯(1. 2g，5. 7mmol,2. 6eq)和吡啶 (230 μ 1,2. 8mmol, 1. 3eq)在二甲基甲酰胺(6. 4ml)中的混合物中。将该反应混合物在室温 搅拌过夜，然后加入10% η-丙醇的乙酸乙酯溶液(20ml)。用水将该混合物洗涤两次。用 硫酸镁干燥有机层，浓缩至干，得到680mg4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)硫烷基]苯甲 酰胺a43作为主要产物和4-巯基苯甲酰胺的二硫化物衍生物作为副产物的混合物(LC-MS 之比4 1)。将该混合物直接用于下一步。LC-MS (MH+) :442。14. 3 4_[(反式_3_哌啶基环丁基)硫烷基]苯硫代羰酰胺a44的合成。将2，4-双(4-甲氧基苯基)-2，4- 二硫代-1，3，2,4- 二硫杂磷杂环丁烷(劳森试 剂)(2. 6g,6. 5mmol,1.5eq)加入到4_[(反式_3_哌啶基环丁基)硫烷基]苯甲酰胺 a 43(1. 2g,4. 3mmol,1.0eq)在四氢呋喃(24ml)中的混合物中。将得到的混合物在室温搅 拌3小时，然后过滤黄色固体，用四氢呋喃冲洗。将滤液浓缩至干，得到粗4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)硫烷基]苯硫代羰酰胺a44，将其直接用于下一步。LC-MS (MH+) :307。14.4 5-乙酰基-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)硫]苯基}-4，5，6，7-四 氢[1，3]噻唑并[5,4-c]吡啶23的合成。用4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)硫烷基]苯硫代羰酰胺344(1.28，4.0!1111101， Ieq)处理1-乙酰基-3-溴哌啶-4-酮a 27(1. Og,4. 5mmol,l. Ieq)在异丙醇(25ml)中的溶 液，将该混合物在60°C搅拌5天，然后加入1-乙酰基-3-溴-哌啶-4-酮氢溴酸盐(2. Og, 4. Ommol, 1. Oeq)。将该混合物在60°C搅拌过夜，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯，用饱和碳 酸氢钠水溶液洗涤该混合物。用硫酸镁干燥有机层，真空浓缩。用硅胶纯化残余物(二氯 甲烷/甲醇/氨96 4 1)。将产物于乙醇一起研磨，过滤得到的固体，干燥，得到IOOmg 5-乙酰基-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)硫]苯基}-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并 [5,4-c]吡啶23，为浅褐色固体。收率(4步)6%。LC-MS (MH+) :428。实施例15.4-乙酰基-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_5，6， 7,8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[5，4-b]吖庚因31的合成。 15. 1 4-(苄基氧基)-N-(2-氧代氮杂庚环-3-基)苯甲酰胺a46的合成。在0 °C用草酰氯(2. 83ml，26. 32mmol, 1. 2eq)处理4_(苄基氧基)苯甲酸 a45(5. 0g，21.93mmol，leq)和 N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)在二氯甲烷(300ml)中的混悬 液。将该混合物温至室温，搅拌至气体停止放出为止。减压除去一半溶剂，将得到的溶液加 入至Ij DL-α -氨基-ε -己内酰胺(3. 37g，26. 32mmol, 1. 2eq)和三乙胺(6. 11ml, 43. 86mmol, 2eq)在二氯甲烷(300ml)中的混合物中。在20°C搅拌Ih后，加入水(200ml)，用硫酸镁干 燥有机层，浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，过滤得到的混悬液，在40°C减压干燥固体，得到 5. 9g 4-苄基氧基-N-(2-氧代氮杂庚环-3-基)苯甲酰胺a46。
收率80%。LC-MS (MH+) :339。15.2 2-[4-(苄基氧基)苯基]-5，6，7，8_ 四氢 _4H_[1，3]噻唑并[5，4_b]吖庚因 盐酸盐a47的合成。用劳森试剂(1.43g，3. 55mmOl，0.6eq)处理4_苄基氧基_N_(2_氧代氮杂庚 环-3-基)苯甲酰胺a46 (2. Og, 5. 91mmol, leq)在吡啶(20ml)中的混悬液，将该混合物在 100°C搅拌20h。冷却至室温后，将该混合物倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液上(150ml)，用二氯 甲烷(2X 100ml)萃取水层。用硫酸镁干燥合并的有机层，减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙 酯和二氯甲烷的1 1混合物(50ml)，过滤出未环化的硫代酰胺。浓缩有机层，通过硅胶色 谱法纯化残余物(庚烷/乙酸乙酯3 1)。减压浓缩来自色谱的主要级分。将残余物溶 于1 5的甲醇/乙醚混合物(IOml)，用2M氯化氢的乙醚溶液(2ml)处理。在40°C真空 干燥得到的固体，得到900mg 2-[4-(苄基氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并 [5,4-b]吖庚因盐酸盐a47。收率23%。LC-MS (MH+) :337。15.3 4-乙酰基-2-[4-(苄基氧基)苯基]-5，6，7，8_四氢_4H_[1，3]噻唑并[5， 4-b]吖庚因a48的合成。用三乙胺(1.12ml,8. 04mmol,3eq)处理 2_[4_(苄基氧基)苯基]-5，6，7，8_ 四 氢-4H-[1，3]噻唑并[5,4-b]吖庚因盐酸盐 a47(0. 9g，2. 68mmol，leq)在二氯甲烷(40ml) 和乙酰氯(0. 23ml, 3. 21mmol,l. 2eq)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中的混悬液。在20°C搅拌 2h后，加入水(20ml)。用硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。进行硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇/ 氨95 5 0. 5)，得到210mg 4-乙酰基-2_[4_ (苄基氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢_4H_[1， 3]噻唑并[5，4-b]吖庚因a48。收率64%。LC-MS (MH+) :379。15.4 4-(4-乙酰基-5，6，7，8-四氢_4!1-[1，3]噻唑并[5,4-b]吖庚因 _2_基)苯 酚a49的合成。用IM三溴化硼的二氯甲烷溶液(8ml，8. 0mmol,5eq)处理4_乙酰基_2-[4_(苄基 氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[5,4-b]吖庚因 a48 (0. 6g，1. 5mmol，leq) 在二氯甲烷(IOml)中的溶液。将该混合物在20°C保持搅拌过夜，然后添加水(10ml)。用 硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。进行硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇/氨95 5 0.5)，得到 360mg 4-(4-乙酰基 _5，6，7，8-四氢 _4H_[1，3]噻唑并[5,4-b]吖庚因 _2_ 基)苯酚 a49。收率79%。LC-MS (MH+) :289。15.5 4-乙酰基-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-5，6，7，8-四 氢-4H-[1，3]噻唑并[5，4-b]吖庚因31的合成。用氢化钠(60%的矿物油分散液，0. 03g，0. 83mmol, 1. 5eq)处理4_(4_乙酰基_5， 6，7，8_ 四氢-4H-[1，3]噻唑并[5,4-b]吖庚因 _2_基)苯酚 a49 (0. 16g，0. 55mmol,leq)在 干N，N-二甲基乙酰胺(7ml)中的溶液(在氩气气氛中)。15分钟后，加入4-甲基苯磺酸顺式-3-哌啶-1-基环丁酯a25 (0. 19g，0. 61mmol, 1. Ieq)，在60小时过程中在60°C搅拌该混 合物。减压浓缩该混合物，用乙酸乙酯(20ml)稀释，用盐水(IOml)洗涤。用硫酸镁干燥有 机层，减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(二氯甲烷/甲醇/氨98 2 0.2)。蒸发 溶剂后得到固体，在50°C真空干燥过夜，得到67mg 4-乙酰基-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基 环丁基)氧基]苯基}-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[5，4_b]吖庚因31，为棕色固体。收率36%。LC-MS (MH+) :426。实施例16. 5-乙酰基-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_4，5， 6,7-四氢[1,3]噁唑并[4,5-c]吡啶28的合成。 16. 14-(苄基氧基)-N- (4_羟基吡啶_3_基)苯甲酰胺a50的合成。在0 °C用草酰氯(5. 18ml,48. 19mmol, 1. Ieq)处理4_(苄基氧基)苯甲酸 a45(10. Og,43. 81mmol, leq)和N，N-二甲基甲酰胺(0. 5ml)在二氯甲烷中的混悬液。将该混 合物温至室温。当气体停止放出时，减压除去一半溶剂，将该溶液滴加到3-氨基吡啶-4-醇 (4. 82g,43. 81mmol, leq)和三乙胺(12. 15ml,87. 62mmol,2eq)在二氯甲烧(300ml)中的 溶液中。将该混合物在20°C搅拌24h，加入水(200ml)。用9 1的二氯甲烷和甲醇混合 ^ (2X300ml)萃取水相。用硫酸镁干燥合并的有机层，减压浓缩。将残余物与乙酸乙酯 (50ml) 一起研磨，过滤出得到的混悬液。在40°C真空干燥该固体，得到IOg 4_(苄基氧 基)-N- (4-羟基吡啶-3-基)苯甲酰胺a50。收率71%。LC-MS (MH+) :321。16.2 2-[4_(苄基氧基)苯基][1，3]噁唑并[4，5_c]吡啶a51的合成。用三苯膦(22.35g，85. 22mmol，3eq)和三乙胺(31. 68ml，227. 25mmol，8eq)处理六氯乙烷(16. 81g，71.02mmol，2. 5eq)在干二氯甲烷(300ml)中的溶液。在20°C搅拌10分钟 后，分几部分加入4-(苄基氧基)-N-(4-羟基吡啶-3-基)苯甲酰胺a50 (9. Ig, 28. 41mmol, leq)。将该混悬液在20°C搅拌过夜，过滤。将该固体与IM氯化氢水溶液(50ml) —起研磨， 过滤出该混悬液。用乙醚冲洗固体，在40°C真空干燥，得到7.9g 2-[4-(苄基氧基)苯基] [1,3]喊唑并[4,5-c]吡啶 a51。收率92%。LC-MS (MH+) :303。16.3 5-苄基_2-[4-(苄基氧基)苯基][1，3]噁唑并[4，5_c]吡啶-5-银a52 的合成。用苄基溴(0. 9ml, 7. 28mmol,l. leq)处理2_[4_(苄基氧基)苯基][1，3]碟唑并 [4,5-c]吡啶 a51(2. 0g，6. 62mmol，leq)在 N，N-二甲基甲酰胺(IOml)中的溶液，在 20°C搅 拌1小时，然后在60°C搅拌过夜。冷却至20°C后，将乙酸乙酯(50ml)加入到该混合物中。 过滤出得到的混悬液，在40°C真空干燥该固体，得到2. 6g 5-苄基-2-[4-(苄基氧基)苯 基][1，3]嚙唑并[4,5-c]吡啶-5-银a52。收率100%。LC-MS (MH+) :393。16.4 5-苄基-2-[4-(苄基氧基)苯基]-4，5，6，7-四氢[1，3]噁唑并[4，5-c] 口比 啶a53的合成。用部分硼氢化钠(1.0g,26. 43mmol,4eq)处理5_苄基_2_[4_(苄基氧基)苯基] [1，3]ι港唑并[4,5-c]批啶-5-银a52(2.6g，6.61讓ol，leq)在乙醇(150ml)中的溶液，将 该混合物在60°C搅拌2小时，然后在20°C搅拌过夜。加入水(1ml)，减压浓缩该混合物。将 该混合物溶于1 1的二氯甲烷和水混合物(40ml)。用硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。进 行硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇/氨90 9 1)，得到0.97g 5-苄基-2-[4-(苄基氧基) 苯基]-4，5，6，7-四氢[1,3]碌唑并[4,5-c]吡啶a53。收率46%。LC-MS (MH+) :397。16. 5 4-(4，5，6，7_ 四氢[1，3]喊唑并[4,5-c]吡啶 _2_ 基)苯酚 a54 的合成。将5-苄基-2-[4-(苄基氧基)苯基]-4，5，6，7-四氢[1，3]喊唑并[4,5-c]吡啶 a53(0. 97g，2. 4mmol, leq)在1 1的乙酸乙酯和乙酸混合物(IOml)中的溶液在70°C和氢 气气氛中(20bar)在高压釜中搅拌过夜。过滤该混合物，将滤液浓缩至干，得到0. 5g 4_(4， 5，6，7-四氢[1，3]喊唑并[4,5-c]批啶_2_基)苯酚a54。收率100%。LC-MS (MH+) :217。16.6乙酸4-(5_乙酰基_4，5，6，7_四氢[1,3]喊唑并[4,5-c]吡啶_2_基)苯 酯a55的合成。用三乙胺(0.85ml, 6. Immol，2. 2eq)和乙酰氯(0. 48g，6. Immol，2. 2eq)处理4_(4， 5，6，7-四氢[1,3]碌唑并[4,5-c]批啶 _2_ 基)苯酚 a54(0. 6g，2. 77mmol，leq)在二氯甲 烷(IOml)中的溶液，将该混合物搅拌过夜，加入水(10ml)。用硫酸镁干燥有机层，真空浓缩。进行硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇/氨97 3 0.3)，得到0.38乙酸4-(5-乙酰基-4， 5，6，7-四氢[1，3]哦唑并[4,5-c]批啶_2_基)苯酯a55。收率36%。LC-MS (MH+) :301。16.7 4-(5-乙酰基-4，5，6，7-四氢[1，3]碟唑并[4,5-c]吡啶 _2_ 基)苯酚 a56 的合成。用氢氧化锂(50mg，1. 16mmol, leq)的水溶液(0. 5ml)处理乙酸4_(5_乙酰基-4， 5，6，7-四氢[1,3]喊唑并[4,5-c]批啶 _2_ 基)苯酯 a55(0. 3g, 1. 16mmol,leq)在四氢呋 喃(IOml)中的溶液。在70°C搅拌2小时后，减压浓缩该混合物。将残余物溶于水(IOml) 和IM盐酸水溶液(2.0ml)。用二氯甲烷(2X10ml)萃取该水层。用硫酸镁干燥有机层，真 空浓缩，得到230mg 4-(5-乙酰基-4，5，6，7-四氢[1，3]噁唑并[4，5_c]吡啶-2-基)苯 酚 a56。收率85%。LC-MS (MH+) :259。16.8 5-乙酰基-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四 氢[1,3]喊唑并[4,5-c]吡啶28的合成。在氩气气氛中用叔丁醇钾(0. 27g,2. 34mmol,3eq)处理4_ (5-乙酰基_4，5，6， 7-四氢[1,3]碼唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苯酚 a56(0. 2g，0. 78mmol，leq)在干 N，N-二 甲基甲酰胺(IOml)中的溶液。15分钟后，加入4-甲基苯磺酸顺式-3-哌啶-1-基环丁酯 a25(0. 23g，0. 78mmol, leq)。将该混合物在80°C搅拌过夜，减压浓缩，用乙酸乙酯(20ml) 稀释，用盐水洗涤两次(2X20ml)。用硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。通过反相色谱法纯 化残余物(乙腈/水/三氟乙酸5/95/0. 1-35/65/0. 1)。减压浓缩后，将残余物溶于二氯 甲烷(20ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩至干，得到20mg 5-乙酰 基-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7_四氢[1，3]哦唑并[4， 5-c]吡啶28，为白色固体。收率7%。LC-MS (MH+) :396。实施例17. 5-乙酰基-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_4，5， 6,7-四氢[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶29的合成。 17. 1 4-(苄基氧基)苯甲酰氯a 57的合成。用草酰氯(9.2ml, 85. 58mmol,l. Ieq)处理 4_(苄基氧基)苯甲酸 a45 (17. 76g， 77. 8mmol,leq)在二氯甲烷(700ml)和N，N-二甲基甲酰胺(400 μ 1)的溶液。将该混合物 在20°C搅拌20h。然后减压浓缩该混合物，照此用于下一步。17. 2 4-(苄基氧基)-N-(4-氯吡啶_3_基)苯甲酰胺a58的合成。用氢化钠(60%的矿物油分散液，6. 85g，17Immo 1,2. 2eq)处理3_氨基_4_氯吡 啶(10g，77.8mmOl，leq)在N，N-二甲基甲酰胺(300ml)中的溶液。在20°C搅拌Ih后，用 4-(苄基氧基)苯甲酰氯a57(19. 193g,77. 8mmol,leq)在二氯甲烷(300ml)中的溶液滴加 处理得到的溶液。将该混合物在20°C搅拌24h。减压浓缩该混合物。将残余物溶于乙酸乙 酯，用水、然后用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物溶于甲醇(700ml)，用 氢化钠的混悬液处理(60%的矿物油分散液，3. lg，124mm0l，1.6eq)。在20°C搅拌2h后，减 压浓缩该混合物。溶解残余物，在乙酸乙酯(400ml)中超声处理。过滤出沉降的固体(4-(苄 基氧基)苯甲酸)，减压浓缩得到的溶液。将残余物溶于乙酸乙酯(400ml)，静置过夜。再 过滤出混悬液，用乙酸乙酯洗涤，干燥。浓缩滤液，通过硅胶色谱法纯化残余物(二氯甲烷 /甲醇99 1)。将两批固体收集在一起，得到合并的10. 8g 4-(苄基氧基)-N-(4-氯吡 啶-3-基)苯甲酰胺a58。收率41%。LC-MS(MH+) :339/341。17.3 2-[4_(苄基氧基)苯基][1，3]噻唑并[4，5_c]吡啶a59的合成。用2，4-双(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-二硫杂磷杂环丁烷(劳森 试剂，5. 766g，14. 26mmol,0. 7eq)处理4_(苄基氧基)_N_(4_氯吡啶_3_基)苯甲酰胺 a58(6. 9g,20. 37mmol,leq)在甲苯(200ml)中的溶液，将该化合物在110°C搅拌20h。冷却 至室温后，加入水(400ml)。用甲苯(400ml)萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机 层，用硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(400ml)，超声处理。过滤得到的混悬液，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得到第一批固体。减压浓缩滤液，通过硅胶色谱法纯化(二 氯甲烷/甲醇99 1)，得到第二批。合并两批固体，得到2. 54g 2-[4-(苄基氧基)苯基] [1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶 a59。收率40%。LC-MS (MH+) :319。17.4 2-[4-(苄基氧基)苯基]-4，5，6，7_四氢[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶a60的 合成。将2-[4_(苄基氧基)苯基][1，3]噻唑并[4,5-c]吡啶 a59 (lg，3. 14mmol，leq) 和氧化钼(IV) (142. 6mg，0. 63mmol,0. 2eq)在乙酸(150ml)中的混悬液在70°C、在氢气气氛 中(50巴)在高压釜中搅拌过夜。然后用C盐过滤该混合物，浓缩至干，得到2-[4-(苄基 氧基)苯基]-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[4，5-c]吡啶a60，将其不经任何进一步纯化直 接用于下一步。收率100%LC-MS (MH+) :323。17.5 5-乙酰基-2-[4-(苄基氧基)苯基]-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[4，5-c] 吡啶a61的合成。将2-[4_(苄基氧基)苯基]-4，5，6，7_四氢[1，3]噻唑并[4，5_c]吡啶 a60(2. 028g,6. 29mmol，leq)、乙酐(96mg，9. 44mmol，1. 5eq)禾Π4_(Ν，N-二甲基氨基)吡啶 (77mg,0. 63mmol,0. leq)在二氯甲烷(60ml)中的溶液在40°C搅拌lh30。然后加入水，收 集有机层，用硫酸镁干燥，减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化得到的物质(二氯甲烷/甲醇 99 1)，得到450mg纯的5-乙酰基-2-[4-(苄基氧基)苯基]-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑 并[4,5-c]吡啶 a61。收率50%。LC-MS (MH+) :365。17.6 4-(5-乙酰基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶 _2_ 基)苯酚 a62 的合成。将5-乙酰基-2-[4-(苄基氧基)苯基]-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[4,5-c]吡 啶a61(l. Ig, 3. 02mmol,leq)在二氯甲烷(30ml)中的溶液冷却至0°C。通过滴加IM三溴化 硼的二氯甲烷溶液(18ml，18. llmmol,6eq)处理该混合物。将该混合物温至，搅拌2h。加入 水，用90 10的二氯甲烷/甲醇混合物处理该混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机 层，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到370mg 4-(5_乙酰基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[4， 5-c]吡啶-2-基)苯酚a62，将其不经任何进一步纯化直接用于下一步。收率45%LC-MS (MH+) :275。17.7 5-乙酰基-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四 氢[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶29的合成。用氢化钠(60%的矿物油分散液，81. 2mg，2mmol，2eq)处理4_(5_乙酰基_4，5，6， 7_ 四氢[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苯酚 a62(370mg，1. 02mmol，leq)在 N，N-二甲 基乙酰胺(IOml)中的溶液。将该混合物在室温搅拌lOmin。加入4-甲基苯磺酸顺式_3_哌啶-1-基环丁酯a25(527mg, 1. 5mmol, 1. 5eq)，将该混合物在70°C加热3天。冷却至室温 后，加入盐水，用乙酸乙酯萃取水相。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，减压浓缩。进行硅 胶色谱(二氯甲烷/甲醇95 5-90 10)，得到246mg 5-乙酰基-2-{4-[(反式-3-哌 啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶29，为浅褐色固 体。收率67%。LC-MS (MH+) :412。实施例18. 2-{4-[(3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基} _5，6_ 二氢_4H_环戊并 [d] [1,3]噻唑-5-甲酸1的合成。 18. 1 3-溴-4-羟基环戊炔羧酸甲酯a64的合成。用碳酸钙(5. 3g，53mm0l，leq)的水溶液(18ml)处理环戊_3_烯甲酸甲酯 a63(6. 69g,53mmol,leq)在乙腈(70ml)中的溶液。将该混合物冷却至0°C，缓慢加入N-溴 琥珀酰亚胺(9.44g，53mm0l，leq)在乙腈(70ml)中的溶液。将该混合物在室温搅拌4小 时，过滤，真空浓缩。然后加入水，用乙酸乙酯将产物萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层， 用硫酸镁干燥，减压浓缩。将得到的橙色固体溶于二氯甲烷。然后过滤固体，用二氯甲烷冲 洗，减压浓缩滤液，得到10. 71g3-溴-4-羟基环戊炔羧酸甲酯a64，为橙色油状物。收率90%。GC-MS (M+') 222/224。18. 2 3-溴_4_氧代环戊炔羧酸甲酯a65的合成。将3-溴-4-羟基环戊炔羧酸甲酯a64 (5. 58g，25謹ol，Ieq)在二氯甲烷(200ml) 中的溶液冷却至0°c，用15%的1，1，1_三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯并间二氧杂环戊 烯-3 (IH)-酮(Dess-Martin试剂)在二氯甲烷(130ml)中的溶液处理。将该混合物在室 温搅拌48小时。加入硫代硫酸钠饱和溶液，将该混合物搅拌1小时。加入水，分离两层，依 次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层。将其用硫酸镁干燥，减压浓缩。将得到的棕 色油状物溶于二氯甲烷，加热，过滤出固体。真空浓缩二氯甲烷溶液，将残余物溶于乙醚，超 声处理，过滤出固体，减压浓缩溶液。得到3-溴-4-氧代环戊炔羧酸甲酯a 65(4. 57g)，为 橙色油状物，将其不经任何进一步纯化直接用于下一步。
75
收率83%。GC-MS (M+') 220/222。18. 32-[4-羟基苯基]-5，6-二氢-4H-环戊并[d][l，3]噻唑_5_甲酸乙酯a 66 的合成。用4-羟基硫代苯甲酰胺a 38 (2. 8g，18. 5mmol, leq)处理3_溴_4_氧代环戊炔羧 酸甲酯a 65(4. lg,18. 5mmol,leq)在乙醇(40ml)中的溶液。将该反应体系在回流状态下 搅拌过夜。然后浓缩该混合物，将残余物溶于乙酸乙酯。用IN氢氧化钠水溶液洗涤有机 层，用IN HCl水溶液中和，用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到2. 7g 2-[4_羟基苯基]-5，6-二 氢-4H-环戊并[d] [1,3]噻唑-5-甲酸乙酯a 66。收率51%。LC-MS (MH+) :290。18. 42-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基} _5，6_ 二氢_4H_环戊并 [d] [1,3]噻唑-5-甲酸乙酯a67的合成。在0°C向2-(4-羟基苯基)-5，6-二氢_4!1-环戊并[d] [1,3]噻唑_5_甲酸乙酯 a 66(540mg，1.99mmol，leq)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液中加入氢化钠60 % (159mg，3.98mm0l，2eq)。将该混合物在室温搅拌30分钟，然后加入4-甲基苯磺酸顺 式-3-哌啶-1-基环丁酯a 25(615mg, 1. 99mmol, leq)，在80°C加热该混合物。1夜后，加入 氢化钠(80mg, 1. 99mmol, leq)和4_甲基苯磺酸顺式_3_哌啶基环丁酯a 25(310mg, lmmol,0. 5eq)，将该混合物在80°C加热1夜以上。然后将该混合物浓缩至干。将残余物溶于 乙酸乙酯，用饱和氯化铵水溶液洗涤。用乙酸乙酯萃取水相，用硫酸镁干燥合并的有机相， 真空浓缩，得到580mg红色油状物。通过硅胶色谱法纯化粗混合物(二氯甲烷，然后二氯甲 烷/甲醇/氨85 15 1.5)，得到两种级分。第一种是橙色油状物，相当于2-{4_[(反 式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-5，6_ 二氢-4H-环戊并[d][l，3]噻唑-5-甲酸 乙酯a67(155mg，收率18%，LC-MS(MH+) 427)；第二种红色固体相当于粗2-{4-[ (3-哌 啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-5，6_ 二氢-4H-环戊并[d] [1,3]噻唑-5-甲酸(lOOmg，收 率13%, LC-MS(MH+) 399)。18.5 2-{4-[(3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-5，6-二氢_4!1-环戊并[(1][1， 3]噻唑-5-甲酸1的合成。将一水合氢氧化锂(30mg，0. 70mmol,2eq)的水(1. 4ml)溶液加入到2_{4_[(反 式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-5，6_ 二氢-4H-环戊并[d][l，3]噻唑-5-甲酸 乙酯a67(150mg，0. 35mm0l，leq)在四氢呋喃(7ml)中的溶液中，将该混合物在回流状态下 加热过夜。加入水(15ml)，用乙酸乙酯洗涤水相，用IN盐酸水溶液酸化至pH 6，用乙酸乙 酯萃取3次。用硫酸镁干燥合并的有机层，真空浓缩，得到40mg粗产物。大部分产物保留 在水层中。合并从上述步骤得到的粗产物、水层和第二种级分，通过反相色谱法纯化(乙腈 / 水 / 三氟乙酸 5 95 0.1-95 5 0.1)，得到 IOOmg 2-{4-[ (3-哌啶-1-基环丁基) 氧基]苯基}-5，6_ 二氢-4H-环戊并[d][l，3]噻唑-5-甲酸1，为橙色固体。收率19%。LC-MS (MH+) :399。实施例19. {[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基} _6，7_ 二氢[1，
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3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]甲基}膦酸二乙酯27的合成。
将苯并三唑(0.16g，l. 35mmol，leq)和 2_{4_[(反式 _3_ 哌啶 基环丁基) 氧基]苯基}-4，5，6，7_ 四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶 5(0. 5g, 1. 35mmol,leq)在甲醇 (8ml)和水(0.4ml)混合物中的混合物在25°C搅拌20分钟。剧烈搅拌该混合物，加入甲 醛(37%水溶液，1. 28ml, 1. 49mmol, 1. leq)。4h后，过滤该混悬液，用冷甲醇(2ml)洗涤沉 淀。在0°C向在干二氯甲烷(30ml)中的苯并三唑基中间体中依次加入二溴化锌(0.3g， 1. 3mmol, 1. 2eq)和亚磷酸三酯(0. 22ml, 1. 3mmol, 1. 2eq)。将该反应混合物在0°C搅拌2h， 在然后20°C搅拌20h，用水(IOml)使反应停止。用二氯甲烷萃取后，依次用IN氢氧化钠水 溶液(20ml)和盐水(20ml)洗涤有机层，用硫酸镁干燥。真空除去溶剂后，残余物结晶，得到 0.688{[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7-二氢[1，3]噻唑并[5，
4-c]吡啶-5(4H)_基]甲基}膦酸酯27，为黄色粘稠固体。收率96%。LC-MS (MH+) :520。实施例20.2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}[1，3]噻唑并[4，
5-c]吡啶32的合成。20. 1 1-[反式-3-(4-碘苯氧基)环丁基]哌啶a68的合成。在氩气气氛中用氢化钠(60%的矿物油分散液，2. Og, 84. 3mmol, 1. 8eq)处理4_碘 苯酚(15. 4g,70. 3mmol，1.5eq)在干N，N_ 二甲基甲酰胺(65ml)中的溶液。30分钟后，加入 4-甲基苯磺酸顺式-3-哌啶-1-基环丁酯a 25 (14. 5g，46. 9mmol, leq)，将该混合物在70°C 搅拌2天。用乙酸乙酯稀释该混合物，用盐水洗涤。然后用硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。 通过硅胶色谱法纯化残余物(二氯甲烷100%-二氯甲烷/乙醇/氨97 2.7 0.3)，得 到1-[反式-3-(4-碘苯氧基)环丁基]哌啶a68，为橙色固体(11. 5g)。收率69%。 LC-MS (MH+) :358。20. 2N-(4_氯吡啶-3-基)-4_[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰胺 a69的合成。向加工小瓶中加入1-[3_ (4-碘苯氧基)_环丁基]-哌啶a68 (2. 8g，7. 8mmol, leq) 和乙酸钯(II) (352mg, 1. 6mmol,0. 2eq)、六羰基钼(2277mg，8. 6mmol, 1. leq)和干四氢呋喃 (36ml)。在氩气气氛中用特氟隆塞封盖小瓶，用冰浴将该混合物冷却至0°C。加入1，8- 二 氮杂二环[5. 4. 0] -j^一 -7-烯(2. 98g，19. 6mmol,2. 5eq)。将小瓶在 125°C微波照射 20 分 钟。冷却后，通过短C盐垫过滤该反应混合物。减压浓缩滤液。通过硅胶快速色谱法纯化残 余物(二氯甲烷/甲醇98 2)，得到96011^纯的^(4-氯吡啶-3-基)-4-[(反式-3-哌 啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰胺a69。收率31%。LC-MS (MH+) 386/388。20.3 2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}[1，3]噻唑并[4，5-(] 吡啶32的合成。用2，4-双(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-二硫杂磷杂环丁烷(劳森 试剂，220mg，0. 54mmol，0. 7eq)处理在甲苯(IOml)中的N-(4-氯吡啶-3-基)-4-[(反 式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯甲酰胺a69(300mg，0. 78mmol，leq)，将该混合物在 110°C搅拌20h。冷却至室温后，减压浓缩溶剂。通过硅胶快速色谱法纯化残余物(二氯甲 烷/甲醇90 10)，得到205mg纯的2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基} [1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶32。收率72%。LC-MS (MH+) :366。实施例21.2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基} _5_ (3，3，3_三氟 丙酰基)-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶33的合成。 在0°C将草酰氯(0. 16ml，1. 49mmol, 1. leq)和 N，N- 二甲基甲酰胺(0. Iml)加入 到3，3，3-三氟丙酸(0. 19g,1.49mmol,l. leq)在二氯甲烷中的溶液中。将该反应混合物在 25°C温热，浓缩。将残余物加入到2- {4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基} -4，5， 6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶 5(0. 5g, 1. 35mmol, leq)和三乙胺(0. 47ml, 3. 38mmol, 2. 5eq)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中。将该混合物在25°C搅拌过夜，然后用硫酸氢钾水 溶液洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(梯度二氯甲烷/甲醇/ 氨 98 2 0.2-90 10 1)，得到 270mg 2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基] 苯基}-5-(3，3，3_三氟丙酰基)-4，5，6，7_四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶33。收率40%LC-MS (MH+) :480。 可以根据相同方法合成氧代[2-{4_[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯 基}-6，7-二氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]乙酸乙酯49。实施例22. 5-[(5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)羰基]_2_{4_[(反式-3-哌 啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7_四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶35的合成。 将2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑 并[5,4-c]吡啶 5(0. 5g，l. 35mmol，leq)加入到 5_ 甲基-2H-1，2，3_三唑 _4_ 甲酸(0. 21g， 1.62mmol,1.2eq)和羟基苯并三唑(0. 22g, 1. 62mmol, 1. 2eq)在 N，N-二甲基甲酰胺(15ml) 中的溶液中。将I- (3- 二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0. 31g，1. 62mmol, 1. 2eq) 加入到该混合物中，在25°C搅拌30分钟。然后加入三乙胺(0. 73ml, 1. 62mmol, 1. 2eq)，将该 混合物在25°C搅拌20小时。减压浓缩溶剂。将残余物溶于二氯甲烷/甲醇90 10，用水 洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到0. 7g粗产物。通过硅胶色谱法纯化残余物(梯度乙腈 / 水 / 氨 5 95 0.1-60 40 0. 1)，得到 0. 35g5_[ (5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基) 羰基]-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7_四氢[1，3]噻唑并 [5,4-c]吡啶 35。收率54%。LC-MS (MH+) :479。可以根据相同方法合成化合物43、44、45、46、47、52和54。实施例23.3-异丙氧基-4-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1_基环丁基)氧基]苯 基}-6，7-二氢[1，3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]环丁 _3_ 烯-1，2-二酮 56 和 3-羟 基-4-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氢[1，3]噻唑并[5， 4-c]吡啶-5(4H)_基]环丁-3-烯-1，2-二酮55的合成。 23.1 3-异丙氧基_4-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_6， 7-二氢[1，3]噻唑并[5,4-c]吡啶_5 (4H)-基]环丁 -3-烯-1，2-二酮56的合成。[1022]将3，4_ 二异丙氧基环丁-3-烯-1，2-二酮(0. 72g,3. 66mmol, 1. 5eq)加入到 2_ {4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4_c] 吡啶5(900mg，2.44mmOl，leq)在甲醇(IOml)中的溶液中。将该混合物在室温搅拌60小 时，然后减压浓缩，得到2g粗产物。通过硅胶色谱法纯化残余物(梯度乙腈/水/氨 5 95 0.1-60 40 0. 1)。将得到的油状物在干乙醚中研磨，得到660mg3_异丙氧 基-4-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7-二氢[1，3]噻唑并[5， 4-c]吡啶-5(4H)_基]环丁-3-烯-1，2-二酮56，为白色固体。收率56%。LC-MS(MH+) 508可以根据相同方法合成3-氨基-4- [2- {4-[(反式_3_哌啶基环丁基)氧基] 苯基}-6，7-二氢[1，3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5 (4H)-基]环丁-3-烯-1，2-二酮· 1/2 三 氟乙酸盐58。23.2 3-羟基-4-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7-二氢 [1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]环丁-3-烯-1，2-二酮55的合成。将HCl 6N(lml)加入到3-异丙氧基_4-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基) 氧基]苯基}-6，7-二氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)_基]环丁 _3_烯-1，2-二酮 56(330mg，0. 65mmol，leq)在乙醇(10ml)、甲醇(IOml)和二氯甲烷(IOml)中的溶液中，将 该混合物搅拌4天。加入HCl 6N(5ml)，将该混合物再搅拌5小时。用C盐过滤该混合物。 通过硅胶色谱法纯化残余物(梯度乙腈/水/氨5 95 0.1-60 40 0.1)，得到 300mg 3-羟基-4-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7-二氢[1，3] 噻唑并[5，4-c]吡啶_5 (4H)-基]环丁 -3-烯-1，2-二酮55，为白色固体。收率100%LC-MS (MH+) :466。实施例24. {[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基} _6，7_ 二氢[1， 3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]甲基}膦酸34的合成。 将溴三甲基硅烷(0. 7ml, 5. 3mmol,4. 45eq)加入到{[2_{4_[(反式_3_哌啶基 环丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)_基]甲基}膦酸二 乙酯27(620mg，l. 19mm0l，leq)在乙腈(IOml)中的溶液中。将该混合物在室温搅拌过夜。 将水加入到该混合物中，然后减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物(梯度乙腈/水/氨 5 95-30 70)，得到53!^{[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7-二 氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]甲基}膦酸34，为黄色粉末。收率10%。LC-MS (MH+) :464。实施例25. 2-氧代-2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_6，7-二氢[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-4(5H)_基]乙醇66的合成。 [1036] 将IM三溴化硼的二氯甲烷溶液(41.7ml，41. 7mm0l，6eq)滴加到2_(苄基氧 基)-1-[2-(4-{[反式-3-(哌啶-1-基)环丁基]氧基}苯基)-6，7_ 二氢[1，3]噻唑并 [4,5-b]吡啶-4(5H)_基]乙酮￡177(3.68，6.95讓01，1叫)在二氯甲烷(80ml)中的溶液中。 将该混合物在25°C搅拌1. 5小时，倾倒在碎冰和水上。分离各层，用水将有机层洗涤一次， 用饱和氯化铵水溶液洗涤一次，然后用硫酸镁干燥，减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物 (洗脱液二氯甲烷/甲醇/氨96 4 0.4)，得到165mg 2-氧代-2-[2-{4-[(反式-3-哌 啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7-二氢[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-4(5H)_基]乙醇 66，为浅褐色固体。收率5.6%。LC-MS (MH+) :428。实施例26. 5-乙酰基-2-{2_氟_4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯 基}-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶36的合成。 26. 1 2-氟-4-羟基苯硫代羰酰胺a79的合成。在251在氩气气氛中用2-氟-4-羟基苄腈￡178(3.48，24.8讓01，1叫)处理半五硫 化磷(22g，49.6mm0l，2eq)在乙醇(50ml)中的溶液。将该混合物在80°C搅拌过夜，然后用 乙醚稀释，谨慎用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。将残余物溶 于己烷，过滤沉淀，溶于N，N-二甲基甲酰胺，干燥得到4. 24g 2-氟-4-羟基苯硫代羰酰胺 a79，为橙色固体。收率100%。LC-MS (MH+) :172。[1046]26.2 3-氟-4-(4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶 _2_ 基)苯酚 a80 的合 成。在氩气气氛中将3-溴-哌啶-4-酮氢溴酸盐(6.42g，24.8mm0l，leq)加入到 2_氟-4-羟基苯硫代羰酰胺a79(4. 24g，24.8mm0l，leq)在N，N-二甲基甲酰胺(80ml)中 的溶液中。将该混合物在50°C搅拌过夜，然后减压浓缩(m = 6.2g)。将3-氟-4-(4，5，6， 7_四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)苯酚a 80不经任何进一步纯化用于下一步。收率100%。LC-MS (MH+) :251。26. 3 乙酸 4-(5-乙酰基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶 _2_ 基)_3_ 氟 苯酯a81的合成。用乙酐(11.5ml, 122. 23mmol,4. 92eq)和 4_ 二甲基氨基吡啶(lg，8. 18mmol, 0. 33eq)处理在二氯甲烷(IOOml)中的3_氟_4_(4，5，6，7_四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡 啶-2-基)苯酚a80 (6. 2g，24. 8mmol, leq)。将该混合物在40°C搅拌60小时，用二氯甲烷 稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机相，减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化 残余物(洗脱液二氯甲烷/甲醇/氨99 0.9 0. 1，然后庚烷/ 二氯甲烷/甲醇/氨 49 49 1.8 0.2)，得到 1.2g 乙酸 4-(5-乙酰基-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c] 吡啶-2-基)-3-氟苯酯a81。收率14%。LC-MS (MH+) :335。26.4 1-[2-(2-氟-4-羟基苯基)_6，7_ 二氢[1，3]噻唑并[5，4_c]吡 啶-5(4H)_基]乙酮a82的合成。将钠(约IOOmg)加入到乙酸4_(5-乙酰基-4，5，6，7_四氢[1,3]噻唑并[5,4-c] 吡啶-2-基)-3_氟苯酯a81(1.2g，3. 59mmol,leq)在甲醇(IOml)中的溶液中，将该混合物 在25°C搅拌3小时。减压浓缩该混合物，得到1. 105g粗1-[2-(2_氟-4-羟基苯基)-6， 7-二氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)_基]乙酮a82，为固体，将其不经任何进一步纯 化用于下一步。收率100%。LC-MS (MH+) :293。26.5 5-乙酰基-2-{2-氟-4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-4， 5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶36的合成。在氩气气氛中用分子筛(600mg)、15-冠-5(1.28ml, 7. 18mmol,2eq)处理 1-[2-(2_氟-4-羟基苯基)-6，7_ 二氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶_5(4H)_基]乙酮 a82(1.05g，3. 59mmol，leq)在四氢呋喃(50ml)中的溶液，将该混合物在30°C搅拌30分钟。 加入氢化钠(60%的矿物油溶液，287mg，7. 18mmol，2eq)，将该混合物在60°C搅拌1小时。 然后加入4-溴-苯磺酸3-哌啶-1-基-环丁酯(1. 48g，3. 95mmol, 1. leq)，将该混合物在 60°C加热17天。将该混合物溶于水，用乙酸乙酯萃取3次，用硫酸镁干燥，减压浓缩。通过 氧化铝快速色谱法纯化残余物(梯度二氯甲烷/己烷60 40-100 0)，得到橙色固体。 将该固体在乙醚中研磨，得到270mg 5-乙酰基-2-{2-氟_4_[(反式-3-哌啶-1-基环丁 基)氧基]苯基}-4，5，6，7_四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶36，为浅褐色固体。[1060]收率16%。LC-MS (MH+) :430。实施例27.5-乙酰基-2-{3-氟-4-[(反式-3-哌啶-1_基环丁基)氧基]苯 基}-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶39的合成。 27. 1 3-氟-4-甲氧基苯硫代羰酰胺a84的合成。在0°C、在氩气气氛中用劳森试剂(17. 05g，42. lmmol，1.4eq)处理3_氟_4_甲 氧基苯甲酰胺a83(5.09g，30. lmm0l，leq)在四氢呋喃(220ml)中的溶液。将该混合物在 25°C搅拌过夜。过滤沉淀，减压浓缩滤液。将残余物溶于二氯甲烷，过滤沉淀，得到4. 51g 3-氟-4-甲氧基苯硫代羰酰胺a84，为黄色固体。收率81%。LC-MS (MH+) :186。可以根据相同方法合成下列化合物 27. 2 2-(3_ 氟-4-甲氧基苯基)-4，5，6，7_ 四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶 a87 的合成。在氩气气氛中将3-溴-哌啶-4-酮氢溴酸盐(6. 21g，24mm0l，leq)加入到 3-氟-4-甲氧基苯硫代羰酰胺a84(4. 44g,24mmol, leq)在N，N- 二甲基甲酰胺(80ml)中 的溶液中。将该混合物在50°C搅拌7天，然后减压浓缩，通过硅胶色谱法纯化(梯度二氯 甲烷/甲醇/氨98 2 0.2-97 3 0. 3)，得到2. 73g 2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4， 5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶a87，为黄色固体。收率43%。LC-MS (MH+) :265。可以根据相同方法合成下列化合物[1075] 27. 3 1-[2-(3-氟 _4_ 甲氧基苯基)_6，7_ 二氢[1，3]噻唑并[5，4_c]吡 啶_5 (4H)-基]乙酮a90的合成。用乙酐(1.45ml, 15. 3mmol, 1. 5eq)和 4- 二甲基氨基吡啶(0. 13g, 1. 06mmol, 0. Ieq)处理2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4，5，6，7_四氢[1，3]噻唑并[5，4_c]吡啶 a87(2. 7g，10. 2mmol, leq)在二氯甲烷(35ml)。将该混合物在40°C搅拌3小时。用二氯甲烷 稀释该混合物，用水洗涤。用硫酸镁干燥有机相，减压浓缩，得到3. 19g l-[2-(3-氟-4-甲 氧基苯基)-6，7-二氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]乙酮a90，为浅褐色固体。收率100%。LC-MS (MH+) :307。可以根据相同方法合成下列化合物 27.4 1-[2-(3-氟-4-羟基苯基)_6，7_ 二氢[1，3]噻唑并[5，4_c]吡 啶-5(4H)_基]乙酮a93的合成。将干碘化锂(1. 36g,10. 18mmol,leq)加入到1-[2_(3_氟_4_甲氧基苯基)_6， 7- 二氢[1，3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_ 基]乙酮 a90 (3. Ig, 10. 18mmol，leq)在 2， 6_卢剔啶(30ml)中的溶液中。在125°C、在氩气气氛中搅拌该混合物。将该混合物溶于乙 酸乙酯，用水洗涤。用二氯甲烷萃取水相。减压浓缩有机相，得到棕色固体。用P2O5减压 干燥该固体，得到3. 5g粗1-[2-(3_氟-4-羟基苯基)-6，7_ 二氢[1，3]噻唑并[5，4_c]吡 啶-5(4H)_基]乙酮a93。收率100%。LC-MS (MH+) :293。可以根据相同方法合成下列化合物
84 27.5 4-(5-乙酰基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶 _2_ 基)_2_ 氟苯 基乙酸甲酯a 96的合成。将乙酐(1.9ml, 20. 36mmo l，2eq)和 4-二甲基氨基吡啶(245mg, 2mmol, 0. 2eq)加 入到1-[2-(3-氟-4-羟基苯基)-6，7-二氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶_5(4H)_基]乙酮 a93(2. 98g，10. 18mmol, leq)在二氯甲烷(30ml)中的溶液中。将该混合物在40°C搅拌5小 时。将该混合物溶于二氯甲烷，用水洗涤。用硫酸镁干燥有机相，减压浓缩。通过硅胶快速 色谱法纯化残余物(梯度二氯甲烷/甲醇100 0-0 100)，得到2. 5g粗乙酸4-(5-乙 酰基-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶_2_基)-2-氟苯酯a96。收率40%。LC-MS (MH+) :335。可以根据相同方法合成下列化合物 27.6 1-[2-(3-氟-4-羟基苯基)_6，7_ 二氢[1，3]噻唑并[5，4_c]吡 啶_5 (4H)-基]乙酮a99的合成。在氩气气氛中用钠处理乙酸4-(5_乙酰基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c] 吡啶-2-基)-2_氟苯酯a96(2. 5g，7.48mm0l，leq)在甲醇(150ml)中的溶液，将该混合物 在25°C搅拌过夜。减压浓缩该混合物。通过反相硅胶色谱法纯化残余物(梯度乙腈/水 5 95-70 30)，得到 0.9g 1-[2_(3-氟-4-羟基苯基)-6，7-二氢[1，3]噻唑并[5,4-c] 吡啶-5(4H)_基]乙酮a99，为浅褐色固体。收率40%。LC-MS (MH+) :293。可以根据相同方法合成下列化合物 27.7 5-乙酰基-2-{3-氟-4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-4， 5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶39的合成。在氩气气氛中用分子筛(600mg)、15-冠-5(1. Iml, 6. 14mmol,2eq)处理 1-[2-(3_氟-4-羟基苯基)-6，7_ 二氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶_5(4H)_基]乙酮 a99(0. 9g,3. 07mmol,leq)在四氢呋喃(50ml)中的溶液，将该混合物在30°C搅拌30分钟。 加入氢化钠(60%的矿物油溶液，246mg, 6. 14mmol,2eq)，将该混合物在60°C搅拌1小时。然 后加入4-溴苯磺酸顺式-3-(哌啶-1-基)环丁酯al06 (1. 26g，3. 37mmol, 1. Ieq)，将该混 合物在60°C加热12天。将该混合物溶于水，用乙酸乙酯萃取3次，用硫酸镁干燥，减压浓 缩。通过氧化铝快速色谱法纯化残余物(梯度二氯甲烷/己烷90 10-100 0)，得到 60mg 5-乙酰基-2-{3-氟-4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四 氢[1，3]噻唑并[5,4-c]吡啶39，为橙色固体。收率4%。LC-MS (MH+) :430。可以根据相同方法合成化合物38和40。实施例28. 4-乙酰基-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-5，6， 7,8-四氢-4H-[1，3]噁唑并[5,4-b]吖庚因67的合成。 28. 1 N- (2-氧代氮杂庚环_3_基)_4_ {[反式_3_ (哌啶基)环丁基]氧基} 苯甲酰胺al02的合成。向厚壁小瓶中加入3-氨基-氮杂庚环-2-酮(0. 86g，6. 69mmol，3. 15eq)、乙酸钯 (II) (48mg，0. 21mmol,0. leq)、六羰基钼(574mg，2. 18mmol, 1. 024eq)、1_[反式-3_(4_ 碘 苯氧基)环丁基]哌啶a68(0. 76g，2. 12mm0l，leq)和干四氢呋喃(7.5ml)。在氩气气氛 中用特氟隆塞封盖小瓶，用冰浴将该混合物冷却至0°C。通过塞加入1，8_ 二氮杂二环 [5.4.0] 4^一 -7-烯(1. lml，7.22_l，3.4eq)。将小瓶在 125 °C 微波照射 20 分钟。冷却后，通过短C盐垫过滤该反应混合物，将滤液溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤。用硫酸 镁干燥有机相，减压浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化残余物(梯度二氯甲烷/甲醇/ 氨100 0 0-90 10 0. 1)，得到N-(2-氧代氮杂庚环-3-基)-4-{[反式-3-(哌 啶-1-基)环丁基]氧基}苯甲酰胺al02。收率46%。LC-MS (MH+) :386。28.2 4-乙酰基-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-5，6，7，8-四 氢-4H-[1，3]嚙唑并[5,4-b]吖庚因67的合成。向厚壁小瓶中加入在氯仿(22ml)中的N-(2_氧代-氮杂庚环_3_基)_4_ (3_哌 啶-I-基-环丁氧基)_ 苯甲酰胺(0. 58g, 1. 5_1，Ieq)、乙酐(1. 4ml, 14. 81mmol,9. 8eq) 和四氯化钛(2. 2ml, 19. 8mmol, 13. 2eq)。用特氟隆塞封盖小瓶，将该混合物在100°C、在微 波照射下搅拌1小时。将该混合物溶于二氯甲烷(50ml)，加入饱和碳酸氢钠水溶液，以达到 PH 9。固体沉淀，过滤出来。分离有机相和水相。用二氯甲烷萃取水相，用硫酸镁干燥合并 的有机相，减压浓缩，得到棕色油状物。通过硅胶快速色谱法纯化残余物(梯度二氯甲烷 / 甲醇 / 氨 95 5 0.5-90 10 0. 1)，得到 0. 343g 4-乙酰基-2-{4-[(反式-3-哌 啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]喊唑并[5，4_b]吖庚因67。收率50%。LC-MS (MH+) :410。可以根据相同方法合成2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-4_(三 氟乙酰基)-5，6，7，8_四氢-4H-[1，3]礎唑并[5,4-b]吖庚因68。实施例29. 2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_3H_咪唑并[4， 5-c]吡啶69，5-乙酰基-2-{4-[(顺式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四 氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶61和5-乙酰基-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧 基]苯基}-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4, 5-c]吡啶62的合成。 29. 1 N-(3_氨基吡啶-4-基)-4_{[反式_3-(哌啶-1-基)环丁基]氧基}苯甲 酰胺al03的合成。在密封容器内将吡啶-3，4_二胺(5. 08g，46. 54mmol，3. 3eq)、乙酸钯(0. 596g, 2. 65mmol,0. 19eq)和分子筛加入到1_[反式_3_(4_碘苯氧基)环丁基]哌啶a68 (5. 05g,14. 14mmol,leq)在四氢呋喃(150ml)中的溶液中。将该混合物在70°C、在22巴的二氧化碳 中搅拌54小时。然后将该混合物溶于乙酸乙酯(300ml)，用水(2X 100ml)洗涤。在35°C 再用水洗涤至水相的PH达到pH 7.5。然后用盐水(IOOml)洗涤有机相，用硫酸镁干燥，减 压浓缩，得到2. 3g粗产物。再浓缩水相，溶于60ml水，用乙酸乙酯(3X40ml)萃取，用硫酸 镁干燥，减压浓缩，又得到0. 4g粗产物。通过反相硅胶色谱法纯化第一批2.3g粗产物(洗脱液甲醇/水/氨 5 95 0. 1)，得到0. 777g N-(3-氨基吡啶-4-基)-4-{[反式-3-(哌啶-1-基)环丁 基]氧基}苯甲酰胺al03。收率15%。LC-MS (MH+) :367。29. 2 2- {4_ [(反式_3_哌啶基环丁基)氧基]苯基} _3H_咪唑并[4，5_c]吡 啶69的合成。在密封试管内用盐酸37% (0. 45ml)处理在丁醇(12ml)中的N_(3_氨基吡 啶-4-基)-4-{[反式-3-(哌啶-1-基)环丁基]氧基}苯甲酰胺al03(0. 39g, 1. 06mmol, leq)，将该混合物在微波照射中在120°C搅拌80分钟。用水洗涤容器，用氢氧化钠颗粒碱 化水相，达到PH 10。用乙酸乙酯(3X25ml)萃取水相。用水、盐水洗涤有机相，用硫酸 镁干燥，然后减压浓缩。通过制备型TLC硅胶纯化残余物(洗脱液二氯甲烷/甲醇/氨 87.5 12. 5 1.25)，得到2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-3H-咪唑 并[4,5-c]吡啶 69。收率5%。LC-MS (MH+) :349。29.3 5-乙酰基-2-{4-[(顺式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四 氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶61和5-乙酰基-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧 基]苯基}-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶62的合成。在100 "C、在75巴氢气气氛中用二氧化钼(0. 149g，0. 66mmol,0. 46eq)将 2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶69(0. 5g， 1. 43mmol, leq)在乙酸(100ml)中的溶液处理过夜。用C盐过滤该混合物，浓缩至干。通过硅 胶色谱法纯化残余物(梯度二氯甲烷/甲醇/氨100 0 0-85 15 1.5)，然后通过 反相色谱法纯化(洗脱液乙腈/水/三氟乙酸5 95 0.1)，得到5-乙酰基-2-{4-[(反 式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7_四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶62和 5-乙酰基-2- {4-[(顺式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基} -4，5，6，7-四氢-3H-咪唑 并[4,5-c]吡啶 61。收率17% (化合物62)和2. 5% (化合物61)。LC-MS (MH+) :395。实施例30. 1_{反式-3-[4-(5-乙酰基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5，4_c]吡 啶-2-基)苯氧基]环丁基}-N，N- 二甲基吡咯烷-3-胺50的合成。 30. 1顺式-3-[3-( 二甲基氨基)吡咯烷基]环丁基4_溴苯磺酸酯al04的合 成。在25°C用 N-甲基咪唑(2. 36ml, 29. 55mmol,l. Ieq)和 4_ 溴-苯磺酰氯(8. 24g， 32. 23mmol,l. 2eq)处理顺式_3_[3_( 二甲基氨基)吡咯烷基]环丁醇a74(4. 95g， 26. 86mmol,leq)在乙酸乙酯(130ml)中的溶液。4小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤该 混合物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化残余物(梯度二氯甲烷/甲 醇/氨100 0 0-90 10 0. 1)，得到3. 24g 4-溴苯磺酸顺式-3-[3-( 二甲基氨基) 吡咯烷-1-基]环丁酯al04，为黑色油状物。收率30%。LC-MS (MH+) 403/405。可以根据相同方法合成4-溴苯磺酸顺式-3-(4_环戊基哌嗪-1-基)环丁酯 al05 (LC-MS(MH+) :443/445)。可替代选择方法4_溴苯磺酸顺式_3-(哌啶-1-基)环丁酯al06的合成。用4-溴苯磺酰氯(613mg，2.4mmol，1.2eq)和 N-甲基咪唑(240 μ 1，3mmol，1. 5eq) 处理顺式-3-哌啶-1-基环丁醇a17(310mg，2mmOl，leq.)在乙酸乙酯(IOml)中的溶液。将 该混合物在室温搅拌12h。过滤该反应混合物，用乙酸乙酯冲洗沉淀。将固体溶于乙酸乙 酯，用饱和碳酸氢钠和饱和氯化铵洗涤。用硫酸镁干燥有机相，得到543mg 4-溴苯磺酸顺 式_3-(哌啶-1-基)环丁酯al06，为黄色油状物。收率72%。LC-MS (MH+) 374/376。30. 2 N，N-二甲基-1-{反式-3-[4_(4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4_c]吡 啶-2-基)苯氧基]环丁基}吡咯烷-3-胺al07的合成。将4-(4，5，6，7_ 四氢-噻唑并[5，4_c]吡啶 _2_ 基)-苯酚(3. 34g, 14. 39mmol, leq)在干四氢呋喃(28ml)、15-S-5(5.6ml，28.77mmol，2eq)和分子筛(20g)中的溶液在 40°C搅拌20分钟。加入氢化钠(60%矿物油，1. 151g，28. 77mmol，2eq)，将该混合物在60°C 搅拌2小时。然后加入4-溴苯磺酸顺式-3-[3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基]环丁酯 al04(7g, 18. 7mmol, 1. 3eq)，将该混合物在70°C搅拌过夜。将该混合物溶于乙酸乙酯，用水洗涤。用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到橙色油状物。将该油状物溶于二氯甲烷，用盐水洗涤， 用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到1.68g N，N-二甲基-l-{反式-3-[4-(4，5，6，7-四氢[1，3] 噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)苯氧基]环丁基}吡咯烷-3-胺al07，为橙色油状物，将其不 经任何进一步纯化使用。收率53%。LC-MS (MH+) :399。可以根据相同方法合成下列化合物 30. 3 1_{反式-3-[4-(5-乙酰基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5，4_c]吡 啶-2-基)苯氧基]环丁基}-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺50的合成。用4- 二甲基氨基吡啶(86mg，0. 42mmol,0. Ieq)和乙酐(0. 6ml,6. 32mmol, 1. 5eq)处理 N，N-二甲基_1_{反式-3_[4_ (4，5，6，7_ 四氢[1,3]噻唑并[5，4_c]吡 啶-2_基)苯氧基]环丁基}吡咯烷-3-胺al07(1.68g，4. 22mmol，leq)在二氯甲烷 (65ml)中的溶液。将该混合物在40°C搅拌过夜。用水和盐水洗涤该混合物，用硫酸镁干 燥，减压浓缩，得到860mg粗产物。通过反相硅胶色谱法纯化残余物(梯度乙腈/水/氨 5 95 0.1-50 50 0. 1)，得到 70mg 1_ {反式-3_[4_ (5-乙酰基-4，5，6，7-四氢[1， 3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)苯氧基]环丁基}-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺50，为白色 浓稠固体。收率4%。LC-MS (MH+) :441。可以根据相同方法合成5-乙酰基_2-(4-{[反式-3-(4_环戊基哌嗪-1-基) 环丁基]氧基}苯基)-4，5，6，7_四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶51和1_[2-(4_{[反 式-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)环丁基]氧基}苯基)-6，7_ 二氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡 啶-5(4H)_ 基]乙酮 allO (LC-MS(MH+) :412)。通过手性色谱法分离化合物allO (相chiralpak IA ;30°C，柱50*500mm ；洗脱 液乙醇/庚烷/ 二乙胺50 50 0.1)，得到5-乙酰基-2-[4-({反式-3-[2-甲基吡 咯烷-1-基]环丁基}氧基)苯基]-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶，异构体A 57和5-乙酰基-2-[4-({反式-3-[2-甲基吡咯烷基]环丁基}氧基)苯基]-4，5，6， 7_四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶，异构体B 59。实施例31.2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氢[1，3] 噻唑并[4,5-c]吡啶-5 (4H)-甲酰胺64的合成。 31. 1 2-(4_{[反式 _3-(哌啶-1-基)环丁基]氧基}苯基)-4，5，6，7_ 四氢[1， 3]噻唑并[4，5-c]吡啶alll的合成。用IM三乙基硼氢化锂的四氢呋喃溶液(10. 5ml，4. 2eq)处理2_{4_[(反式_3_哌 啶-1-基环丁基)氧基]苯基}[1，3]噻唑并[4,5-c]吡啶32(915mg，2. 5mmol,leq)在干 四氢呋喃(45ml)中的溶液。将该混合物在20°C搅拌1小时。加入IN氯化氢和乙酸乙酯， 分离各相。用固体碳酸钾使水相达到PH 9，再用乙酸乙酯萃取两次。用硫酸镁干燥这些最 终的有机相，真空浓缩，得到399mg粗2-(4-{[反式-3-(哌啶-1-基)环丁基]氧基}苯 基)-4，5，6，7_四氢[1，3]噻唑并[4，5-c]吡啶alll，为黄色油状物，将其不经进一步纯化 使用。收率43%。LC-MS (MH+) :370。31. 32-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氢[1，3]噻唑并 [4,5-c]吡啶-5(4H)_甲酰胺64的合成。可以如实施例3所述得到化合物64。LC-MS (MH+) :413。表I显示了化合物的IUPAC名称、在质谱中观察到的离子峰、1H NMR描述和熔点。[1164]
P Pu, SIOO CM ICO CN VOCO O 卜ΙΛ — 寸 i-H腿H1 I(H I ‘ ) 'I '(H I 'I '(H I 'I '(H I ' )￡8 'I '(H I ‘叼 S厂ε '(H ^ 'm)6i '(H I 'ω)00·ε '(H I ‘ω)0 ·￡ '(H I ‘叼0乙’￡ '(H I ' )5i '(H I '(H I ‘ ) U > '(H I '(H I ' )38 (OSNQ)(H Z i^) Li' '(H V ' ) 9 'I '(H I 々Η S ·0 = Γ ‘P)Oi] ‘(H S I ￡ 'Z '(H Z 'ω) U -I '(H ￡ 'm)66 '(H 'ω) ^ ·ζ '(H I ‘ζΗ g - = γ ‘1) ￡8 '(H I 'ZH ￡ 'S = Γ ) L6 ' '(H Z U > ‘ (H C '(H I 'ZH 8 '8 = Γ ‘P) 8 ·9 '(H I 1ZH S "8 = Γ 'P)6i 'I ι(H Z ' )9厂I '(H 6 's)05 "I '(H V 'ω)09 'I '(H 8 'I '(H Z 's)I6 'I '(H I 'zH i'L =υτη!))οθ T '(H Z 'n)9i '(H I ' i)Z9 ^ '(H I ' )8i '(H I、) 8 ·9 '(H I '见)6 · ι(H Z ' ι) Sh "I '(H 伊 'm)09 "I '(H I 's)U ' '(H I 's)6I 'I '(H Z Zl 'I '(H S '1 '(H I U '(H 86 '(H I '^Wi '(H I 'ω)96 '￡ '(H I ' 0 69、'(H I '(H I 's)38 > '(H I 'm) U '9 '(H I ' )08 'L(H I 's)8tr ·1 '(H ^ 'πι)59 'I '(H 9 'πι) SE '(H I ) OS '(H I 'πι)98 '(HI AO '(H I '^H 0 '9 = Γ ) IZ ' '(H Z 'n)iO > '(H I 18 > '(H I ' )08·9 '(H Z ' )08 'L+ 32 Sο mCM rrCD C— 寸C^l T-H TTO 卜 cnOVdni I眾谏Q谗 -S-忝黎[ε ] [ρ] 长努尨-H—售"Τ-9 'S- rf玄[ (赁丄尨赁- -荔璘] -H -ι rr玄["T^ Of 丄、JTf-I-皋麥-ε-] -f) -Z- CflS Q 节赁 ii) -S19丄评谏 -(朴)5-皋补‘ ] -JfT^ [ε ] rW--L ‘9- {节玄[ ( 丄、irf-i-甚黎-ε-絮万)-ι Ifia-i ‘9 'S ‘卜{节玄[ft (节丄尨"f -ι-^-ε-ΥΤ) ] -H -z-f^s η-s甚诹[O-J7 ‘S]长和 黎[ε'ι] rW ea-i ‘9 ‘S ‘H {节玄 Pf 苜 Cf 丄 rlrf-i-系麥]-H -乙O eCNCO寸
1172
S例21.组胺H3-受体亲和力；反向激动、拮抗和激动活性[35SJGTP γ S-结合 Γ3"受体。 实贺 材料和方法试剂试剂和参比化合物属于分析级并且可以获自各种商业来源。[3Η]-Ν_α _甲基组胺 (80-85 Ci/mmol)和[35S] -GTP y S (1250Ci/mmol)购自 Perkin Elmer (比利时)。细胞培养 试剂购自Cambrex (比利时)。将测试和参比化合物溶于100% DMS0，得到ImM储备溶液。本测定中的最终DMSO 浓度不超过1%。表达未接合(unspliced)全长(445AA)人H3组胺受体的CHO细胞系可以获自例 如 Euroscreen S. A.(比利时)。细胞培养使细胞生长在包含10 %胎牛血清、100IU/ml青霉素、100 μ g/ml链霉素、1 %丙酮 酸钠和400 μ g/ml庆大霉素的HAM-F12培养基中。将细胞维持在37°C下和95%和5% CO2 组成的加湿气体中。膜制备通过在37°C下的PBS/EDTA 0. 02 %中孵育IOmin分离融合细胞。在4°C下以 1，500xg 将细胞混悬液离心 lOmin。在包含 2mM MgCl2、0. 3mM EDTAUmM EGTA 的 15mM Tris-HCl缓冲液(pH 7. 5)(缓冲液Α)中勻化沉淀。将粗勻化物冷冻在液氮中并且融 化。然后加入DNAse(l μ 1/ml)并且将勻化物在25°C下进一步孵育lOmin，此后在4°C下以 40，OOOxg离心25min。将沉淀重新悬浮于缓冲液A中并且在相同条件下洗涤一次以上。以 l-3mg/ml的蛋白质浓度将最终的膜沉淀重新悬浮于富集了 12. 5mM MgCl2、0. 3mM EDTAUmM EGTA和250mM蔗糖的7. 5mM Tris-HCl缓冲液(pH 7. 5)中并且贮存在液氮中至使用为止。结合测定FHl-N-α -甲基组胺结合测定可以通过于[3Η]-Ν_α-甲基组胺竞争测定化合物对人组胺氏受体的亲和力。 对任意人或非-人的H3序列进行这种结合测定。简言之，在25°C下的包含2mM MgCl2, 0. 2ηΜ[3Η]-Ν-α-甲基-组胺和递增浓度的药物的0. 5ml 50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7. 4) 中孵育表达人H3组胺受体的膜(20-40 μ g蛋白质)。将非特异性结合(NSB)定义为在有 10 μ M噻普酰胺或组胺存在下观察到的残留结合。通过经预浸入0. 1%ΡΕΙ的玻璃纤维滤膜 快速过滤分离膜_结合和游离的放射性配体。用至少6ml冰冷50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)冲洗样品和滤膜。整个过滤操作不超过10秒/样品。通过用计数器的液体闪烁 计数滤膜上俘获的放射性。Psl-GTP γ S 结会测定如Lorenzen 等(Mol. Pharmacol. 1993，44，115-123)所述并且稍加改进测定 [35SJ-GTP y S结合表达人H3组胺受体的膜的刺激(激动剂)或抑制(反向激动剂)。简言 之，在25°C下的包含3mM MgCl2、50mMNaCl、1 μ M⑶Ρ、2 μ g皂苷和递增浓度的药物的0. 2ml 50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7. 4)中孵育表达人H3组胺受体的膜(10-20 μ g蛋白质)。15min 预孵育后，将0. 2nM [35S]-GTP Y S加入到样品中。将非特异性结合(NSB)定义为在有100 μ M Gpp (NH) ρ存在下观察到的残留结合。通过玻璃纤维滤膜快速过滤分离膜_结合和游离的放 射性配体。用至少6ml冰冷50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7. 4)冲洗样品和滤膜。整个过滤操作不超过10秒/样品。通过用计数器的液体闪烁计数滤膜上俘获的放射性。数据分析pIC50/pKi/pEC50/pEC50INV 的测定分析通过非线性回归，使用XLfitTM(IDBS，United Kingdom)，按照下列一般方程分析原 始数据B = MIN+[ (MAX-MIN) / (1+(((IOx)/(KP·)),)]其中B为在有未标记化合物的存在下结合的放射性配体(dpm)，MIN为观察到的最小结合(dpm)MAX为观察到的最大结合(dpm)，X为未标记化合物的浓度(IogM)，pX50(-log Μ)为产生其最大作用的50%未标记化合物浓度(放射性配体结合的抑 制或刺激)。它表示在使用[3H]-N-α-甲基组胺的结合研究中测定化合物对受体的亲和力 时的PlC5tl，化合物刺激[353]-61 ^5(激动剂)结合的PEC5tl和化合物抑制[35S]-GTP YS(反 向激动剂)结合的pEC5QINV。nH为希尔系数。可以通过应用下列方程获得pKi (Cheng 和 Prusoff，1973，Biochem. Pharmacol.， 22 3099-3108)pKi = pIC50+log(l+L/Kd)其中pKi为未标记化合物的平衡解离常数(-IogM)，L为放射性配体浓度(nM)，Kd为放射性配体平衡解离常数(nM)。本发明式(I)的化合物就组胺H3受体而言表现出至少6. 5、优选大于7. 5的PlC5tl 值。本发明式(I)的化合物就组胺H3受体而言表现出典型地大于7. 5的PEC5tlINV值。实施例22.拮抗活性起博分离(Paced isolated)的豚鼠肠肌丛_电场刺激测定。材料和方法试剂用DMSO新近制备测试化合物的储备溶液(I(T2M)和额外的稀释液(WNR，Leuven, 比利时)。所有其他试剂(R(-)-a-甲基组胺、美吡拉敏、雷尼替丁、普萘洛尔、育亨宾和克 雷布斯液成分)属于分析级并且获自常规的商业来源。动物4 周龄雄性 Dunkin-Hartley 豚鼠(200_300g)由 Charles River (Sultfeld, Germany)提供。在UCB Pharma伦理委员会批准的方案“orgisol-GP”中将所有动物安置好 并且使用。使动物以12只的组寄居在UCB动物设施中的不锈钢笼(75X50X30cm)中并且 使其适应环境最少1周，此后包括在研究中。将室温维持在20-24°C与40-70%相对湿度。施加12h光照和黑暗循环。动物可自由取食和饮水。器官制备该方法采取自Menkveld 等人在 Eur. J. Pharmacol. 1990，186,343-347 中所述的方 法。由分离的豚鼠回肠制备纵向肠肌丛。将组织固定在包含IiT7M美吡拉敏、ICT5M雷尼替 丁、ICT5M普萘洛尔和ICT6M育亨宾的改变的克雷布斯液与20ml器官浴中。将浸浴溶液维持 在37°C下并且充95% 02-5% CO2气体。使组织在0. 5g静止张力下平衡60min期限和电场 刺激(在整个实验过程中施加5-20V，Ims和0. IHz脉冲)。这种刺激诱导稳定和可再现的 骤然收缩。通过与计算机系统(EMKA Technologies)连接的放大器偶联的压力移动传感器 测定等长收缩，所述的计算机系统能够控制(i)自动数据获取，(ii)通过在预定时间时经 电子阀的自动流体循环或信号稳定性的浴清洗和(iii)在预定时间时浴中药物的自动稀 释/注射或信号稳定性。方案在60min-稳定期限后，用ICT6M R(-)-a -甲基组胺在30min间隔将组织刺激两 次。在有溶剂或拮抗剂测试化合物的存在下60min孵育期限后，引起对R(-)-a-甲基组胺 的蓄积浓度-响应(10-、10-%)。对每一组织仅测试一种浓度的拮抗剂。数据分析可以通过在没有或有递增拮抗剂浓度的存在下研究观察到的曲线家族对激动剂 与拮抗剂之间的相互作用进行适当评估。用使实验数据与4参数逻辑方程拟合的迭代计 算机软件(XLfit，IDBS, Guildford, UK)计算每一浓度-响应曲线的每一相关参数值(pD2 和 Emax)。通过按照 Van Rossum 等人在 Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1963，143，299 和 / 或 Arunlakshana & Schild 在 Br. J. Pharmacol 1959，14，48 中所述的方法计算 pD' 2 和 / 或 PA2值评估测试物质的拮抗活性。将结果表示为平均值士SD。将观察次数表示为η。本发明式(I)的化合物就组胺氏受体而言表现出典型地大于或等于7. 5的ρΑ2值。实施例23.hERG研究本研究为评价测试化合物对从hERG cDNA用稳定转染的HEK293细胞中记录的人 体ether-a-go-go-相关基因(hERG)-编码的通道尾电流的潜在作用的体外电生理膜片钳 研究。将接种细胞上的盖玻片固定在记录室内并且超灌注(superfused)生理盐水。以电 压膜片钳模式记录尾电流。参比物，例如E-4031用于证实观察到的电流可以受到已知hERG 通道阻滞剂抑制(Zhou, Ζ.等人，Biophys. J.，1998，74，230-241)。本发明的化合物典型地表现出弱的hERG通道亲和力。一般地，式(I)化合物的 hERG通道亲和力大于或等于1 μ Μ。实施例24.脑H3受体占有率。材料和方法试剂[3Η]-Ν-α-甲基组胺(80-85Ci/mmol)购自 Perkin Elmer (比利时)。用于对大 脑皮质组织结合测定的试剂和参比化合物属于分析级并且获自商品来源。将参比化合物溶 于100%二甲亚砜(DMSO)，得到ImM储备溶液。在本测定中DMSO终浓度不超过1%。动物和处理[1235]涉及动物的实验操作依从当地动物实验伦理委员会的要求、按照比利时法律进 行。使用称重为200-300g的年幼雄性SPF Sprague-Dawley大鼠(0FA来源，IFFA CREDO 提供，比利时)。动物接受i. P.给药途径的媒介物或测试化合物。将全部化合物溶于甲基 纤维素(MC) 和DMSO 5%的混合物。使用5ml/kg体重的剂量-体积。对照组接受等剂 量-体积的MC 1% /DMSO 5%。1或3小时后处死动物。采集末梢血样并且快速取出脑。 在4°C、在冰上剖离大脑皮质。膜制备将大脑皮质组织在包含50mM Tris-HCl和250mM蔗糖(pH 7. 4)的2. 5个体积的 冰冷缓冲液中快速勻化。将勻化物冷冻在液氮中并且贮存在-80°C下至使用为止。[3HJ-N-Q-甲基组胺结合测定[3Η]-Ν-α-甲基组胺结合测定在包含2mM MgCl2的50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)中进行。简言之，融化勻化物，在使用前在室温孵育15分钟。在25°C、在0.2ml缓冲 液和0. 2ηΜ[3Η]-Ν-α-甲基组胺中、在5分钟过程中孵育勻化物(500yg蛋白质)。将非特 异性结合(NSB)定义为在10 μ M噻普酰胺的存在下观察到的残留结合。通过玻璃纤维滤膜 (GF/C)(预浸入0. PEI)快速过滤分离膜结合和游离放射性配体。用8ml冰冷的50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7. 4)冲洗样品和滤膜。整个过滤操作不超过10秒/样品。通过用 β-计数器的液体闪烁计数滤膜上俘获的放射性。使用BCA Pierce方法与作为标准品的牛 血清白蛋白测定蛋白质浓度。数据分析将受体占有率的百分比定义为1-((B-NSB)(处理的动物)/ (B-NSB)(对照组动物)))*100其中B为结合的放射性配体(dpm)和NSB为非特异性结合。通过对i.p.剂量的Iogltl对％特异性结合绘图和分析、根据非线性回归、使用 GraphPad Prism 4 软件(GraphPad Inc.，San Diego，USA)、按照下列一般方程确定 IC5tl 值 (在离体放射性配体结合中产生50%减少所需的剂量)Y = MIN+ (MAX-MIN) / (1+10 (LogIC50-X) W)其中Y为响应值，X为浓度的对数，MIN为给出到的最小结合(dpm)，MAX为观察到 的最大结合(dpm)，nH为希尔系数。本发明式(I)的优选化合物典型地在lmg/kg ip剂量下表现出典型地大于或等于 70%的受体占有率百分比。
权利要求
式(I)的化合物、其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐和所有可能的混合物，其中A是取代或未取代的通过氨基氮与环丁基连接的脂族或环氨基；A1为CH、C 卤素或N；B选自杂芳基、5 8 元杂环烷基和5 8 元环烷基；X是O、S、NH或N(C1 4烷基)；Y为O、S或NH；R1选自包括以下基团或由以下基团组成的组磺酰基、氨基、C1 6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、芳基、杂芳基、C3 8环烷基、3 8 元杂环烷基、酰基、C1 6 烷基芳基、C1 6 烷基杂芳基、C2 6 烯基芳基、C2 6 烯基杂芳基、C2 6 炔基芳基、C2 6 炔基杂芳基、C1 6 烷基环烷基、C1 6 烷基杂环烷基、C2 6 烯基环烷基、C2 6 烯基杂环烷基、C2 6 炔基环烷基、C2 6 炔基杂环烷基、烷氧基羰基、氨基羰基、C1 6 烷基羧基、C1 6 烷基酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、C3 8 (杂)环烷基酰基、C1 6 烷基酰氧基、C1 6 烷基烷氧基、C1 6 烷基烷氧基羰基、C1 6 烷基氨基羰基、C1 6 烷基酰基氨基、酰基氨基、酰基氨基羰基、脲基、C1 6 烷基脲基、C1 6 烷基氨基甲酸酯、C1 6 烷基氨基、C1 6 烷基磺酰氧基、C1 6 烷基磺酰基、C1 6 烷基亚磺酰基、C1 6 烷基硫烷基、C1 6 烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1 6 烷基氨基磺酰基、羟基、C1 6 烷基羟基、膦酸酯、C1 6 烷基膦酸酯、C1 6 烷基膦酰基、卤素、氰基、羧基、氧代、硫代；n等于0、1、2或3；R2选自包括以下基团或由以下基团组成的组氢、磺酰基、氨基、C1 6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、芳基、杂芳基、C3 8环烷基、3 8 元杂环烷基、酰基、C1 6 烷基芳基、C1 6 烷基杂芳基、C2 6 烯基芳基、C2 6 烯基杂芳基、C2 6 炔基芳基、C2 6 炔基杂芳基、C1 6 烷基环烷基、C1 6 烷基杂环烷基、C2 6 烯基环烷基、C2 6 烯基杂环烷基、C2 6 炔基环烷基、C2 6 炔基杂环烷基、烷氧基羰基、氨基羰基、C1 6 烷基羧基、C1 6 烷基酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、C3 8 (杂)环烷基酰基、C1 6 烷基酰氧基、C1 6 烷基烷氧基、C1 6 烷基烷氧基羰基、C1 6 烷基氨基羰基、C1 6 烷基酰基氨基、酰基氨基、酰基氨基羰基、脲基、C1 6 烷基脲基、C1 6 烷基氨基甲酸酯、C1 6 烷基氨基、C1 6 烷基磺酰氧基、C1 6 烷基磺酰基、C1 6 烷基亚磺酰基、C1 6 烷基硫烷基、C1 6 烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1 6 烷基氨基磺酰基、羟基、C1 6 烷基羟基、膦酸酯、C1 6 烷基膦酸酯、取代或未取代的C1 6 烷基膦酰基、卤素、氰基、羧基、氧代、硫代；m等于0或1；且R3为氢或C1 6烷基或卤素或C1 6烷氧基。FPA00001185890300011.tif
2.权利要求1的化合物，其中A1为CH、C-F或N。
3.上述权利要求任一项的化合物，其中η等于0。
4.上述权利要求任一项的化合物，其中R2选自由以下基团组成的组氢、羧基、酰基、 取代或未取代的C3_8环烷基、烷氧基羰基、取代或未取代的CV6-烷基烷氧基羰基、氨基羰 基、取代或未取代的Cp6-烷基氨基羰基、氨基磺酰基、取代或未取代的CV6-烷基羟基和取 代或未取代的Cp6-烷基膦酸酯和取代或未取代的Cp6-烷基膦酰基。
5.上述权利要求任一项的化合物，其中X为0。
6.上述权利要求任一项的化合物，其中A为通过氮原子与环丁基连接的3-8元杂环烷基。
7.上述权利要求任一项的化合物，其中A为通过氮原子与环丁基连接的3-8元杂环烷 基，其选自包括以下基团或由以下基团组成的组取代或未取代的哌啶-1-基、取代或未取 代的吗啉-4-基、取代或未取代的吡咯烷-1-基、取代或未取代的哌嗪-1-基、取代或未取 代的氮杂庚环-1-基或取代或未取代的硫代吗啉-4-基。
8.上述权利要求任一项的化合物，其中B为取代或未取代的5、6或7-元环烷基、取代 或未取代的5、6或7-元杂环烷基或取代或未取代的杂芳基，其选自包括以下基团或由以下 基团组成的组四氢吡啶基、四氢-IH-吖庚因基、环戊烯基或吡啶基。
9.上述权利要求任一项的化合物，其中B为取代或未取代的5、6或7-元环烷基、取代 或未取代的5、6或7-元杂环烷基或取代或未取代的杂芳基，并且与碟唑、噻唑或咪唑环一 起形成稠合杂环，其选自由以下基团组成的组4，5，6，7_四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶、 4,5,6,7-四氢[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶、4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[4，5_c]吡啶、4， 5，6，7-四氢[1，3]魂唑并[4，5-c]吡啶、4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5_c]吡啶、5，6，7， 8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[5，4-b]吖庚因、5，6，7，8_ 四氢-4H-[1，3]哦唑并[5，4_b]吖 庚因、5，6_ 二氢-4H-环戊并[d][l，3]噻唑、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶和[1,3]噻唑并[4， 5-c]吡啶。
10.权利要求1的式(If)的化合物 其中A为通过氮原子与环丁基连接的3-8元杂环烷基； A1 为 CH ； Y 为 0、S 或 NH ；B为取代或未取代的5、6或7-元环烷基、取代或未取代的5、6或7-元杂环烷基或 取代或未取代的杂芳基，其选自包括以下基团或由以下基团组成的组四氢吡啶基、四 氢-IH-吖庚因基、环戊烯基或吡啶基；R2选自由以下基团组成的组氢、羧基、酰基、取代或未取代的C3_8环烷基、烷氧基羰基、 取代或未取代的Cp6-烷基烷氧基羰基、氨基羰基、取代或未取代的CV6-烷基氨基羰基、氨 基磺酰基、取代或未取代的Cp6-烷基羟基、取代或未取代的Cp6-烷基膦酸酯和取代或未取代的Cp6-烷基膦酰基； m等于0或1 ；且 R3为氢或卤素。
11.上述权利要求任一项的化合物，其中A为哌啶-1-基、2-甲基吡咯烷-1-基、 (2S)-2-甲基吡咯烷-1-基或(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基。
12.上述权利要求任一项的化合物，其中Y为S。
13.上述权利要求任一项的化合物，其中R2选自包括以下基团或由以下基团组成的组 乙酰基、氨基羰基、羟基乙酰基、2-氨基-2-氧代乙基和氨基(氧代)乙酰基。
14.上述权利要求任一项的化合物，其选自2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-5，6_ 二氢-4H-环戊并[d][l，3] 噻唑-5-甲酸；5-(甲氧基乙酰基)-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四 氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶；2_ {4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7-二氢[1，3]噻唑并[5，4_c] 吡啶-5(4H)_甲酸叔丁酯；5-乙酰基-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四氢[1，3] 噻唑并[5，4-c]吡啶；2_ {4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5， 4-c]吡啶；5-(吗啉-4-基羰基)-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6， 7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶；5-(吗啉-4-基磺酰基)-2- {4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基} -4，5，6， 7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶；5-乙酰基-2-{4-[(反式-3-吗啉-4-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四氢[1,3] 噻唑并[5，4-c]吡啶；2-氧代-2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氢[1，3]噻 唑并[5,4-c]吡啶-5 (4H)-基]乙胺;2_ {4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7-二氢[1，3]噻唑并[5，4_c] 吡啶-5(4H)_甲酰胺；2-氧代-2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7_二氢[1，3]噻 唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]乙醇；5-乙酰基-2-(4-{[反式-3-(4-异丙基哌嗪-1-基)环丁基]氧基}苯基)-4，5，6， 7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶；5-乙酰基-2-(4-{[反式-3-(4，4-二氟哌啶-1-基)环丁基]氧基}苯基)-4，5，6， 7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶；5-乙酰基-2-{4-[(反式-3-吡咯烷-1-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7_四氢[1， 3]噻唑并[5，4-c]吡啶；3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7_二氢[1，3]噻唑并[5， 4-c]吡啶-5 (4H)-基]丙-1，2- 二醇；(2幻-3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氢[1，3]噻唑并 [5,4-c]吡啶-5(4H)_ 基]丙-1，2-二醇；(2 -3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氢[1，3]噻唑并 [5,4-c]吡啶-5(4H)_ 基]丙-1，2-二醇；2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氢[1，3]噻唑并[5， 4-c]吡啶-5(4H)_基]乙酰胺；5-乙酰基-2- {4-[(反式-3-氮杂庚环-1-基环丁基)氧基]苯基} -4，5，6，7-四氢 [1,3]噻唑并[5，4-c]吡啶；(3R)-l-{反式-3-[4-(5-乙酰基-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4_c]吡啶 _2_ 基) 苯氧基]环丁基} "N, N- 二甲基吡咯烷-3-胺；N-乙基-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7-二氢[1，3]噻唑并 [5,4-c]吡啶-5(4H)_甲酰胺；5-乙酰基_2-{4-[(反式-3-硫代吗啉-4-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7_四氢 [1,3]噻唑并[5，4-c]吡啶；5-乙酰基-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)硫]苯基}-4，5，6，7-四氢[1，3]噻 唑并[5，4-c]吡啶；顺式-3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7-二氢[1，3]噻唑 并[5，4-c]吡啶-5 (4H)-基]环丁醇；3_氧代-3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氢[1，3]噻 唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]丙酰胺；[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7-二氢[1，3]噻唑并[5，4_c] 吡啶-5(4H)_基]乙酸甲酯；{[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氢[1，3]噻唑并[5， 4-c]吡啶-5 (4H)-基]甲基}膦酸二乙酯；5-乙酰基_2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7_四氢[1， 3]嗝唑并[4,5-c]吡啶；5-乙酰基-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四氢[1，3] 噻唑并[4，5-c]吡啶；4-乙酰基-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四氢[1,3] 噻唑并[4，5-b]吡啶；4-乙酰基-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基} -5，6，7，8-四氢-4H- [ 1， 3]噻唑并[5，4-b]吖庚因；2_ {4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基} [1，3]噻唑并[4，5-c]吡啶； 2- {4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基} -5- (3，3，3-三氟丙酰基)_4，5，6， 7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶；{[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氢[1，3]噻唑并[5， 4-c]吡啶-5(4H)_基]甲基}膦酸；5-[(5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)羰基]-2- {4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基) 氧基]苯基}-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶；5-乙酰基-2- {2-氟_4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基} -4，5，6，7-四氢 [1,3]噻唑并[5，4-c]吡啶；2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氢[1，3]噻唑并[5， 4-c]吡啶-5(4H)_基]乙醇；5-乙酰基-2-{2，6-二氟-4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6， 7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶；5-乙酰基-2- {3-氟_4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基} -4，5，6，7-四氢 [1,3]噻唑并[5，4-c]吡啶；5-乙酰基-2-{2，3-二氟-4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-4，5，6， 7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶；5-[4-(1_氧化硫代吗啉-4-基)丁酰基]_2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧 基]苯基}-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶；N-{3-氧代-3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氢[1，3] 噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]丙基}乙酰胺；{2-氧代-2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氢[1，3]噻 唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]乙氧基}乙酸；，1，1，1-三氟-3-氧代-3- [2- {4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基} -6，7- 二 氢[1，3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]丙_2_醇；2- {4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基} -5-(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)-4， 5,6,7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶；1-{[2_{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氢[1，3]噻唑并[5， 4-c]吡啶-5 (4H)-基]羰基}环丙醇；1-{[2_{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氢[1，3]噻唑并[5， 4-c]吡啶-5(4H)_基]羰基}环丙烷甲酰胺；1-{[2_{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氢[1，3]噻唑并[5， 4-c]吡啶-5(4H)_基]羰基}环丙烷甲酰胺三氟乙酸盐；氧代[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氢[1，3]噻唑并 [5,4-c]吡啶-5(4H)_基]乙酸乙酯；1_{反式-3_[4-(5-乙酰基-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4_c]吡啶-2-基)苯氧 基]环丁基}_N，N- 二甲基吡咯烷-3-胺；5-乙酰基-2-(4-{[反式-3-(4-环戊基哌嗪-1-基)环丁基]氧基}苯基)-4，5，6， 7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶；1-{2_氧代_2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7_二氢[1，3] 噻唑并[5,4-c]吡啶-5 (4H)-基]乙基}脲；2-氧代-2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7_二氢[1，3]噻 唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]乙酰胺；3_氧代-3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氢[1，3]噻 唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_ 基]丙-1，2-二醇；3-羟基-4-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7_二氢[1，3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_ 基]环丁-3-烯-1，2-二酮；3-异丙氧基-4-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7_二氢[1， 3]噻唑并[5,4-c]吡啶 _5 (4H)-基]环丁-3-烯-1，2-二酮；5-乙酰基-2-[4-({反式-3-[2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}氧基)苯基]_4，5，6， 7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶，异构体A ；3_氨基-4-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7-二氢[1，3]噻 唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]环丁-3-烯-1，2-二酮.1/2三氟乙酸盐；5-乙酰基_2-[4-({反式-3-[2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}氧基)苯基]_4，5，6， 7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶，异构体B ；(2S)-3-氧代-3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氢[1， 3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]丙-1，2-二醇；5-乙酰基-2- {4-[(顺式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基} -4，5，6，7-四氢-3H-咪 唑并[4，5-c]吡啶；5-乙酰基-2- {4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基} -4，5，6，7-四氢-3H-咪 唑并[4，5-c]吡啶；2-氧代-2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氢[1，3]噻 唑并[4，5-c]吡啶-5 (4H)-基]乙醇;2_ {4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7-二氢[1，3]噻唑并[4，5_c] 吡啶-5(4H)_甲酰胺；3_氧代-3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氢[1，3]噻 唑并[4，5-c]吡啶-5 (4H)-基]丙酰胺；2-氧代-2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氢[1，3]噻 唑并[4,5-b]吡啶-4(5H)_基]乙醇；4-乙酰基-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基} -5，6，7，8-四氢-4H- [ 1， 3]喊唑并[5，4-b]吖庚因；2- {4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基} -4-(三氟乙酰基)-5，6，7，8-四 氢-4H-[1，3]喊唑并[5，4-b]吖庚因；和2_ {4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶。
15.药物组合物，其包含有效量的上述权利要求任一项的化合物或其药学上可接受的 盐与药学上可接受的稀释剂或载体。
16.权利要求1-14任一项的化合物或权利要求15的药物组合物，用作药物。
17.权利要求1-14任一项的化合物或权利要求15的药物组合物，用于治疗或预防轻度 认知缺损、阿尔茨海默病、学习记忆障碍、注意缺陷多动障碍、帕金森病、精神分裂症、痴呆、 抑郁症、癫痫症、癫痫发作、惊厥、睡眠/觉醒障碍、认知功能障碍、发作性睡病、睡眠过度、 肥胖、上呼吸道过敏性疾病、唐氏综合征、焦虑、应激、心血管疾病、炎症、疼痛障碍，特别是 神经性疼痛或多发性硬化。
全文摘要
本发明涉及包含环丁氧基的式(I)的化合物、其制备方法、包含所述化合物的药物组合物及其作为药物的用途。
文档编号A61P37/08GK101925606SQ200980102994
公开日2010年12月22日 申请日期2009年1月22日 优先权日2008年1月24日
发明者A·瓦拉德, F·德诺纳, S·塞拉尼勒, S·德菲斯, V·杜列克斯 申请人:Ucb医药有限公司