专利名称：抑制pask的杂环化合物的制作方法
抑制PASK的杂环化合物本申请要求2009年9月3日提交的美国临时申请第61/239，744号的优先权，其内容通过引用纳入本文，如同将其全文列于本文。本文公开新的杂环化合物和组合物及其用作治疗疾病药物的应用。还提供在人或动物对象中抑制PAS激酶(PASK)活性的方法用于治疗疾病如糖尿病。糖原代谢调节对维持哺乳动物葡萄糖和能量内稳态很关键。糖原是大分支葡萄糖聚合物，在各种生物体中用作碳和能量的储备。哺乳动物中，最重要的储存发现于肝脏和骨骼肌中(I)。肝糖原为禁食期间有效缓冲血糖水平所必需，而肌糖原主要用于局部肌肉收缩的燃料(2)。糖原代谢调节异常涉及许多疾病的发生，包括2型糖尿病(3，4)。糖原合成主要通过调节糖原合成酶(GYS，各种同种型)来控制，其催化大量糖原合成(5，6，7)。糖原合成酶的肌肉同种型(GYSl)通过该酶中9个不同位置发生的可逆磷酸 化而失活(8，9，10)。糖原合成酶的最佳表征形式中，所述磷酸化位置簇集在N和C端(14)。糖原合成酶激酶_3 (GSK-3)是胰岛素依赖性激酶，长期以来涉及糖原合成酶C端4个关键位置的逐步磷酸化，包括Ser-640(哺乳动物糖原合成酶中最重要的内源调节磷酸化位置之一 (15，32))和Ser-644(10，11-13，24，25)。然而GSK-3不是磷酸化C端调节位置的唯一激酶；还存在GSK-3独立性机制，因为Ser-7和Ser-IO上的丝氨酸-向-丙氨酸的取代阻断了 GSK-3介导的重要调节位置Ser-640和Ser-644的磷酸化，且这些位置的磷酸化仍然存在。PASK (嘌呤类似物敏感性激酶，PAS激酶)是含PAS结构域的丝氨酸/苏氨酸激酶，且酿酒酵母(S. cerevisiae)中的基因实验表明PASK作为糖原合成酶和糖原积累的生理学调节剂(16，17)。和完整糖原合成酶调节系统一祥，PASK从酵母到人高度保守。人PASK(hPASK)主要在Ser-640磷酸化糖原合成酶，引起接近完全的失活作用。很有趣地注意到，PASK依赖性磷酸化的确切位置在酵母和哺乳动物糖原合成酶中相似但不相同(18，19);酵母PASK在类似Ser-644的位置、4个残基的C端磷酸化糖原合成酶(18)。似乎hPASK中间区域(残基444-955)为体外有效磷酸化糖原合成酶和与细胞内糖原合成酶相互作用所必需缺乏非催化性N末端的hPASK突变体(A 955)不能有效磷酸化糖原合成酶。由于该区域不是磷酸化普通非生理学底物如组蛋白和合成肽所必需，所以提出hPASK的中间区域对底物靶向很关键。在许多蛋白激酶中发现了相似的底物区域(26-29)。不同于GSK-3，显示hPASK的活性独立于胰岛素而可能由更多直接代谢信号调节(23)。用酵母PASK进行的基因和蛋白组筛选鉴定了许多底物并表明该激酶參与调节碳水化合物代谢和翻译(18)。先前显示酵母PASK体外磷酸化糖原合成酶和缺失PASK基因的株系(PSK1和PSK2)的糖原合成酶活性升高且相较野生型株系有约5-10倍的糖原积累，这与体内磷酸化糖原合成酶的能力受损相一致(18)。由于糖原合成和翻译是响应营养素可用性的严密调节的过程，且由于PAS结构域通常參与代谢感应，提出PASK在细胞响应代谢状态中的作用。确实，近期证明哺乳动物PASK在细胞响应营养素中起作用。PASK在胰岛@细胞中的催化活性响应葡萄糖添加而快速増加，且ー些P细胞基因包括前胰岛素原的葡萄糖响应性表达需要PASK (23)。
然而，PASK催化活性不仅响应葡萄糖。hPASK中间区域和糖原合成酶之间的相互作用受至少两种因子调节。第一，PAS激酶的PAS结构域在调节该相互作用中起负作用。若PAS结构域缺失或破坏，则hPASK与糖原合成酶关联更稳定。如针对PASK PAS结构域所提出，PAS结构域功能通常受到宿主细胞的代谢状态控制(23)。此观察产生了令人感兴趣的可能性hPASK糖原合成酶相互作用受到所述细胞的代谢状态的调节，因此实现糖原合成的代谢调节的附加层。第二，糖原负调节hPASK-糖原合成酶相互作用，这最初似乎是违反直觉的，因为这样糖原将刺激其自身不断合成。然而，可能存在该机制从而在空间上协调糖原合成。糖原在细胞内以高度组织化的空间模式进行合成已变得越来越明显(30)。hPASK的一种功能可能是维持游离的非定域化糖原 合成酶处于磷酸化的失活形式直到其合适地定位在已存在的合适组织化的糖原颗粒上。这些数据有力地表明hPASK中间区域在将hPASK催化活性靶向细胞内特异性底物中的重要作用。由于近期发现hPASK涉及葡萄糖感应和葡萄糖响应性转 录，似乎依赖hPASK的葡萄糖信号传输影响体内糖原代谢。众所周知，糖原代谢紊乱是I型和2型糖尿病(20)和相关病症(21)包括全部威胁生命的心血管病症(22)的特点之一。用PASKl小鼠进ー步证明PASK确实是胰腺P细胞的正常胰岛素分泌所需，以及PASK缺失导致对高脂饮食引起的表型接近完全的抗性，所述表型包括肥胖、胰岛素抗性和肝脂积累。因此，PASK抑制包括哺乳动物细胞中葡萄糖利用和储存的代谢控制系统，并提供治疗代谢疾病包括但不限于糖尿病及其并发症、代谢综合症、胰岛素抗性和各种心血管病症的新方法。癌症、细胞过度生长和过度増殖的特点需要所有细胞材料的快速合成，包括蛋白和脂类。这些合成过程都在一定程度上受PASK的控制。通过这些观察得到的结果是，抑制PASK可作为许多癌症的可行治疗策略。通过阻止蛋白和脂类的快速合成，此类抑制剂阻止表征许多癌症的细胞的快速和不受控制的生长和分裂。本发明公开的新颖化合物和药物组合物中的某些能够抑制PASK，并且掲示了合成和使用这些化合物的方法，包括通过给予该化合物来治疗患者中PASK介导的疾病的方法。在本发明的某些实施方式中，提供了结构式I的化合物
权利要求
1.一种结构式I的化合物
2.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，X1和X2为N。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R4为C00R7。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在干， R1选自烷基、苯基和杂芳基，并含有ー个或多个选自下组的取代基氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳基烷基、CN、烷氧基、烷基氨基、ニ烷基氨基、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHC0NHR12、CONHR12、CONR12aR12b、羟基和 OCF3 ；和 R12，R12a和R12b独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中任何基团均可被任选取代。
5.如权利要求3所述的化合物，其特征在干， R2选自苯基和杂芳基且具有一个或多个选自下组的取代基氧、齒素、烧基、稀基、块基、环烷基、卤烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳基烷基、CN、烷氧基、烷基氨基、ニ烷基氨基、NHS02R13、NHSO2NHR13> NHC0R13、NHCoNHR13> C0NHR13、CONR13aR13b、羟基和 OCF3 ;和 R13、R13a和R13b独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中任何基团均可被任选取代。
6.如权利要求3所述的化合物，其特征在干，R18和R19用一个或多个选自下组的取代基任选取代氢!、齒素、烧氧基、齒代烧氧基、烧基和気基。
7.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有结构式II
8.如权利要求7所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有结构式III
9.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有结构式IV
10.如权利要求9所述的化合物，其特征在干， Ri为苯基且有一个或多个选自下组的取代基氧、南素、烧基、稀基、块基、环烧基、卤烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳基烷基、CN、烷氧基、烷基氨基、ニ烷基氨基、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHC0NHR12、CONHR12、CONR12aR12b、羟基和 OCF3 ;和 R12，R12a和R12b独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中任何基团均可被任选取代。
11.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，R5和R6独立地为C1-C6烷基。
12.如权利要求9所述的化合物，其特征在干，R3为氢。
13.如权利要求12所述的化合物，其特征在于，R5和R6独立地为C1-C6烷基。
14.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有结构式V
15.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有结构式VI
16.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，所述化合物用作药物。
17.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，所述化合物用于制备药物，所述药物用于预防或治疗可通过抑制PASK而改善的疾病或病症。
18.如权利要求9所述的化合物，其特征在干，所述化合物用于制备药物，所述药物用于预防或治疗可通过抑制PASK而改善的疾病或病症。
19.一种选自下组的化合物2-苯基-3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-I-基)喹喔啉-6-羧酸，2-苯基-3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-I-基)喹喔啉-6-羧酸，3-(4- (3-氯苯基)哌嗪-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(4-甲基哌嗪-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，2-苯基-3-(哌嗪-I-基)喹喔啉-6-羧酸， 2-苯基-3- (4-苯基哌嗪-I-基)喹喔啉-6-羧酸，2-苯基-3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-I-基)喹喔啉-6-羧酸，3-(4- (4-氯苯基)哌嗪-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3- (4- (3-氯苯基)哌啶-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，2-苯基-3-(哌啶-I-基)喹喔啉-6-羧酸，2-苯基-3-(4-苯基哌啶-I-基)喹喔啉-6-羧酸，3-(氮杂环庚烷-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3- (4- (4-氯苯基)哌啶-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-吗啉代-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3- (4-甲基-1，4- ニ氮杂环庚烷-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(异丙氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，2-苯基-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-I-基)喹喔啉-6-羧酸，2-苯基-3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-I-基)喹喔啉-6-羧酸，2-苯基-3- (4-(喹啉-2-基)哌嗪-I-基)喹喔啉-6-羧酸，2-(氮杂环庚烷-I-基)-3-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-苯基-2-(哌啶-I-基)喹喔啉-6-羧酸，2-(4- (4-氯苯基)哌啶-I-基)-3- (4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸，2-(4- (3-氯苯基)哌啶-I-基)-3- (4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸，3_ (4-氟苯基)-2-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-I-基)喹喔啉-6-羧酸，3-(4-氟苯基)-2- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-I-基)喹喔啉-6-羧酸，2-苯基-3-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-I-基)喹喔啉-6-羧酸，3_ (4-氟苯基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-I-基)喹喔啉-6-羧酸，.2，3-双(4-苯基哌啶-I-基)喹喔啉-6-羧酸，.2，3-双(4-甲氧基苯基)-6-(lH-四唑-5-基)喹喔啉，3-(4-(N-甲基甲烷-3-基磺酰氨基)哌啶-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3- (4-(甲磺酰基)哌嗪-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(4-(N-甲基こ酰氨基)哌啶-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(4-(甲基(苯基)氨基)哌啶-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3- ( ニこ基氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(N-甲基甲烷-5-基磺酰氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3- (3,4- ニ氢异喹啉-2 (IH)-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3- (3,4- ニ氢喹啉-I (2H)-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(苯こ氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(甲基(苯こ基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(异丙基(甲基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(环己氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(2-甲基哌啶-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸， 3-(环丙基(甲基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(2-甲基吡咯烷-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3_ (仲-丁基(甲基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，(R) -3- (3-羟基吡咯烷-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，(S) -3- (3-羟基吡咯烷-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，(R)-3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-I-基 )-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，(R) -3- (2-(羟甲基)吡咯烷-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，(S) -3- (2-(羟甲基)吡咯烷-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(3-甲基吗啉代)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，(S) -3- (2-甲基吡咯烷-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，(S) -3- (2-甲基吡咯烷-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，2-(4-氟苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(4-甲氧基苯基)喹喔啉-6-羧酸，(R) -3-(甲基(I-苯基こ基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，(S)-3-(甲基(I-苯基こ基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，(R) -3-(仲-丁基(甲基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(1H-吲哚-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，2-(3,4-ニ氟苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，2-(4-氯苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，(R)-2-苯基-3-(2-(三氟甲基)吡咯烷-I-基)喹喔啉-6-羧酸，3-(6-甲氧基-3，4- ニ氢喹啉-I (2H)-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-( ニ氢吲哚-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(2，3-ニ氢苯并[b][l，4]卩恶嗪-4-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(异丙基(甲基)氨基)-2- (3-甲氧基苯基)喹喔啉-6-羧酸，2-(3-氟苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，2-(2-氟苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，3-(环戊基(甲基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(异丙基(甲基)氨基)-2- (4-甲氧基苯基)喹喔啉-6-羧酸，(S)-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲基吡咯烷-I-基)喹喔啉-6-羧酸，2-(4-氟苯基)-3-(哌啶-I-基)喹喔啉-6-羧酸丁酷，3-(氮杂环庚烷-I-基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸，2_(苯并[d][l，3] ニ氧代-5-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，2-(4-氟苯基)-3-(3-(甲氧基甲基)哌啶-I-基)喹喔啉-6-羧酸，3- (3，3- ニ甲基哌啶-I-基)-2- (4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸， 2_ (4-氟苯基)-3-(3-甲基哌啶-I-基)喹喔啉-6-羧酸， 2-(2，3_ ニ氢苯并[b][l，4] ニ氧杂环己烯-6-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 3_ (异丙基(甲基)氨基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)喹喔啉-6-羧酸， 2_(苯并[d] [1,3] ニ氧代-5-基)-3-((S)-2-甲基吡咯烷-I-基)喹喔啉-6-羧酸， 2-(1H-吲哚-5-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹喔啉-6-羧酸， 2- (4-氰基苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 3_ (异丙基(甲基)氨基)-2-(卩比啶-4-基)喹喔啉-6-羧酸， 2-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉_6_羧酸， 2_ (苯并呋喃-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， (S)-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲基-4-(吡啶-2-基)哌嗪-I-基)喹喔啉-6-羧酸， (S)-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲基哌啶-I-基)喹喔啉-6-羧酸， 3-(环丙基(甲基)氨基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸， (R)-2-(4-氟苯基)-3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-I-基)喹喔啉-6-羧酸， (S) -3- (2-甲基-4-(吡啶-2-基)哌嗪-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸， 2_(苯并[d] [1,3] ニ氧代-5-基)-3-(3，4_ ニ氢喹啉-I (2H)-基)喹喔啉_6_羧酸， 3-(八氢喹啉-I (2H)-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸， 3_ (异丙基(甲基)氨基)-2-(卩比啶-3-基)喹喔啉-6-羧酸， 2_(呋喃-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 3_ (异丙基(甲基)氨基)-2-(喹啉-3-基)喹喔啉-6-羧酸， 3_ (异丙基(甲基)氨基)-2-(4-吗啉代苯基)喹喔啉-6-羧酸， 3-(1,1 ニ环氧硫代吗啉基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸， 3-(1,1 ニ环氧硫代吗啉基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸， 2- (4-氟苯基)-3- (3-氧代哌嗪-I-基)喹喔啉-6-羧酸， 2-(4-氟苯基)-3-(甲基(哌啶-4-基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 2_ (4-氟苯基)-3-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 3-(环戊基(甲基)氨基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸， 3_ (异丙基(甲基)氨基)-2-(5-甲基噻吩-2-基)喹喔啉-6-羧酸， 3_(异丙基(甲基)氨基)-2-(噻吩-2-基)喹喔啉-6-羧酸， 3_ (异丙基(甲基)氨基)-2-￠-甲氧基吡啶-3-基)喹喔啉-6-羧酸， 2_ (呋喃-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 2_ (4-氟苯基)-3-(4-(N-甲基こ酰氨基)哌啶-I-基)喹喔啉-6-羧酸， 2_ (4-氟苯基)-3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-I-基)喹喔啉-6-羧酸， 3-(4-こ酰氨基哌啶-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸， 2-苯基-3-(2，3，4，5-四氢-IH-苯并[b]氮杂卓-1-基)喹喔啉_6_羧酸， 2_ (4-氟苯基)-3-(2，3，4，5-四 氢-IH-苯并[b]氮杂卓-1_基)喹喔啉_6_羧酸， ⑶-3-(仲-丁基(甲基)氨基)-2- (4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸，3-(仲-丁基(甲基)氨基)-2-(呋喃-3-基)喹喔啉-6-羧酸， 3_ (异丙基(甲基)氨基)-2-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羧酸， 3_ (异丙基(甲基)氨基)-2-￠-甲氧基吡啶-3-基)喹喔啉-6-羧酸， 2-(1H-吲唑-6-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 3_ (异丙基(甲基)氨基)-2-(I-甲基-IH-吲唑-6-基)喹喔啉-6-羧酸， 2-(1H-吲哚-6-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 2-(1-(叔丁氧基羰基)-IH-吲哚-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 2-(1H-吲哚-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 2-(I-(叔丁氧基羰基)-5-甲氧基-IH-吲哚-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 3_ (异丙基(甲基)氨基)-2-(5-甲氧基-IH-吲哚-2-基)喹喔啉-6-羧酸， 2_ (5-氟-IH-吲哚-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 2_ (5-溴吡啶-3-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 2-(1H-吲唑-5-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 3_ (异丙基(甲基)氨基)-2-(3-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羧酸， 2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-3-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 2_ (5-氟吡啶-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹喔啉-6-羧酸， 3_ (异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)喹喔啉-6-羧酸， 2- (5-氰基吡啶-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 3_ (异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(吡咯烷-I-基)吡啶-3-基)喹喔啉-6-羧酸， 2_ (6-氟吡啶-3-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， (S)-2-(苯并呋喃-2-基)-3-(2-甲基吡咯烷-I-基)喹喔啉-6-羧酸， 2-(苯并呋喃-2-基)-3-(环丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 2_ (5-氟苯并呋喃-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 2_ (5-氯苯并呋喃-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，和 2_(苯并呋喃-2-基)-3-(仲-丁基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸。
20.如权利要求19所述的化合物，其特征在于，所述化合物为3-(4-氟苯基)-2-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-I-基)喹喔啉-6-羧酸。
21.ー种药物组合物，其包含如权利要求1-20所述的化合物以及药学上可接受的载体。
22.—种抑制PASK的方法，所述方法包括用如权利要求1-20所述的化合物接触PASK。
23.一种治疗疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的如权利要求1-20所述的化合物给予需要其的患者。
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述疾病选自癌症和代谢疾病。
25.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述疾病是代谢疾病。
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述代谢疾病选自代谢综合症、糖尿病、血脂障碍、脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎、肥胖症和胰岛素抗性。
27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述糖尿病是II型糖尿病。
28.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述血脂障碍是高脂血症。
29.—种在患者中实现效果的方法，所述方法包括将治疗有效量的如权利要求1-20中任一项所述的化合物给予患者，其中所述效果选自下组甘油三酯降低、胆固醇降低和血红蛋白Alc降低。
30.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述胆固醇选自LDL和VLDL胆固醇。
31.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述甘油三酯选自血浆甘油三酯和肝甘油三酷。
32.—种治疗PASK介导的疾病的方法，所述方法包括给予 c.治疗有效量的如权利要求I所述的化合物；和 d.另ー种治疗剂。
全文摘要
本文公开新的杂环化合物和组合物及其用作治疗疾病药物的应用。还提供在人或动物对象中抑制PAS激酶(PASK)活性的方法用于治疗疾病如糖尿病。
文档编号C07D401/14GK102656163SQ201080049790
公开日2012年9月5日 申请日期2010年9月2日 优先权日2009年9月3日
发明者D·L·罗梅罗, J·M·麦考尔, J·麦基尔恩, M·克莱尔 申请人:拜奥埃内杰尼克斯公司