专利名称：一种治疗轻度认知损害的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗轻度认知损害的药物组合物，其制备方法和用于治疗轻度认知损害的用途。
背景技术：
轻度认知损害(mild cognitive impairment, MCI)是介于正常衰老和痴呆之间的一种中间状态，是一种认知障碍综合征。与年龄和教育程度匹 配的正常老人相比，患者存在轻度认知功能减退，但日常能力没有受到明显影响。轻度认知损害是一种后天形成的认知损害，它没有显著的日常生活活动能力障碍。但是一部分轻度认知损害患者发展下去，可转变为阿尔茨海默病、血管性痴呆、帕金森痴呆或语义性痴呆等。因此，积极治疗轻度认知损害，对上述疾病的预防具有重要意义。轻度认知损害的核心症状是认知功能的减退，根据病因或大脑损害部位的不同，可以累及记忆、执行功能、语言、运用、视空间结构技能等其中的一项或一项以上，导致相应的临床症状，其认知减退必须满足以下两点(I)认知功能下降符合以下任一条①主诉或者知情者报告的认知损害，客观检查有认知损害的证据；②客观检查证实认知功能较以往减退。(2)日常基本能力正常，复杂的工具性日常能力可以有轻微损害。本发明的发明人经过广泛深入研究，发明了一种药物组合物、本药物组合物的制备方法，并发现本药物组合物具有治疗轻度认知损害的作用，由此完成了此发明。
发明内容
本发明一方面提供了一种治疗轻度认知损害的药物组合物；另一方面提供了制备所述药物组合物或制剂的方法；并且还提供了所述组合物或制剂在治疗轻度认知损害中的用途。I、按照本发明的一种实施方式，本发明提供了一种治疗轻度认知损害的药物组合物，其特征在于该组合物的组成按重量份计为制何首乌100-300，淫羊藿80-200，人参80-200，石菖蒲 80-200，葛根 150-300，川芎 80-200。2.按照上述实施方式I的药物组合物，其特征在于所述组合物的组成按重量份计为制何首乌150，淫羊藿100，人参100，石菖蒲100，葛根200，川芎100。3.按照本发明的一种实施方式，本发明提供了一种治疗轻度认知损害的药物制齐IJ，其特征在于所述制剂含有实施方式I或2的药物组合物和可药用载体，稀释剂或赋形剂。4.按照上述实施方式3的药物制剂，其特征在于所述的药物制剂为胶囊剂、丸剂、片剂、膏剂、散剂、口服液体制剂。5.按照上述实施方式3或4的药物制剂，其特征在于所述的药物制剂还含有一种或多种治疗轻度认知损害的化学治疗剂。6.按照本发明的一种实施方式，本发明提供了一种实施方式I或2的药物组合物的制备方法，其特征在于将何首乌、人参和川芎的乙醇提取物与淫羊藿、石菖蒲和葛根的水提取物合并。7.按照本发明的一种实施方式，本发明提供了一种上述实施方式I或2的药物组合物的制备方法按所述的药物组合物重量比，将制何首乌、人参、川芎用30%-90%乙醇回流提取2-3次，每次1-2小时，过滤，合并滤液，回收乙醇并浓缩、干燥备用。淫羊藿、石菖蒲、葛根加水煎煮2-3次，每次1-2小时，过滤，合并滤液，将其浓缩，加乙醇调至醇浓度为50%-90%，静置8-24小时，过滤，滤液回收乙醇并浓缩、干燥，与制何首乌、人参、川弯的干浸膏合并，粉碎，过筛。
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8.按照本发明的一种实施方式,本发明提供了一种上述实施方式3或4的药物制剂的制备方法按所述的药物组合物重量比，将制何首乌、人参、川芎用30%-90%乙醇回流提取2-3次，每次1-2小时，过滤，合并滤液，回收乙醇并浓缩、干燥备用。淫羊藿、石菖蒲、葛根加水煎煮2-3次，每次1-2小时，过滤，合并滤液，将其浓缩，加乙醇调至醇浓度为50%-90%，静置8-24小时，过滤，滤液回收乙醇并浓缩、干燥，与制何首乌、人参、川芎的干浸膏合并，粉碎，过筛。加适量可药用载体，稀释剂或赋形剂，混匀，装入胶囊，或制成丸剂、片齐U、膏剂、散剂、口服液体制剂。9.按照本发明的一种实施方式，本发明提供了按照上述实施方式I或2的药物组合物或上述实施方式3或4或5的药物制剂用于治疗轻度认知损害，或减轻轻度认知损害的症状的用途。10.按照本发明的一种实施方式，本发明提供了按照上述实施方式I或2的药物组合物在制备治疗和/或预防轻度认知损害，或减轻轻度认知损害的症状的药物中的用途。
图I表示ADAS-cog实测值历时性变化(Mean土 SD。A组本药物组合物试验组，N=215 ；B组多奈哌齐对照组，N=107)；
图2表示LMS (延迟回忆)实测值历时性变化(Mean土SD。A组本药物组合物试验组，N=215 ；B组多奈哌齐对照组，N=107)。本发明的药物组合物组成是(重量份)制何首乌100-300，淫羊藿80-200，人参80-200，石菖蒲80-200，葛根150-300，川芎80-200。全方共奏补肾益气、豁痰开窍、活血化
瘀之功。本发明的药物组合物各组分的优选重量比如下制何首乌150，淫羊藿100，人参100,石菖蒲100,葛根200,川弯100。上述的药物组合物是实现本发明目的的基本核心，但是，在本发明人公开了上述治疗轻度认知损害的药物组合物基本核心的情况下，本领域的技术人员可以根据中医理论，对上述药物组合物进行常规的加减化裁。这种常规的加减是本领域技术人员的一般性技术加减活动。只要是在本发明药物组合物基本核心基础上所进行的一般性技术加减，均在本发明的保护范围之内，例如，本发明药物组合物当中可以加入常规的补肾、补气、活血、化痰、开窍、益智药物，来替代或强化本发明具有上述药理作用的组分，只要这种改变是一种非实质性改变，仍然属于本发明的保护范围之内。用于治疗轻度认识损害的化学治疗剂是本领域技术人员已知的，例如激素类药物、谷氨酸受体调节剂、神经营养药物、抗炎和抗氧化药物、胆碱能药物、单胺能促进剂、麦角生物碱等。本发明的药物组合物可以按照下列方法制备将何首乌、人参和川芎的醇提取物与淫羊藿、石菖蒲和葛根的水提取物合并。也可以将上述各味中药材的二氧化碳超临界提取物合并。按照本发明的一种具体实施方式
，按所述的药物组合物重量比，将制何首乌、人参、川芎用30%-90%乙醇回流提取2-3次，每次1-2小时，过滤，合并滤液，回收乙醇并浓缩、干燥备用。淫羊藿、石菖蒲、葛根加水煎煮2-3次，每次1-2小时，过滤，合并滤液，将其浓缩，加乙醇调至醇浓度为50%-90%，静置8-24小时，过滤，滤液回收乙醇并浓缩、干燥，与制何首·乌、人参、川芎的干浸膏合并，粉碎，过筛。本发明的上述药物组合物，可以使用可药用载体、稀释剂或赋形剂采用本领域的常规制剂技术制备成任何一种适合于临床上使用的药物剂型。例如，胶囊剂、丸剂、片剂、膏齐U、散剂、口服液体制剂、注射剂等。本发明的药物制剂的制备方法按所述的药物组合物重量比，将制何首乌、人参、川芎用30%-90%乙醇回流提取2-3次，每次1-2小时，过滤，合并滤液，回收乙醇并浓缩、干燥备用。淫羊藿、石菖蒲、葛根加水煎煮2-3次，每次1-2小时，过滤，合并滤液，将其浓缩，加乙醇调至醇浓度为50%-90%，静置8-24小时，过滤，滤液回收乙醇并浓缩、干燥，与制何首乌、人参、川芎的干浸膏合并，粉碎，过筛。加适量可药用载体，稀释剂或赋形剂，混匀，装入胶囊，或制成丸剂、片剂、膏剂、散剂、口服液体制剂。本发明的药物组合物可以采用常用给药方式对患者给药，优选口服给药，药物活性成分有效剂量可以为每人每天1-20克。本发明也涉及用上述药物组合物或药物制剂治疗患者轻度认知损害的方法。本发明药物组合物对于轻度认知损害具有确切的疗效。以下实施例和实验例进一步说明本发明，但并不构成对本发明所要求保护范围的限定。实施例I、本发明药物组合物的制备方法按所述的药物组合物各组分按份重量(克)，将制何首乌150、人参100、川芎100用70%乙醇回流提取3次，每次2小时，过滤，合并滤液，回收乙醇并浓缩、干燥备用。淫羊藿100、石菖蒲100、葛根200加水煎煮3次，每次2小时，过滤，合并滤液，将其浓缩，加乙醇调至醇浓度为60%，静置12小时，过滤，滤液回收乙醇并浓缩、干燥，与制何首乌、人参、川芎的干浸膏合并，粉碎，过筛。任选地加适量淀粉，混匀，装入胶囊。每粒胶囊含0.4克上述中药组合物。采用上述实施例I中所述的药物组合物的胶囊剂进行如下实验。实验例I、本药物组合物制剂治疗215例轻度认知损害患者的临床研究一、试验设计
多中心(9家大型医院)、随机、双盲双模拟、阳性药平行对照方法；疗程3个月一个疗程，共两个疗程。二、试验人群符合轻度认知损害诊断标准，50-80岁，签署知情同意书。(一)诊断标准轻度认知损害(MCI)诊断标准(参照1999年Petersen标准拟订)I.自我主诉记忆减退,最好由他人证实。2.可查出的与年龄不相当的记忆缺陷。3.除记忆力外一般认知功能正常。·4.日常生活能力正常。5.没有痴呆。(二)纳入病例标准I 符合MCI诊断标准。2.主诉记忆减退，并经他人证实。3.得分等于或低于根据年龄调整的韦氏记忆量表中延迟故事回忆(LMS)的以下均值认定为记忆功能异常。5.简易精神状态检查(丽SE)评分小学程度>22，中学以上程度>26。6.汉密尔顿抑郁评分量表(HDRS) 17项评分中少于或等于12分。7. 50岁彡年龄彡80岁。(三)病例排除标准I.肯定的痴呆丽SE ( 26分或符合DSM-IV痴呆诊断标准。2.已确诊为痴呆，全面衰退量表(⑶S)彡4期。3.目前患有精神分裂症、分裂情感性障碍或原发性成人情感性障碍，包括先前有成人情感性障碍病史者。4.在过去6个月内接受过电惊厥疗法。5.据DSM-III-R标准，目前或最近(过去6个月)有酒精或药品依赖，早年酒精滥用或药品滥用史不作为排除条件。6.临床中风或中风病史。7.服用可能导致记忆障碍的药物。8.合并有心、脑、肝、肾和造血系统等严重原发病患者。9.过敏体质者。对本药物不能耐受者或过敏者。10.入组前30天应用任何研究性药物或在入组前应用半衰期较长的研究药物，时间仍在药物5个半衰期内。三、对照方法及依据本试验选用盐酸多奈哌齐为阳性对照药，此方法的选择基于验证试验药物有效性的可能性及伦理学的考虑。四、给药方案试验组本药物组合物制剂(胶囊剂)，每日服3次，每次5粒，于早中晚饭后0. 5-1小时温开水送服。晚上睡前服用盐酸多奈哌齐模拟剂I片。
对照组盐酸多奈哌齐，每日服I次，每次I片，晚上睡前服用。本发明药物组合物胶囊模拟剂每日服3次，每次5粒，于早中晚饭后0. 5-1小时温开水送服。五、疗效评价标准I.主要疗效指标阿尔茨海默病评定量表-认知部分(ADAS-cog)下降值，以分值相对于对照组的变化进行疗效分析。2.次要疗效指标韦氏记忆量表逻辑记忆II子量表一延迟记忆(LMS)、工具性日常生活能力量表(IADL)。六、统计分析方法以ADAS-cog治疗前后分值下降值作为主要疗效指标， 采用方差分析。对于治疗前组间不平衡的指标，将作为协变量用协方差分析的最小二乘均数及其95%可信限或Iogisitic回归来确定组间疗效差异性，以消除这些因素对疗效的影响。七、观察时点I、诊断指标于治疗前进行I次。2、疗效观测指标于治疗后3个月、治疗后6个月各进行I次。八、患者入选及完成情况临床研究共入组322例轻度认知损害患者。其中试验组入组215例；对照组入组107 例。九、基线可比性分析结果治疗前试验组与对照组之间一般资料、体格检查、简易精神状态检查(MMSE)，缺血指数(HIS)量表，汉密尔顿抑郁量表(HAMD)，全面衰退量表(GDS)，逻辑记忆(延迟回忆)总评分，工具性日常生活能力量表(IADL)，ADAS-cog总评分均具可比性分析(P>0. 05)。十、疗效结果(一)阿尔茨海默病评定量表-认知部分(ADAS-cog)UADAS-cog评分下降值分析(主要疗效指标)FAS分析本药物组合物试验组ADAS-cog评分下降-4. 23±3. 57 (n=215)，多奈哌齐对照组为下降-4. 31 + 3. 61(n=107)，组间差值97. 5%可信区间-0. 914 0. 754，其低限大于非劣效区间[-I. 5 I. 5]的低限,故试验药非劣效于对照药(表1，表2)。表I、ADAS-cog (6个月)与基线变化值(后-前)多中心分析(FAS)
_试验组_对照组_统计量 P值方法
汇总
N215107
Mean ± SD -4. 23 ±3. 57 -4. 31 ± 3. 61 0.188 0. 851 t 检验95%CI (L-H) -4. 71——3. 75 -4. 99 --3. 63Min-Max -27. 90 ~ 2. 37 -22. 00- 5. 10
Median -3. 70-4. 00
扣除中心间变异F=0.037，P=O. 847表2、ADAS-cog总评分变化值校正均数的组间差值非劣效性检验
权利要求
1.一种治疗轻度认知损害的药物组合物，其特征在于该组合物的组成按重量份计为制何首乌100-300，淫羊藿80-200，人参80-200，石菖蒲80-200，葛根150-300，川芎80-200。
2.按照权利要求I的药物组合物，其特征在于所述组合物的组成按重量份计为制何首乌150,淫羊藿100,人参100,石菖蒲100,葛根200,川弯100。
3.一种治疗轻度认知损害的药物制剂，其特征在于所述制剂含有权利要求I或2的药物组合物和可药用载体，稀释剂或赋形剂。
4.按照权利要求3的药物制剂，其特征在于所述的药物制剂为胶囊剂、丸剂、片剂、膏齐U、散剂、口服液体制剂。
5.按照权利要求3或4的药物制剂，其特征在于所述的药物制剂还含有一种或多种治疗轻度认知损害的化学治疗剂。
6.一种权利要求I或2的药物组合物的制备方法，其特征在于将何首乌、人参和川芎的乙醇提取物与淫羊藿、石菖蒲和葛根的水提取物合并。
7.—种权利要求I或2的药物组合物的制备方法，按所述的药物组合物重量比，将制何首乌、人参、川芎用30%-90%乙醇回流提取2-3次，每次1-2小时，过滤，合并滤液，回收乙醇并浓缩、干燥成干浸膏备用；淫羊藿、石菖蒲、葛根加水煎煮2-3次，每次1-2小时，过滤，合并滤液，将其浓缩，加乙醇调至醇浓度为50%-90%，静置8-24小时，过滤，滤液回收乙醇并浓缩、干燥，与制何首乌、人参、川弯的干浸膏合并，粉碎，过筛。
8.—种权利要求3或4的药物制剂的制备方法，按所述的药物组合物重量比，将制何首乌、人参、川芎用30%-90%乙醇回流提取2-3次，每次1-2小时，过滤，合并滤液，回收乙醇并浓缩、干燥成干浸膏备用；淫羊藿、石菖蒲、葛根加水煎煮2-3次，每次1-2小时，过滤，合并滤液，将其浓缩，加乙醇调至醇浓度为50%-90%，静置8-24小时，过滤，滤液回收乙醇并浓缩、干燥，与制何首乌、人参、川芎的干浸膏合并，粉碎，过筛；加适量可药用载体，稀释剂或赋形剂，混匀，装入胶囊，或制成丸剂、片剂、膏剂、散剂、口服液体制剂。
9.按照权利要求I或2的药物组合物或权利要求3或4或5的药物制剂用于治疗轻度认知损害，或减轻轻度认知损害的症状的用途。
10.按照权利要求I或2的药物组合物在制备治疗和/或预防轻度认知损害，或减轻轻度认知损害的症状的药物中的用途。
全文摘要
本发明公开了一种治疗轻度认知损害的药物组合物和药物制剂及其制备方法和用途，该组合物的组成是制何首乌、淫羊藿、人参、石菖蒲、葛根、川芎。该药物组合物能够明显改善轻度认知损害患者的认知功能，减轻认知损害症状，是一种有效治疗轻度认知损害的药物。
文档编号A61P25/28GK102784257SQ20121027449
公开日2012年11月21日 申请日期2010年9月1日 优先权日2010年9月1日
发明者刘书睿, 吕竹, 张义从, 张兰, 李晓斌, 李林, 王志良, 王文 申请人:华北制药集团有限责任公司, 首都医科大学宣武医院