专利名称：杂芳基取代的芳基茚并嘧啶及其用作高选择性腺苷a2a受体拮抗剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及杂芳基取代的芳基茚并嘧啶及其治疗和预防用途。所治疗和/或预防的障碍包括通过拮抗腺苷A2a受体而改善的神经退行性障碍和运动障碍。本专利申请涉及在US 2009/0054429A1中公开的待审化合物类的子集。
背景技术：
腺苷是一种由机体内所有代谢活性细胞产生的嘌呤核苷酸。腺苷通过四种细胞表面受体亚型(Al、A2A、A2b和A3)发挥其作用，这些亚型属于G蛋白偶联受体超家族。Al和A3偶联成抑制型G蛋白，而A2a和A2b偶联成激动型G蛋白。A2a受体主要存在于脑中，在神经元和胶质细胞两者中均有发现(在纹状体和伏隔核中水平最高，在嗅结节、下丘脑和海马等区域中为中等水平至高水平)。在外周组织中，A2a受体见于血小板、嗜中性粒细胞、血管平滑肌和内皮中。纹状体是调节运动活动(特别是通过其起源于黑质的多巴胺能神经元发出的神经支配)的主要脑部区域。纹状体是帕金森氏病(PD)患者中多巴胺能神经元变性的主要靶标。在纹状体中，A2a受体与多巴胺D2受体共区域化，提示了脑中腺苷和多巴胺信号传导整合的重要部位。腺苷A2a受体阻滞剂可提供一类新的抗震颤麻痹药剂(Impagnatiello，F.；Bastia, E. ；Ongini, E. ；Monopoli, A. Emerging Therapeutic Targets，2000，4，635)。A2a受体拮抗剂是用于治疗成瘾的潜在有用的疗法。滥用的主要药物(阿片制剂、可卡因、酒精等)直接或间接调节神经元(特别是含有高水平的A2a腺苷受体的伏隔核中存在的那些)中的多巴胺信号传导。已经显示腺苷信号传导途径可增强依赖性，并且还显示给予A2a受体拮抗剂减少对成瘾性物质的嗜欲(Ivan Diamond和Lina Yao的“TheCritical Role of Adenosine A2a Receptors and Gi β y Subunits in Alcoholismand Addiction :From Cell Biology to Behavior，，(The Cell Biology of Addiction,2006，第 291-316 页)以及乂印1^11 P. Hack 和 Macdonald J. Christie 的"Adaptationsin Adenosine Signaling in Drug Dependence :Therapeutic Implications"CriticalReview in Neurobiology，第 15 卷，235-274 U003))。还可参见 Alcoholism :Clinical andExperimental Research(2007),31(8),1302—1307。选择性A2a拮抗剂可用于急性和预防性地治疗偏头痛。选择性腺苷拮抗剂已在偏头痛的急性和预防性动物模型中显示出活性(Kurokawa M.等的“Effects of K-056, anovel selective adenosine A2A antagonist in animal models of migraine，，,Abstract
A2a受体拮抗剂可用于治疗注意力不集中的过度反应症(ADHD)，因为咖啡因(一种非选择性腺苷拮抗剂)可用于治疗ADHD，并且多巴胺和腺苷神经元之间存在许多相互作用。Clinical Genetics (2000)，58 (1)，31-40 以及其中的参考文献。A2a受体拮抗剂是用于治疗抑郁症的潜在有用的疗法。A2a拮抗剂已知在多种抑郁症模型(包括强迫游泳实验和悬尾实验)中诱导活性。该阳性响应由多巴胺能性传递所介导并且由逃生引导的行为延长引起而不是由运动刺激效果引起。NeUrologH200;3)，61(增刊 6)S82-S87。 A2a受体拮抗剂是用于治疗焦虑症的潜在有用的疗法。A2a拮抗剂已显示抑制体内情绪 / 焦虑反应。Neurobiology of Disease (2007), 28 (2) 197-205oA2a拮抗剂已见述于US 7,468, 373B2.US 2009/0054^9Α1及其中的参考文献中。
发明内容
选定的式A的杂环基取代的芳基茚并嘧啶显示出相对于A1受体拮抗的对A2a受体
拮抗的不一般高的选择性。其中X为 C = O;&为苯基；R4 为 NH2JPR3为杂芳基；所述式A的芳基茚并嘧啶选自
权利要求
1. 一种化合物，其为
2.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物和可药用载体。
3.一种治疗患有通过拮抗受试者体内合适细胞中的腺苷A2a受体而改善的障碍的受试者的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效剂量的根据权利要求1所述的化合物。
4.一种预防通过拮抗受试者体内合适细胞中的腺苷A2a受体而改善的障碍的方法，所述方法包括在预计引起通过拮抗所述受试者体内合适细胞中的腺苷A2a受体而改善的障碍的事件之前或之后给所述受试者施用预防有效剂量的根据权利要求1所述的化合物。
5.根据权利要求3所述的方法，其包括给所述受试者施用治疗或预防有效剂量的根据权利要求2所述的药物组合物。
6.根据权利要求4所述的方法，其包括给所述受试者施用治疗或预防有效剂量的根据权利要求2所述的药物组合物。
7.根据权利要求3所述的方法，其中所述障碍为神经退行性障碍或运动障碍。
8.根据权利要求3所述的方法，其中所述障碍选自帕金森氏病、亨延顿氏舞蹈病、多系统萎缩症、皮质基底节变性、阿耳茨海默氏病或老年性痴呆。
9.根据权利要求4所述的方法，其中所述障碍为神经退行性障碍或运动障碍。
10.根据权利要求4所述的方法，其中所述障碍选自帕金森氏病、亨延顿氏舞蹈病、多系统萎缩症、皮质基底节变性、阿耳茨海默氏病或老年性痴呆。
11.根据权利要求3所述的方法，其中所述障碍为帕金森氏病。
12.根据权利要求3所述的方法，其中所述障碍为成瘾。
13.根据权利要求3所述的方法，其中所述障碍为注意力不集中的过度反应症(ADHD)。
14.根据权利要求3所述的方法，其中所述障碍为抑郁症。
15.根据权利要求3所述的方法，其中所述障碍为焦虑症。
16.根据权利要求3所述的方法，其中所述障碍为偏头痛。
全文摘要
本发明涉及一种新的芳基茚并嘧啶A及其治疗和预防用途。所治疗和/或预防的障碍包括帕金森氏病。其中X、R2、R3和R4如说明书中所定义。
文档编号C07D401/04GK102596934SQ201080049712
公开日2012年7月18日 申请日期2010年10月21日 优先权日2009年10月29日
发明者B·C·舒克, M·鲍威尔, P·F·杰克逊, 王爱华 申请人:詹森药业有限公司