专利名称：偕胺肟羧酸酯和n-羟胍羧酸酯用于制备前药的用途的制作方法
偕胺肟羧酸酯和N-羟胍羧酸酯用于制备前药的用途本发明涉及偕胺肟羧酸酯在用于改善药物的生物利用率并使药物的血脑屏障穿 透性成为可能的方法中的用途，所述药物至少具有一个或多个脒_、胍_、N-羟脒_(偕胺 肟)或N-羟胍-官能的药物和含有相应的经修饰的药物的药物制剂。N-羟基脒(偕胺肟)和N-羟胍是提高脒和胍的口服生物利用率的已知前药原 3S [Clement, B. Methoden zur Behandlung undProphylaxe der Pneumocystis carinii Pneumonie(PCP)und anderenErkrankungen sowie Verbindungen und Formulierungen zumGebrauch bei besagten Methoden,P 432444. 4,1993]。含有具有一个或多个脒官能或胍官能的活性成分的药物配制剂在口服应用时几 乎不显示药理学效果。对于口服给药后活性成分的疗效的前提为其胃肠道的吸收。这种效 果最重要的机理是被动扩散。以被动扩散的途径的吸收程度依赖于亲脂性，并因此也依赖 于活性成分的酸性和碱性。强碱性化合物，如脒和胍，在胃(pH 1)和小肠(pH 6.4)近乎完全质子化地存在。 因此，需要穿越胃肠道膜的脂质双层的口服给药后的吸收仅以非常小的规模进行。在用药治疗许多疾病时的另一个问题是必须通过血脑屏障。血脑屏障是涉及物 质吸收入大脑内的有效屏障。其保障选择性吸收和避免物质的侵入。此外，血脑屏障不仅 起物理屏障的作用，而且也起到酶屏障的作用。物质向大脑的渗透是由不同过程参与的。 相较于其它适应征，商业上仅出现少量的在中枢神经系统(ZNS)发挥作用的药物制剂。其 中大部分通过扩散到达中枢神经系统。以该途径治疗疾病如癫痫、慢性疼痛或抑郁症。其 它严重的功能障碍例如脑肿瘤或肌萎缩侧索硬化目前还不能以该途径治疗[PARDRIDGE， W. M. NeuroRx 2005，2，3_14]。为了可以通过被动扩散越过血脑屏障，物质必须是亲脂的，具 有小于400-500Da的分子量，并且其必须是不带电荷的。为了吸收特定的小分子，如葡萄 糖或氨基酸，不同的转运体系统，例如核苷转运体、对于有机阴离子的流入和流出转运体、 葡萄糖转运体、和氨基酸转运体在血脑屏障表达[Tamai，I. ；Tsuji, A. J Pharm Sci 2000， 89，1371-1388 禾口 de Boer, Α. ；van der SANDT, I. Annu Rev PharmacolToxicol 2003，43， 629-656]。较大分子，如胰岛素或含有铁的转铁蛋白，通过受体介导的运输吸收。其中， 胰岛素受体和转铁蛋白受体尤其起到重要作用。[De Boer, Α. ；van der SANDT，I. Annu RevPharmacol Toxicol 2003,43,629-656 ；PARDARIDGE, W. Μ. MolInterv 2003，3，90—105]。 以氨基酸L-多巴为例，利用前药-原理，经此水溶性的儿茶酚胺多巴胺可以越过血脑屏障。 所述转运通过氨基酸转运体LATl (大的中性氨基酸转运体)实现。在通过之后发生去羧基 化形成多巴胺[Pardridge，W.M.Mol Interv 2003，3，90-105]。联脒用作抗疟疾、抗杰氏肺囊虫(Pneumocystis jiroveci)(曾称为卡氏肺囊虫 (carinii))肺炎、抗锥虫病(非洲睡眠病)和抗利什曼病的抗寄生虫的药物[TORB0VETZ， K. Curr Opin Investig Drugs2006，7，147-157]。尤其是在发展中国家，这些疾病是具有高 死亡率的严重问题。 在市场上有三种肠胃外施用的联脒。喷他脉(Pentacarinat )已经自60年 代起用于非洲睡眠病的早期。在非洲睡眠病2期、脑膜炎期不再存在效果，因为不能成功通过血脑屏障。因此必须施用强毒性的砷化合物。在非洲睡眠病2期起作用的药物是缺乏的。据估计，所有具有脒或者胍作为官能团的活性成分，当其仅可以通过被动扩散吸 收时，在口服应用的情况下显示不足的吸收。含有羧酸的药物非常广泛地流行，并且也可以作为口服药物形式应用。这里特别 列举所有来自醋酸衍生物、丙酸衍生物和水杨酸衍生物组的止痛药。N-羟基化的衍生物，如偕胺肟和N-羟胍通过引入氧原子显示微弱的碱性。其 在生理条件下不显示质子化。苄胺肟是对于很多含有酰胺肟官能的药物的模型化合物 [Clement, B. Drug Met Rev 2002，34，565—579]。喷他脒和二脒那秦是联脒，并且在口服后不被吸收。因此其被转化为偕胺肟-前 药。(DE 102006034256.9)。喷他脒实例显示，转化为戊肟酯(Pentoximester)也趋向降低溶解度。这可 能也是喷他脒在口服施用戊肟酯后没有百分之百的生物利用率的原因。[Clement B.； Biirenheide A. ；Rieckert W, ；SchwarzJ. ChemMedChem, 2006,1,1260-7]。此外，溶解度的降低导致不再可能通过注射水溶液给予药物的缺点。当口服给药 不予考虑时，这一点特别是问题。因此本发明的任务是，提高转化为偕胺肟或N-羟胍前药的物质的溶解度和因此 提高口服生物利用率，和/或因此使其可能通过血脑屏障。所述任务将通过根据本发明的具有权利要求1的特征用途来解决。从属权利要求 说明本发明有利的实施方式。发明描述根据发明建议，式(I)的偕胺肟羧酸酯和式(II)的N-羟胍羧酸酯
(I)(II)
W0R1VVor1
Νζθ 0O
ΛI
产 NH2xN^NH2
H 2其中η适合为η = 0-12并且R1是氢、烷基和芳基，或其盐类，作为在药物制剂中 药物的一个或多个脒_、N-羟脒_(偕胺肟)、胍-或N-羟胍-官能的替代，用于改善药物 溶解度、生物利用率和血脑屏障穿透性。如果η选择大于12，那么不再提供溶解度、生物利用率和血脑屏障性的改善。N-羟基脒(偕胺肟)和N-羟胍是成功的前药原理，用于提高脒的口服生物利用率 (DE 102006034256.9)。相对已知的前药，根据本发明建议的用二羧酸和二羧酸的酯酯化偕胺肟或N-羟 胍改善溶解度，特别是显著改善在水性介质中的溶解度和生物利用率。用二羧酸/ 二羧酸酯酯化偕胺肟或N-羟胍，基于由于经去质子化的酸作用导入的 负电荷，呈现与苄脒相比电荷换向，因此将引起在水介质中提高生物利用率和溶解度。根据本发明的化合物特别的优势是，其在血液中呈去质子化，并且因此起对有机
4阴离子转运体(OAT)的底物的作用，且通过这种途径显著地改善由胃肠道的吸收，并且因 此显示提高生物利用率，通过这类对于有机阴离子的转运体可以因此使越过血脑屏障成为 可能。也因为在非洲睡眠病的2期可以予以有效地治疗，这一点将会是治疗该疾病的重大进展。此外，该酯化应该使越过血脑屏障成为可能。所述化合物在血液中呈去质子化，从 而其可以成为在血脑屏障上对于有机阴离子转运体(OAT)而言的底物。通过引入羧酸，也使可注射的药物形式成为可能，因为如在脒的情况下重新产生 了溶解度。这一点尤其良好地适用于R1是氢的情况。根据本发明的用途，通过偕胺肟羧酸酯和N-羟胍羧酸酯代替至少一个或多个 脒_、N-羟基脒(偕胺肟)_、胍-或N-羟胍-官能达到提高有关药品的溶解度。经此，药 品可以在口服给药后首先被有效地吸收，并随即通过身体固有的酯酶和N-还原酶重新转 化回脒或胍的本来有效形式(前药原理)。所述经修饰的偕胺肟_或羟胍_官能在胃肠道 中出色的吸收性明显地归因于活性物质分子溶解度的提高。此外，新的前药原理可以使越 过血脑屏障成为可能。当有效成分含有至少一个或多个有效的建议形式的脒_、N-羟脒_(偕胺肟)，胍 或N-羟胍官能，是足够的。所述活性成分可以相应地含有例如多个偕胺肟官能(例如两个 如在戊肟酯(Pentoximester)的情况下)或N-羟胍官能，那么其中在前述类别的组中的至 少一个被修饰。同样也可以使用有效成分的混合物，只要至少一种活性成分具有一个或多 个脒、N-羟脒(偕胺肟)_、胍-或N-羟胍官能。所述口服剂型可配制为液体、半固体或固 体，特别是片剂、锭剂、丸剂或微囊。这里，对于这些使用液体配制剂的实施方式，所述有效 成分或有效成分混合物纳入适宜的、非毒性的溶剂，像例如水、一元醇、特别是乙醇、多元醇 特别是甘油和/或丙二醇、聚二醇、特别是聚乙二醇和/或Miglyol、甘油缩甲醛、二甲基异 山梨醇酯、天然的或合成的油。对于制备半固体或固体配制剂应用矿物(Grimdmasse)例如 膨润土、硅酸镁铝，瓜尔粉和/或纤维素衍生物，特别是甲基纤维素和/或羧甲基纤维素，以 及由乙烯基醇和/或乙烯基吡咯烷酮组成的聚合物、藻酸盐、果胶、聚丙烯酸酯、固体的和/ 或液体的聚乙二醇、石蜡、脂肪醇、凡士林和/或蜡、脂肪酸和/或脂肪酸酯。此外，在固体配制中可以含有本身已知的增容剂，像例如胶体硅酸、滑石粉、乳糖、 淀粉、糖、明胶、金属氧化物和/或金属盐。作为另外的附加成分提供稳定剂、乳化剂、分散 剂以及防腐剂。所述根据本发明用途经修饰的药物在口服施用具有出色的吸收性和因此出色的 生物利用率，经此，明显地提高脒或胍的药理学效果。因此，现在可以制备用于口服应用的 脒的最佳药物形式。根据本发明的用途实现的特别意义在于，官能团脒和胍是对于不同应用领域的不 同重要活性成分的主要组成部分。其尤其是以下有效成分分类或有效成分的组成部分蛋 白酶抑制剂(凝血酶抑制剂如美拉加群，因子Xa、因子VII或凝血级联的所有蛋白酶的抑 制剂；Matriptase抑制剂、抗凝血药、血栓溶解剂、抗纤维蛋白溶解剂、DNA和RNA插入性化 合物(如喷他脒、二脒那秦、氮氨菲啶)、N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂和病毒酶抑制剂 (像例如神经氨酸酶抑制剂)。含有有效的脒官能或胍官能的活性成分，可以尤其是用于抑制凝血，用于预防和治疗内脏和皮肤利什曼病、锥虫病(非洲睡眠病)、由卡氏肺囊虫引起的肺炎(PCP)、用于恶 性肿瘤的生长抑制、降血压、神经保护以及对抗病毒感染，如流感和HIV感染。上述列举仅仅是示例性的，并且本发明原则上包括所有具有至少一个脒官能或胍 官能的有效成分，其根据本发明转化为改善的前药。根据本发明的方法因此是可应用于非 常广泛的活性成分类别和适应征的，并且可以明显提高许多活性形式含有脒或胍的药物的 生物利用率。作为用于根据本发明的方法经修饰的化合物的实例提及0-丁二酸苄胺肟、喷他 脒琥珀酸酯和二脒那秦琥珀酸酯。根据本发明的配制剂将借助实施例更详细地阐述。根据本发明的配制剂将借助实施例在材料和方法章节在更详细地阐述材料和方法1)实施例 1 0-璁珀酰苄胺肟
权利要求
式(I)的偕胺肟羧酸酯或式(II)的N 羟胍羧酸酯或其盐的用途，其中n＝0，......，12，并且R1选自由氢、烷基和芳基组成的组，其作为在药物制剂中药物的一个或多个脒 、N 羟脒(偕胺肟) 胍 或N 羟胍 官能的替代，用于改善药物的溶解度、生物利用率和/或血脑屏障穿透性，其特征在于，所述药物选自蛋白酶抑制剂，其中所述蛋白酶抑制剂是凝血酶抑制剂，因子Xa、因子VII或所有凝血级联蛋白酶的抑制剂或者Matriptase抑制剂，DNA和RNA插入性化合物，病毒酶抑制剂和N 甲基 D 天冬氨酸受体拮抗剂。FPA00001187011100011.tif
1.式⑴的偕胺肟羧酸酯或式(II)的N-羟胍羧酸酯或其盐的用途，
2.根据权利要求1的用途，其特征在于，所述DNA和RNA插入性化合物是喷他脒、二脒那秦或氮氨菲啶。
3.根据权利要求1的用途，其特征在于，所述病毒酶抑制剂是神经氨酸酶抑制剂。
4.根据上述权利要求之一的用途，其特征在于，所述药物适用于预防和治疗内脏和皮 肤利什曼病、锥虫病、锥虫病2期或者由卡氏肺囊虫引起的肺炎，用于恶性肿瘤的生长抑 制、用于凝血抑制、用于降血压、用于神经保护或用于对抗病毒感染，包括流感和HIV感染。
全文摘要
本发明涉及改善药物的生物利用率并使药物的血脑屏障穿透性成为可能的方法，所述药物至少具有一个或多个脒-、胍-、N-羟脒-(偕胺肟)或N-羟胍-官能和含有相应的经修饰的药物的药物制剂。
文档编号A61P9/12GK101951897SQ200980103401
公开日2011年1月19日 申请日期2009年2月2日 优先权日2008年2月1日
发明者B·克莱蒙特, C·里赫, H·胡恩格林 申请人:第三专利投资有限两合公司